ICH常用有机溶剂分类及残留限度
ICH Q3(R7)四类溶剂划分标准
ICHQ3C R7现行第四阶段版本2018年10月15日本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并根据ICH 进程已提交给管理当局征询意见。
在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士的管理机构采纳。
编码历史日期母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则Q3C 指导委员会经第二阶段后批准，并发布以便向公众征求意见。
1996年11月6日Q3C指导委员会经第四阶段后批准，并建议ICH的三个监管机构采纳。
1997年7月17日对母指导原则所含THF的PDE信息的修订Q3C（R1）注：2005年11月修订前本版本命名为Q3C （M）：THF 四氢呋喃（THF）的每日允许暴露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订PDE。
指导委员会经第二阶段后批准THF的新PDE，并发布以便向公众征求意见。
2000年7月20日Q3C（R1）注：2005年11月修订前本版本命名为Q3C （M）：THF 指导委员会经第四阶段后批准，并建议ICH的3个监管机构采纳。
2002年9月12日对母指导原则所含NMP的PDE信息的修订母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则对母指导原则所含异丙基苯的PDE信息的修订修订母指导原则所含甲基异丁基酮的PDE信息，并纳入三乙胺的PDE更正了乙二醇的PDE信息ICH第一部分： (1)1.引言 (1)2.指导原则的适用范围 (2)3.通则 (3)3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类 (3)3.2 建立暴露限度的方法 (4)3.32类溶剂限度的表示方法 (4)3.4分析方法 (6)3.5残留溶剂的报告水平 (6)4.残留溶剂的限度 (7)4.1应避免的溶剂 (7)4.2应限制的溶剂 (8)4.3低潜在毒性的溶剂 (9)4.4没有足够毒理学数据的溶剂 (10)词汇表 (11)附录1：指导原则中包括的溶剂列表 (13)附录2：其他背景 (17)A2.1环境领域对有机挥发性溶剂的监管 (17)A2.2药物中的残留溶剂 (17)附录3：建立暴露限度的方法 (19)第二部分： (24)四氢呋喃的PDE (24)第三部分： (27)N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE (27)第四部分： (30)异丙基苯的PDE (30)第五部分： (35)三乙胺的PDE和甲基异丁基酮的PDE (35)在1997年7月17日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并建议ICH的三方监管机构采纳该指导原则。
ICH常用有机溶剂分类及残留限度
ICH常用有机溶剂分类及残留限度国际药品管理机构ICH（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）在药品的质量控制方面，制定了一系列规定。
其中，ICH Q3C Guideline for Residual Solvents是针对制药过程中可能存在的残留有机溶剂进行限制和规定的。
该指南中将有机溶剂分为三类：类1、类2和类3。
本文将详细介绍ICH常用的有机溶剂分类及其残留限度。
类1有机溶剂类1有机溶剂是指在制药工业中使用频率最高、风险最低的有机溶剂。
这类有机溶剂在制药过程中的使用应该越少越好，但即使在非常规制造情况下，其残留量也应该受到限制。
以下是ICH对类1有机溶剂的限制：有机溶剂残留限度（mg/每日剂量单位）苯 2甲苯50二氯甲烷601,2-二氯乙烷 41,1,1-三氯乙烷0.61,1-二氯乙烷 61,1,2-三氯乙烷 11,1,2,2-四氯乙烷0.62-氯乙酸乙酯2002-乙醇5000甲醇3000丙酮300乙酸丁酯300乙酸乙酯900甲醛30N,N-二甲基甲酰胺390乙酸乙酰胺600乙醇5000类2有机溶剂类2有机溶剂与类1有机溶剂相比，使用的风险略高一些。
类2有机溶剂的使用应该尽量避免，但如果使用，其残留也应该受到限制。
以下是ICH对类2有机溶剂的限制：有机溶剂残留限度（mg/每日剂量单位）丁酮0.81-丁醇802-丁醇50叔丁醇600溴丁烷 3正丁烷3000甲苯500乙苯420乙醇3000乙酸异丙酯500乙腈20二甲苯150二甲醚3000二氯乙烷 5甲酸甲酯 3甲酸乙酯300甘油正丁醚690甘油乙二醇正丁醚690甘油乙醚/环已醚840马来酸酐30甲酸300三氯乙烯 4类3有机溶剂类3有机溶剂的使用量和风险都比类1和类2更高。
这类有机溶剂在制药过程中必须严格控制，在常规制药过程中尽可能避免使用。
药物中常见残留溶剂及其限度
四、附录161、残留溶剂表示方法1.1允许日接触量允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。
某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。
部分有机溶剂的PDE 值见附录。
由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。
1.2浓度限度在PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为10g/天。
部分有机溶剂的浓度限度见附录。
1.3两种表示方法的比较以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是，PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。
综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度限度表示方式是目前更为简便可行的。
当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE值比较，如符合限量要求则也属可行。
此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于PDE 值的精确性，药物研发者可采用适当的PDE 值的方式进行残留溶剂研究。
ichq3c溶剂残留指导原则
ichq3c溶剂残留指导原则？
答：ICH Q3C是国际药品注册协调委员会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH）发布的一系列指导原则之一。
ICH Q3C溶剂残留指导原则旨在提供关于制药产品中有机溶剂残留限量的建议和指导。
这些指导原则主要适用于药品开发和注册过程中的有
机溶剂残留问题，并帮助制药行业确保药品制造过程中使用的有机溶剂不对人体产生不良影响。
ICH Q3C溶剂残留指导原则分为三个部分：
1.ICH Q3C（R6）：这个文档提供了关于食品和药品制品中有机溶剂残留限量的概述和指南。
它包含了各种有机溶剂的分类、评估方法和安全性评价。
2.ICH Q3C（R8）：这个文档是对Q3C（R6）的更新版本，添加了关于新的有机溶剂的信息，包括氯仿和四氢呋喃等。
3.ICH Q3C（R7）：这个文档是对Q3C（R6）的进一步更新版本，修订了关于有机溶剂分类和限量的一些内容。
根据ICH Q3C溶剂残留指导原则，制药企业需要进行有机溶剂残留评估，并确保其产品中的有机溶剂残留量在国际上接受的安全水平范围内。
这有助于确保药品的质量、安全性和有效性。
请注意，具体的有机溶剂残留限量要求可能因地区和国家而异，制药企业在制定和执行相关政策时应考虑当地法规和准则。
ICH杂质残留溶剂的指导原则QCR
ICH杂质残留溶剂的指导原则QCRICH杂质残留溶剂的指导原则QCR（Quality Control Residual Solvents）是国际药品监管机构-国际药品注册、技术和质量控制委员会（ICH）发布的一项指南，用于规范药品制造过程中的溶剂残留物的质量控制。
溶剂残留物是指在药品生产过程中添加的溶剂，但在制剂中未完全蒸发或被移除的溶剂。
导言溶剂在药品生产过程中广泛应用，包括分离、提取、结晶和纯化等步骤。
然而，溶剂中的残留物可能对人体产生毒性或对药品质量产生影响。
因此，在药品开发和生产过程中，需要对残留溶剂进行必要的质量控制。
溶剂分类ICHQCR指导原则将溶剂分为类1、类2A和类2B三类。
类1溶剂是无毒、无致畸、无致癌和生殖毒性的溶剂，如水、乙醇、甘油等。
这些溶剂的使用一般没有限制。
类2A溶剂是有潜在毒性或限制使用的溶剂，但在限定剂量下不会对人体产生危害。
这类溶剂的最大可容许残留量取决于药物用量、剂型和给药途径。
一些常见的类2A溶剂包括氯仿、氯化甲烷、二氯甲烷等。
类2B溶剂是有潜在毒性，并且在制剂中的残留量应尽量减少的溶剂。
这类溶剂的最大可容许残留量取决于药物用量和给药途径。
一些常见的类2B溶剂包括苯、乙酸乙酯、二甲基甲醚等。
质量控制要求ICHQCR指导原则确定了三种质量控制要求来管理溶剂残留物。
1. 可容许残留量（Permitted Daily Exposure, PDE）：PDE是指人体每日接触该溶剂残留量的最大可容许量。
它可以通过毒理学评估和毒性数据来确定。
对于类1溶剂，PDE通常设置为无限大。
对于类2A和类2B 溶剂，PDE被用来确定最大可容许残留量。
2.可容许残留量限度：可容许残留量限度是指药品中残留溶剂的最大可容许浓度。
它根据预期剂量、给药途径和药物性质等因素来确定。
通过使用PDE和剂量预设的数学公式，可以计算出每种溶剂的可容许残留量限度。
3.分析方法：为了确保溶剂残留物的质量控制，需要使用适当的分析方法进行检测和分析。
医药中常用有机溶剂分类及残留限度
医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
药物中常见残留溶剂及其限度
药物中常见残留溶剂及其限度四、附录161、残留溶剂表⽰⽅法1.1允许⽇接触量允许⽇接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某⼀有机溶剂被允许摄⼊⽽不产⽣毒性的⽇平均最⼤剂量，单位为mg/天。
某⼀具体有机溶剂的PDE值是由不产⽣反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。
部分有机溶剂的PDE 值见附录。
由于国内⽬前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。
1.2浓度限度在PDE 表⽰⽅法的基础上，为了更加便于计算，引⼊了浓度限度（％）表⽰⽅法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为10g/天。
部分有机溶剂的浓度限度见附录。
1.3两种表⽰⽅法的⽐较以上两种表⽰⽅法在残留溶剂研究中均可⾏，但需要指出的是，PDE值是绝对值，也就是说⽆论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；⽽对于某⼀具体制剂来说，由于很难确定处⽅中各活性成分和各辅料的残留溶剂⽔平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要⽇摄⼊总量不超过10g，就⽆需进⼀步计算。
综合以上情况并考虑⽬前国内的实际情况，由于⼤多数药物的⽇摄⼊量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度限度表⽰⽅式是⽬前更为简便可⾏的。
当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及⽤法⽤量计算实际⽇接触量，并与PDE值⽐较，如符合限量要求则也属可⾏。
此外，虽然本指导原则采⽤浓度限度的表⽰⽅式，但由于PDE 值的精确性，药物研发者可采⽤适当的PDE 值的⽅式进⾏残留溶剂研究。
ICH_Q3c_杂质：残余溶剂的指导原则(中文版)纯净版
表 1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用）
溶剂
浓度限度（ppm）
备注
苯
2
致癌物
四氯化碳
4
毒性及环境公害
1,2－二氯乙烷
5
毒性
1,1－二氯乙烯
8
毒性
1,1,1－三氯乙烷
1500
环境公害
4.2 应限制的溶剂 列于表 2 的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定 PDE
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4. 残留溶剂的限度
4.1 应避免的溶剂
因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料
药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗
效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表 1 控制，
1，1，1－三氯乙烷因会造成环境公害列人表 1，其限度 1500ppm 是
基于安全性数据而定的。
杂质：残留溶剂的指导原则
3．通则 3.1 根据危害程度对残留溶剂分类 “可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于 描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是 WHO 及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接 触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄 人量，以避免与同一物质的 ADI 混淆。
N-甲基吡咯烷酮
ICH常用有机溶剂分类及残留限度审批稿
I C H常用有机溶剂分类及残留限度YKK standardization office【 YKK5AB- YKK08- YKK2C- YKK18】ICH常用有机溶剂分类及残留限度2009-12-04 11:50残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
医药中常用有机溶剂分类和残留限度
医药中常用有机溶剂分类与残留限度医药中常用有机溶剂分类与残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会〔ICH〕制订的指导原如此与各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原如此，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原如此于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会〔ICH〕的指导委员会采用。
该指导原如此要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进展检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原如此中的推荐量，如此该药品无需进展残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，如此必须对该药品进展残留溶剂检测。
该指导原如此适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期〔小于30天〕或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可承受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原如此将溶剂分成三类〔所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进展评估〕：第一类溶剂是指可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应防止使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可防止地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的X围内，如：苯〔2ppm〕、四氯化碳〔4ppm〕、1，2－二氯乙烷〔5ppm〕、1，1－二氯乙烷〔8ppm〕、1，1，1－三氯乙烷〔1500ppm〕。
第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
药物中常见残留溶剂及其限度
四、附录161、残留溶剂表示方法1.1允许日接触量允许日接触量（permitted daily exposure, PDE）是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。
某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。
部分有机溶剂的PDE 值见附录。
由于国内目前尚未对此有系统的研究，附录中所列出的数据均是参考ICH残留溶剂研究指导原则中的数据。
1.2浓度限度在PDE 表示方法的基础上，为了更加便于计算，引入了浓度限度（％）表示方法，其计算公式为浓度限度（％）＝PDE（mg/天）9 /（1000×剂量（g/天））×100％，其中剂量初步定为10g/天。
部分有机溶剂的浓度限度见附录。
1.3两种表示方法的比较以上两种表示方法在残留溶剂研究中均可行，但需要指出的是，PDE值是绝对值，也就是说无论原料药、辅料和制剂，只要能明确各成分的溶剂残留量，以PDE值来计算是很精确的；而对于某一具体制剂来说，由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的残留溶剂水平，因此以浓度限度来计算更为简便，只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。
综合以上情况并考虑目前国内的实际情况，由于大多数药物的日摄入量不会超过10g（包括活性成分和辅料），浓度限度表示方式是目前更为简便可行的。
当然，在某些原料、辅料或制剂的残留溶剂不符合浓度限度时，可根据实际测定的各种残留溶剂量及用法用量计算实际日接触量，并与PDE值比较，如符合限量要求则也属可行。
此外，虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式，但由于PDE 值的精确性，药物研发者可采用适当的PDE 值的方式进行残留溶剂研究。
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医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
ICH Q3C(R6) 残留溶剂 培训ppt课件
CALCULATED 残留溶剂限度计算与检测 DETECTED
• ICH Q3C（R6）提供计算方法 • 采用气相色谱法或干燥失重测定法进行检测
残留溶剂限度计算
• 残留溶剂限度是如何计算的？
浓
度
（ppm）
1000
剂
PDE（mg / day） 量（g / day）
• 气相色谱法（GC）
–GC为推荐使用的方法 –参见《中国药典》2015年版 四部 通则0861 残留溶剂测定法
• 干燥失重测定法
–当仅存在Ⅲ类溶剂时，可以采用该法
残留溶剂报告
•仅可能存在Ⅲ类溶剂——干燥失重小于0.5%。 •仅可能存在Ⅱ类溶剂——全部低于限度。 •仅可能存在Ⅱ类溶剂和Ⅲ类溶剂——残留的Ⅱ类溶剂低于限度，残留的Ⅲ类溶剂 低于0.5% •如果可能存在Ⅰ类溶剂，应进行鉴定并定量。 •如果Ⅱ类溶剂高于限度或Ⅲ类溶剂高于0.5%——应对其进行鉴定和定量。
残留溶剂的定义
• 定义：在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发 性化合物。
– 这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶剂合成原料药可提高收率或决定药物的 性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键因素。
• 控制目的：由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以 符合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMP）或其他质量要求。
“可能存在”系指用于工艺最后一步，以及用于较前几步生产工艺、用经验证的工艺不能 一致地除尽的溶剂。
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类溶剂限度类溶剂限度11异丙基苯异丙基苯5000ppm5000ppm70ppm70ppm类类22甲基异丁基酮甲基异丁基酮5000ppm5000ppm4500ppm4500ppm类类类溶剂限度类溶剂限度类溶剂的限度均为类溶剂的限度均为5000ppm5000ppm050511三乙胺新增三乙胺新增?之前参考欧洲药品质量管理与医疗保健局edqm规定为320ppm003222异丙基苯异丙基苯类类33甲基异丁基酮甲基异丁基酮类类calculatedcalculateddetecteddetected残留溶剂限度计算与检测残留溶剂限度计算与检测ichq3cr6提供计算方法采用气相色谱法或干燥失重测定法进行检测残留溶剂限度计算残留溶剂限度计算认为这些限度适用于所有原料药辅料和制剂
ICH常用有机溶剂分类及残留限度
ICH常用有机溶剂分类及残留限度2009-12-0411:50??????残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
????药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
????各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
???按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
ICH常用有机溶剂分类及残留限度
ICH常用有机溶剂分类及残留限度2009-12-04 11:50残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
ICH残留溶剂指南(中文翻译)
5．4 残留溶剂在活性物质、赋形剂和药品中残留溶剂的级别限度International Conference on Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use （ICH）已采用了关于残留溶剂的杂质指南，它规定了生产后允许残留在活性物质、赋形剂和药品中溶剂的含量限度。
本指南（文本复制见下文）不包括已上市的产品。
然而欧洲药典应用了存在的活性物质、赋形剂和药品指南中同样的原理，无论它们是否药典专论主题。
所有物质和产品都需要测定可能存在于物质或产品中的残留溶剂的含量。
如果异类溶剂的使用已被证明其合理性也已授权，那么它会在各个专论的测试部分受限定。
通常，药典专论不包括单一二类溶剂的测试限度，因为该类溶剂随生产商的不同变化很大。
因而生产工艺中使用该类溶剂时应通知主管当局。
这个通知也应随用于证明欧洲药典的实用型的档案一同提交，并在证明中提及。
当生产工艺中只使用了三类溶剂，可应用干燥失重测试，该测试应在单一专论中叙述。
如果三类溶剂的限度大于0.5%，并已经证明合理性和授权，那么还要求有该溶剂的指定的检测方法。
在这种情况下，限度在单一专论中给出，因为定义指的是无水和无溶剂的物质。
在所有情况下，应巴使用的溶剂通知主管当局。
至于二类溶剂，该通知已在适用性证明中提及。
当使用了一类残留溶剂或二类残留溶剂（或三类残留溶剂超过0.5%），应尽可能使用在一般方法（2.4.24）中叙述的方法学。
否则应使用经适当验证的方法。
杂质：残留溶剂指南CPMP/ICH/283/95）1. 引言2. 指南的范围3. 一般原则3.1. 危险评估对溶剂的分类3.2. 规定暴露限度的方法3.3. 二类溶剂的限度叙述的选择3.4. 分析规程3.5. 残留溶剂的报告水平4. 残留溶剂的限度4.1. 避免使用的溶剂4.2. 规定限度的溶剂4.3. 低毒性潜能的溶剂4.4. 未发现充分毒性数据的溶剂词汇表附录1. 溶剂列表包括指南附录2. 附加背景资料附录2.1: 有机挥发性溶剂的环境规程附录2.2: 药物中的残留溶剂附录3. 规定暴露限度的方法1. 引言⋯⋯（原文不清楚）。
ICH Q C一类二类三类溶剂
一类溶剂：已知可致癌且对人和环境有害的溶剂，尽可能避免使用（事实上很多大公司如罗氏等已将这些甚至包括某些二类溶剂打入“黑名单”），如果实在无法避免，残留量必须控制在规定限度：苯（2ppm）四氯化碳（4ppm）1,2-二氯乙烷（5ppm）（我注意到隆莱还有使用）1,1-二氯乙烯（8ppm）1,1,1-三氯乙烷（1500ppm）二类溶剂：有动物致癌性的溶剂，按每日允许接触量计算的规定限度如下：乙腈（410ppm）氯苯（360ppm）氯仿（60ppm）（罗氏禁用）环己烷（3880ppm）1,2-二氯乙烯（1870ppm）二氯甲烷（600ppm）1,2-二甲氧乙烷（100ppm）N,N-二甲基乙酰胺（1090ppm）DMF（880ppm）二氧六环（380ppm）2-乙氧基乙醇（160ppm）乙二醇（620ppm）甲酰胺（220ppm）正己烷（290ppm）甲醇（3000ppm）乙二醇甲醚（50ppm）甲丁酮（50ppm）甲基环己烷（1180ppm）N-甲基吡咯烷酮（4840ppm）硝基甲烷（50ppm）吡啶（200ppm）环丁砜（160ppm）1,2,3,4-四氢化萘（100ppm）甲苯（890ppm）1,1,2-三氯乙烯（80ppm）二甲苯（2170ppm）三类溶剂：低毒溶剂，限度为≤0.5%，即5000ppm，如我们常用的乙醇、EA、TBME、丙酮、THF、庚烷、异丙醇等除上述三类溶剂外，还有一些溶剂如我们用过的石油醚、甲基四氢呋喃等尚无毒理资料，必须证明其残留量的合理性。
尤其石油醚，建议今后避免使用，尤其在后道反应最好避免，由于其成分复杂，无法测定准确残留量。
总之，在工艺开发阶段应优先选择三类溶剂，控制二类溶剂，尽量避免一类溶剂的使用。
ICH Q3c 杂质：残余溶剂的指导原则(中文版)
杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。
附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页 共 18 页杂质：残留溶剂的指导原则表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性 资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。
2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。
医药中常用有机溶剂分类及残留限度知识分享
医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
ICH_Q3c_杂质：残余溶剂的指导原则(中文版)纯净版
杂质：残留溶剂的指导原则
3.3 第二类溶剂限度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法 1: 使用表 2 中以 ppm 为单位的浓度限度，假定日给
药量为 10g，以方程(1)计算。
方程(1)
1000 X PilE C(ppm)=
剂量
PDE：mg／天
剂量：g／天
这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法 可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料 药都符合方法 1 给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂 量不超过 10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g／天，应考虑 用方法 2。
包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶
剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性试验表
明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。每日 50mg 或更少量无须论证即
第 8 页 共 18 页
杂质：残留溶剂的指导原则
可接受（用方法１计算。即 5000ppm 或 0.5％）。如果能够反映生产
杂质：残留溶剂的指导原则
约 0.1mg／天，浓度约 10ppm。所列值不能反映测定所必需的分析精
度，精度应为方法论证的一部分。
表 2 药品中第二类溶剂
溶剂
PDE（mg/天）
浓度限度（ppm）
乙晴
4.1
410
氯苯
3.6
360
氯仿
0.6
60
环氧乙烷
38.8
3880
1,2－二氯乙烯
18.7
1870
二氯甲烷
甲基异丙酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸
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ICH常用有机溶剂分类及残留限度
2009-12-04 11:50
残留溶剂无防治作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：
第一类溶剂
是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：
苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
第二类溶剂
是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
按每日用药10克计算的每日允许接触量如下：
2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、
二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N－二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2－二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N－甲基吡咯烷酮（4840ppm）、。
第三类溶剂
是指对人体低毒的溶剂。
急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。
在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。
这类溶剂包括：
戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。
除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。
这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。
美、日、欧洲的药典对这一问题的处理不一样，被列入清单的毒性有机溶剂的种类和相应的可接受限度也不相同。
虽然国际协调大会（ICH）关于药品中残留溶剂的指导原则在1997年就已生效，但《美国药典》至今尚未完全采纳该指导原则。
《美国药典》的残留溶剂检测归在附录中的“有机挥发性杂质”篇，规定只有在生产商指出产品中可能有残留溶剂存在时才进行此检测，而当生产商根据其产品的生产、运输和储藏的相关知识可以保证产品中无某一种溶剂存在，并且保证如果进行此检测的话，产品能符合残留限度要求的时候，就可不进行此检测。
同时还认为，装在气密性容器中的物品在运输过程中不受任何溶剂的污染。
《美国药典》推荐进行苯、氯仿、二氧杂环己烷、亚甲基氯、三氯乙烯残留量检测。
此外，还在一些药品的各论中指定进行环氧乙烷的残留量检测，除非另有规定，环氧乙烷残留量的可接受限度为10ppm。
除此以外，《美国药典》不考虑国际协调大会（ICH）指导原则中的其他溶剂。
第14版《日本药典》已采用国际协调大会（ICH）的指导原则，将残留溶剂定义为存在于药品中，用气相色谱进行检测，限度符合国际协调大会（ICH）指导原则规定的有机溶剂。
《欧洲药典》完全采纳国际协调大会（ICH）关于残留溶剂的指导原则。
第4版《欧洲药典》叙述了如何对第一类和第二类溶剂进行
鉴别和定量分析的方法，试验方法还适用于第三类溶剂和限度大于1000ppm （0.1％）的第二类溶剂的定量分析。