[教育学]06第六章 芳酸及其酯类药物的分析

2.
丙磺舒
NaOH 熔融
亚硫酸钠
HNO3 氧化
硫酸盐(反应)
h
17
二、鉴别试验 六）、紫外法
六）紫外法
药名 溶媒
丙磺舒
盐酸乙醇 溶液
浓度 20μg/ml
max （nm）
225, 249
备注 A249≈0.67
甲芬那酸
1mol/L盐酸-甲醇 （1:99）
20μg/ml
布洛芬 0.4%氢氧化钠
溶三、特殊杂质检查 五）氯贝丁酯
五)、氯贝丁酯 合成工艺
CH3
[缩合]/[水解]
[酸化]
Cl
OH
Cl
O C COONa
CH3
CH3
CH3
[酯化]
Cl
O C COOH
Cl
O C COOC2H5
CH3
CH3
h
28
三、特殊杂质检查 五）氯贝丁酯
1. 对氯酚 来源：未反应的原料;分解产物 方法：1. GC 2. HPLC——JP(14)
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
h
1
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
定义：含有取代苯基的一类羧酸化合物 分类：依据结构
苯甲酸类 水杨酸类(邻羟基苯甲酸类) 其它芳酸(苯乙酸等)
h
2
一、分类与性质 一）、分类
1、苯甲酸类
COOH(Na) COOH
COOH H N
CH3 CH3
苯甲酸(钠)
SO2-N(CH2CH2CH3)2
丙磺舒
h
甲芬那酸
3
一、分类与性质 2、水杨酸类
COOH(Na) OH
水杨酸(钠)
COOH OCOCH3 F
F
COOH
OH
阿司匹林
二氟尼柳
h
4
一、分类与性质
COONa OH
COOH O OH OC
NH2
对氨基水杨酸钠
双水杨酯
OCOCH3 COO
贝诺酯
NHCOCH3
h
5
一、分类与性质
3、其他芳酸类
方法：碳酸钠试液中不溶物
h
20
三、特殊杂质检查 一）阿司匹林
2. 水杨酸
来源：乙酰化不完全(生产工艺)
水解产物(贮存期间)
原理：水杨酸＋Fe3+→紫堇色
阿司匹林＋Fe3+→不反应
方法： 三氯化铁比色法
限度： 0.3%(原料); 1.5%(肠溶片)
3.0%(肠溶胶、泡腾片、栓剂)
h
21
三、特殊杂质检查
氯贝丁酯 无水乙醇
10μg/ml 0.1mg/ml
279, 350
A279≈0.69~0.74 A350≈0.56~0.60
265, 273
λmin245,270 λsh259
226 (10μg/ml) 280、288
(0.1mg/ml)
h
18
三、特殊杂质检查 一）阿司匹林
一）、阿司匹林 合成工艺
h
15
二、鉴别试验 四）水解反应
四）、水解反应
1.阿司匹林 Na2CO3 H2SO4
△
醋酸(臭气)
水杨酸(白色沉淀) mp156`-161℃
2. 双水杨酯
NaOH试液 煮沸
水杨酸盐(鉴别反应)
h
16
二、鉴别试验 五）分解产物的反应
五）、分解产物的反应 1. 苯甲酸钠 H2SO4 △ 苯甲酸(白色升华物)
h
23
三、特殊杂质检查 三）二氟尼柳
三）、二氟尼柳 合成工艺
F
F
NH2 +
F
[偶合]
F
[乙酰化]
F F
F
[氧化]
COCH3
F
[水解]
OCOCH3
F F
[羧化]
OH
F
F
COOH
OH
h
24
三、特殊杂质检查 三）二氟尼柳
杂质：有关物质A、B 来源：苯或联苯类合成中间体或副产物 方法：1. TLC——有关物质A
2. 苯甲酸盐 赭色沉淀
3. 丙磺舒 米黄色沉淀
h
12
二、鉴别试验 一）与铁盐的反应
4. 布洛芬、氯贝丁酯：紫色羟肟酸铁
氯贝丁酯 H2O
KOH
O
H2N-OH·HCl
‖ -C-NHOK
异羟肟酸盐
FeCl3 弱H+
O……Fe/3
‖｜
-C-N—O H
异羟肟酸铁(紫色)
h
13
二、鉴别试验 二）重氮化偶合反应
2. 挥发性杂质 来源：酯类挥发性杂质 方法：GC
h
29
四、含量测定
一）酸碱滴定法
1、直接滴定法 1）原理
COOH
COONa
OCOCH3 + NaOH
ONa CO2
Δ
COONa
H+ OH
COOH OH
COOH OH + (CH3CO)2O
[乙酰化]
COOH OCOCH3 + CH3COOH
h
19
三、特殊杂质检查 一）阿司匹林
1. 溶液的澄清度
杂质：苯酚
原料, 降解产物
醋酸苯酯
水杨酸苯酯
副产物
乙酰水杨酸苯酯
原理：阿司匹林溶于碳酸钠试液; 杂质不溶
二）对氨基水杨酸
二）、对氨基水杨酸钠 合成工艺与间氨基酚的产生及氧化
CO2
OH
Δ
NH2
H2N
[O]
O
HO
COONa OH
NH2
OH
[O]
O NH2
h
—CO2 H2O
HO O
HO
OH
NH2 OH O OH
22
三、特殊杂质检查
二）对氨基水杨酸
间氨基酚 检查原理：杂质溶于乙醚 对氨基水杨酸钠不溶 方法： （1）双相(水-乙醚)滴定法/甲基橙 盐酸滴定液（0.02mol/L）不超过0.30ml （2）HPLC法 磷酸盐buff—氢氧化四丁基铵
二）、重氮化偶合反应 贝诺酯、对氨基水杨酸钠
OCOCH3
HCl
COO
NHCOCH3 Δ
HO
NH2
Ar-NH2
NaNO2 HCl
β-萘酚
Ar-N2+Cl- NaOH
重氮盐
h
Ar-N=N-Ar’
橙红色
14
二、鉴别试验 三）氧化反应
三）、氧化反应 甲芬那酸 H2SO4 △ 黄色(绿色荧光) K2Cr2O7 深蓝色→棕绿色
h
9
一、分类与性质
4、酯结构 水解反应 羟肟酸铁
5、硫元素 丙磺舒受热分解成亚硫酸盐
h
10
二、鉴别试验 一）与铁盐的反应
一）、与铁盐的反应 1. 水杨酸及其盐类
COOH
6
OH + 4FeCl 3
COO
[(
O
) 2
Fe] 3
Fe
+12HCl
pH4~6 (强酸性下分解)
紫堇色
h
11
二、鉴别试验 一）与铁盐的反应
2. HPLC——有关物质B
h
25
三、特殊杂质检查
四）、甲芬那酸 合成工艺
四）甲芬那酸
COOH
Cl
H2N
+
CH3
CH3 [缩合] Cu
COOH H N
CH3 CH3
h
26
三、特殊杂质检查 四）甲芬那酸
1. 铜 方法：原子吸收分光光度法 限度：0.001%
2. 有关物质 方法：TLC(Ch.P2000年版） HPLC(Ch.P2005年版)
CH3 HOOC CH
CH3 CH2CH
CH3
CH3
布洛芬
Cl
O C COOC2H5
CH3
氯贝丁酯
h
6
一、分类与性质
二）、主要性质 1、酸性 水杨酸>阿司匹林>苯甲酸>布洛芬 酸量法
h
7
一、分类与性质
2、特征光谱 取代苯 IR UV吸收
h
8
一、分类与性质
3、显色反应 （1）三氯化铁反应 （2）芳伯氨基 重氮化偶合反应 芳醛缩合反应