银屑病治疗靶向药物的研究进展
银屑病治疗的研究新进展
9、抗CD80单抗:
IDEC-114是一种抗B7.1(CD80)的单克隆抗体。
它与B7.1有特殊的高亲和力。24例患者应用 IDEC-1140.05~15.0mg/kg单剂量静脉输注。 治疗银屑病的临床疗效已初步得到验证，并 显示治疗自身免疫－炎症疾病的潜力。在单 一剂量治疗时耐受性较好。
10、AB3891L-2:
IL-6R是一种膜表面分子，与IL-6结合可以刺
激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖， 同时还参与炎症反应的介导。人源化的抗IL6R单克隆抗体已经研制成功，在银屑病的治 疗中初步显示出了良好的应用前景。
8、CTLA4免疫球蛋白(CTLA4Ig)
CTLA4
Ig是抗B7的嵌合抗体，通过阻断B7和 CD28的结合下调Th1T细胞反应。许多研究显 示CTLA4 Ig在控制银屑病中有效。一项为期 26周的研究，43例接受4次静脉给药， CTLA4Ig (BMS-188667)，46%d患者达到50% 或以上的改善。疗后CTLA4 Ig组患者斑块活 检显示：角质形成细胞结构和成熟周期趋于 正常，真皮表皮交界处T细胞群减少，趋于正 常，该疗法副作用少，有轻度流感症状。
2、抗CD25抗体：
CD25抗体通过封闭CD25分子，阻断白介素-2
的作用而抑制T细胞活性，CD25于银屑病发 展和持续有相关性。Krueger等使用一种人源 化抗CD25的嵌合单克隆抗体daclizumab对19 例银屑病患者进行治疗16周，输住首次剂量 2mg/kg，以后第2、4、8、和12周剂量为 1mg/kg，第8 周PASI评分平均下降30%，抗 体注射后1小时外周T细胞表面的CD25即被封 闭，第16周表达下降44.8%。
银屑病治疗研究新进展
银屑病治疗研究新进展银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，难治易复发。
目前治疗方法主要是药物治疗。
随着对银屑病发病机制研究的不断深入，一些新型药物给银屑病的治疗带来广阔的前景。
本文就近年国内外对银屑病的治疗方法和药物新进展进行综述。
标签：银屑病；药物/方法；治疗；进展银屑病是一种常见的以皮肤表皮细胞增殖加速、角化不全和真皮淋巴细胞浸润的慢性炎症反应为特征的红斑鳞屑性皮肤病。
流行病学调查研究示［1，2］，遗传因素在银屑病发病中起重要作用。
在我国的人群发病率由1984年的0.12‰上升至近年的0.72‰［3］。
近年来，随着生物科学的发展及对银屑病发病机制研究的不断深入，对本病的治疗有了较大进展。
笔者就近年国内外对银屑病治疗方法和药物新进展综述如下。
1 传统药物治疗临床较为常用的局部用药主要有糖皮质激素类药物，特别是倍他米松和氯倍他索是大多数轻度和中度银屑病患者的首选基础性治疗药物。
此外，还有钙泊三醇、他扎罗汀等类维生素A类物质和钙泊三醇-倍他米松复合制剂等临床较为常用的银屑病局部治疗用药物，这些局部用药物的疗效差异较大，但通常都相对较安全。
对于糖皮质激素在银屑病中的应用一直存在争议，一般认为糖皮质激素仅适用于红皮病型、关节病型或泛发性脓疱型银屑病且使用他药无效者。
黄岚等［4］通过对钙泊三醇倍他米松软膏外用治疗寻常性银屑病的疗效观察，结果治疗4 w 后试验组PASI评分较基线下降百分比（79.23％）大于对照组（70.43％），两组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；且在治疗1 w后的疗效优于对照组；治疗4 w后，PASI评分较基线下降≥75％的患者频数百分比比较，试验组有效率为73.03％，对照组为48.32％，两组差异有统计学意义（P＜0.01）。
研究认为，倍他米松是一种强效糖皮质激素，具有较强的抗炎作用，与钙泊三醇均能有效治疗寻常性银屑病，在4 w疗程中联合治疗与卡泊三醇或倍他米松單一治疗比较，起效更快，疗效更优。
银屑病的免疫治疗和新药研究
银屑病的免疫治疗和新药研究银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性皮肤病，其特征为红斑、鳞屑和瘙痒。
该疾病的发生与遗传、免疫系统异常以及环境因素有关。
随着科技进步和对免疫学的深入理解，针对银屑病的免疫治疗方案不断推出，并取得了显著的进展。
本文将着重介绍银屑病的免疫治疗方法及新药物的相关研究。
一、局部免疫治疗1. 光治疗：光治疗是一种常见而有效的银屑病治疗方法。
在该方法中，患者被暴露在特定波长的紫外线下，如窄谱UVB或PUVA（皮质激素+紫外A线）等。
这些波长能够抑制皮肤血管扩张以及活化巨噬细胞，并减少皮肤发生过度增殖反应所需时间。
2. 局部药物：包括去角质、保湿剂和局部糖皮质激素等。
其中，糖皮质激素是治疗银屑病的首选药物之一，具有抗炎、抑制细胞增殖以及免疫调节等作用。
然而，长期大面积使用会产生一系列副作用，如皮肤萎缩、色素沉着等。
二、系统免疫治疗1. 生物制剂：近年来，生物制剂逐渐成为治疗重度银屑病的有效手段。
生物制剂是通过干扰免疫系统中特定细胞因子的功能而发挥作用的药物。
例如，肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNF-α）能够减少皮肤中细胞因子和趋化因子的产生，并抑制T细胞增殖。
2. 免疫调节剂：包括环孢菌素A、甲氨蝶呤和茚达酚酯等。
这些药物通过干扰免疫反应途径或改变免疫系统活性来治疗银屑病。
它们不仅能够减少症状，还可以改善患者的生活质量。
三、新药研究1. 靶向免疫治疗：近年来，针对特定分子的靶向免疫治疗逐渐成为银屑病治疗的新方向。
其中一项关注较多的是通过抑制白细胞介素-23(IL-23)来治疗银屑病。
IL-23是一种重要的促发炎因子，其过度表达与银屑病发生密切相关。
2. 基因工程药物：该类药物是利用基因工程技术构建的具有特殊功能的蛋白质。
目前，已经开发出一种名为芳香族胺酸羟化酶模拟物（AMV564）的基因工程药物，该药物通过激活特定T细胞亚群来抑制银屑病反应。
3. 小分子靶向药物：除了生物制剂和基因工程药物外，小分子靶向药物也被广泛应用于银屑病治疗。
银屑病的生物治疗进展
ｗｈｅｔｈｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ，ｏｒ ｓｅｃｕｒｉｔｙ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｕｎｉｑｕｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｓｈｏｗｉｎｇ
ａ
ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｓｐｅｃｔ．
ｔｏ
ｂｅ
ｒｏｌｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈａｎｎｅｌｓ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｉｇｎａｌ
ｃｏｕｒｓｅ
ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ
ｉｎ ｔｈｅ
ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，
ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｈａｖｅ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｇｏｏｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔａｒｇｅｔｓ，ｔｈｅｙ
中文摘要
银屑病的生物治疗进展
摘 要
银屑病是一种慢性Ｔ细胞介导的炎性增殖性皮肤病，随着银 屑病免疫病理机制研究的不断深入及基因工程技术的突飞猛进。 人们陆续开发出多种生物制剂，可以特异性作用于Ｔ细胞活化过 程中不同的信号转导分子及途径，从而阻断疾病进程，在临床试 验或临床治疗中取得了良好的效果。根据作用靶点不同，这些生 物制剂可分为抑制抗原呈递和共刺激、抑制Ｔ淋巴细胞活化、直 接杀伤活化的Ｔ淋巴细胞、抑制炎症介质和调节细胞因子平衡５ 类。目前有少数应用生物制剂与传统药物联合治疗银屑病的资料。 生物制剂与传统药的联合应用方案，其远期疗效和不良反应尚需 进一步研究、观察。 总之，一些靶位特异性生物制剂，无论是在缓解银屑病病情、 延长复发间歇期，还是在安全性方面都表现出独特的治疗优势，展示 了良好的临床应用前景。但是，生物制剂临床使用仍不成熟，相信 随着医药生物技术的不断进步，通过多分子靶标策略、多靶位联合 用药以及把传统治疗和新的生物制剂结合起来使用，有望使银屑病 的病情长期缓解甚至治愈，大大改善患者的生活质量。 关键词：
银屑病治疗药物发展现状、研发进展和市场趋势
/Pharmacopeia Anacor
Can-Fite UCB
局部 口服
局部 口服
维生素D衍生物 磷酸二酯酶-4、肿瘤坏死因子、白介素-2、
白介素-6、白介素-17和白介素-23抑制剂 杰纳斯相关激酶抑制剂 P38促细胞分裂素激活的蛋白激酶抑制剂
参考文献 1 申艳红，张文升，刘启宾，等 . 环磷腺苷的合成［J］．中
国医药工业杂志，2004，35(3) ：132-133. （收稿日期：2010-01-12）
上海医药 2010年 第31卷 第4期
179
海外参考
表3 2008年银屑病治疗用主要商标名药的全球销售额
分类 局部用药物*
商标名（通用名） Clobex（氯倍他索，clobetasol）
（clobetasol，如 Galderma 公司的 Clobex 等）和倍他米松 （betamethasone）是大多数轻至中度银屑病患者的基础治 疗药物。其它常用的银屑病局部治疗用药物包括 Leo 制 药公司的钙泊三醇（calcipotriene/Dovenex）、Allergan 公
司的他扎罗汀（tazarotene/Tazorac）等类维生素 A 类物质 和 Warner Chilcott 公司的钙泊三醇 - 倍他米松复合制剂 （calcipotriene-betamethasone/Taclonex） 等（ 表 3）。 这 些 局部用药物的疗效并不相等，但通常都较安全，尽管长 期使用仍会导致发生某些副反应。
2.37
Enbrel（依他西普，etanercept）
11.00
Humira（阿达目单抗，adalimumab）
7.85
靶向白细胞介素23Th17白细胞介素17轴生物治疗银屑病进展论文
Ⅲ期临床试验中…］，９０３例中重度银屑病患者随机 分为３组，分别用４５ ｍｇ或９０ ｍｇ乌司奴单抗皮下 注射２次（治疗开始及第４周），另一组应用高剂量
依那西普（５０ ｍｇ每周２次，疗程１２周）。在治疗１２周
似的生物制剂，包括依那西普。在已完成的两项为期
时，乌司奴单抗４５ ｍｇ和９０ｍｇ组的银屑病皮损面 积和严重程度指数（ＰＡＳＩ）７５达到率（分别为６８％和
７４％）优于依那西普组的５７％（Ｐ＜０．０１）；两组的乌
司奴单抗治疗均明显地改善了患者的临床症状。经 过６个临床试验（包括４个Ⅲ期临床试验）证实其 治疗成人中重度银屑病患者的有效性和安全性后， 欧洲医药管理局（ＥＭＡ）和美国食品药品管理局 （ＦＤＡ）先后于２００８和２００９年批准了该抗体的临床 应用。目前鸟司奴单抗常规应用于对传统系统治疗
氨蝶呤和环孢素等免疫抑制剂抑制全Ｔ细胞功能，
细胞亚群，由于分泌标志性的细胞因子ＩＬ一１７，故命 名为Ｔｈｌ７细胞【５】。对于Ｔｈｌ７细胞的功能，目前的共 识是微环境中转化生长因子（ＴＧＦ）１３和ＩＬ一６通过
Ｔｈｌ７细胞上的相应受体激活胞核内的信号分子信
长期应用对人体会产生较大的不良反应。因此，探讨 与银屑病发病直接相关的Ｔ细胞亚群及其活化后 分泌的细胞因子，设计阻断该免疫调控轴关键“靶 点”的生物制剂以提高临床治疗的特异性、有效性及 安全性，已成为银屑病研究和治疗的主要方向之一。 近年来，随着基因组学和免疫学研究理论和技术的 发展，越来越多的证据表明，银屑病的发病和病程迁
（根据体质量用４５ ｍｇ或９０ ｍｇ）。当疗程到１６周
的１９％一２２％（Ｐ＜０．００１），表明２１０
银屑病治疗的研究进展
谢谢观看
银屑病的病因机
银屑病的病因病机十分复杂，涉及到遗传、环境、免疫等多个方面。首先， 遗传是银屑病发病的一个重要因素。大量研究表明，银屑病有家族聚集现象，且 多种基因与银屑病发病有关。其次，环境因素如感染、精神压力、药物等也可能 诱发或加重银屑病。此外，免疫因素在银屑病的发病过程中也起到了重要作用。
银屑病是一种常见的慢性皮肤病，以表皮细胞过度增殖和炎症为特征。目前 银屑病的治疗方法包括药物治疗和非药物治疗，其中药物治疗是主要的治疗方式。 本次演示将重点介绍银屑病治疗药物的研究进展。
目前的银屑病治疗药物主要包括生物制剂、小分子药物和基因治疗等。生物 制剂是一种新型的生物药物，通过阻断或调节免疫反应来达到治疗银屑病的目的。 目前临床上已经有多种生物制剂用于治疗银屑病，如抗肿瘤坏死因子拮抗剂、白 细胞介素抑制剂等。这些生物制剂主要是针对银屑病的发病机制进行调节，具有 靶点明确、疗效显著等优点，但同时也存在一定的副作用和耐药性问题。
3、血管生成：银屑病病变中，血管生成起着重要作用。一些生长因子如 VEGF、HIF等，以及一些细胞因子如TNF-α、IL-1等都参与了血管生成的调控， 因此，这些靶点也是银屑病治疗的重要方向。
二、药物研发进展
1、生物制剂：针对上述治疗靶点，生物制剂是当前银屑病药物研发的热点 之一。例如，针对IL-17、IL-23等细胞因子的单克隆抗体已经被批准用于临床治 疗。此外，针对其他炎症通路如JAK-STAT、MAPK等也在积极研发中。
2、小分子抑制剂：针对炎症通路的小分子抑制剂也是银屑病药物研发的重 要方向。例如，针对JAK-STAT通路的药物已经进入临床试验阶段。
3、细胞凋亡调节剂：细胞凋亡调节剂的开发也是银屑病药物研发的重要方 向。其中，一些药物已经被批准用于临床，如针对caspase-8和caspase-3的药 物。
治疗银屑病（牛皮癣）的突破性进展——生物制剂详解
治疗银屑病（⽜⽪癣）的突破性进展——⽣物制剂详解⼈类历史上与银屑病的抗争进⾏了3000年。
在古埃及⼈的纸草⽂书，就可以读到多种⽪肤疾病的描述，还包括⽤⽇光照射治疗疾病的⽅法。
公元前129年—前99年，盖伦⾸次采⽤“psora”⼀词，描述鳞屑增多表⽪脱落伴有瘙痒的银屑病。
3000年过去了，光疗治疗银屑病⼀直延续并发展⾄今。
以经验性发现为基础，其他治疗⽅法陆续被医学发现，其中煤焦油、⽔杨酸等使⽤⾄今，以⾄近年来使⽤的糖⽪质激素、卡泊三醇、阿维A、MTX、环孢霉素等等。
但是现实中，仍有⼤量银屑病和银屑病关节炎患者，达不到满意的疗效，或者因为药物副作⽤⽽限制了康复，银屑病仍是公认的顽疾。
因此，⼈们渴望医学科技进步，找到对于银屑病的突破性治疗⽅法。
直到上世纪末，科学家揭⽰，银屑病⽪肤之下的“元凶”——是淋巴细胞，导致了表⽪细胞的病态增殖。
从⽽解释了很多药物的作⽤机制，并开发出第⼀代抗淋巴细胞的⽣物制剂。
新世纪，银屑病的病因得到进⼀步揭⽰，科学发现了T淋巴细胞活化过程中精确信号通路，继⽽针对TNF-a 、 IL-12、23、17的⽣物制剂通过⽣物⼯程技术合成，精准的靶向治疗在银屑病中得以实现。
⽣物制剂终于成为银屑病治疗最有效的突破性疗法，其对于银屑病⽪损的清除率，和对于银屑病关节病变的改善率，远远超过了传统药物。
显著的⽪疹清除率，极⼤地提⾼了银屑病患者的治疗效果和⽣活质量。
下图为患者单次注射2⽀类克，2周后⽪疹基本消退从治疗的便利性上，⽣物制剂也有很⼤优势，以“类克”（即上图中“英夫利西单抗”）为例，间隔2个⽉打1针，即可具有持续疗效。
以类克为例，下⾯具体介绍⽣物制剂治疗银屑病的具体情况和⽤药流程。
⼀类克针是什么类克，⼜名“英夫利西单抗”，是治疗银屑病的新⼀代⽣物制剂。
由于在银屑病发病过程中，T淋巴细胞活化相关的细胞因⼦“肿瘤坏死因⼦α”起到了主要的推动作⽤，导致⽪肤反复炎症，形成斑块，⼤量脱屑，甚⾄产⽣脓疱和关节病变。
治疗银屑病的抗体药物研究进展
治疗银屑病的抗体药物研究进展银屑病（psoriasis）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其主要症状为皮肤出现红斑、鳞屑、瘙痒和疼痛。
目前，银屑病的治疗方法主要包括糖皮质激素、光疗、口服药物和局部药物等，然而，这些治疗方法在一定程度上存在不良反应和耐药性等问题，因此，寻找新的治疗方法成为了研究的热点问题。
近年来，抗体药物的出现在临床治疗中发挥了重要作用，其选择性强，不良反应低等优点得到了广泛的认可。
同时，抗体药物通过作用于整个免疫系统，可以有效地阻止炎症反应的发生和发展，因此被认为是治疗银屑病的有希望的新方法。
本文将从抗体药物的种类、机制、研究进展以及临床应用等方面综述治疗银屑病的抗体药物研究进展。
一、抗体药物的种类1.嵌合型“人-鼠”抗体嵌合型“人-鼠”抗体（chimeric antibodies）是把小鼠单克隆抗体的亲和力决定区域（CDR）植入人源免疫球蛋白框架区域得到的抗体，具有良好的亲和力和免疫原特异性，但由于其中包含小鼠成分，使其易于被人体免疫系统清除。
临床研究表明，嵌合型“人-鼠”抗体可以作为治疗银屑病的有效药物。
例如，通过抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）的抗体治疗银屑病获得了良好的临床效果。
2.人源化抗体人源化抗体（humanized antibodies）是将亲和力决定区域（CDR）从小鼠源的抗体转移至人源框架的抗体，使得其贴近人源结构，减少了被人体免疫系统排斥的可能性，且更加稳定。
临床应用中，人源化抗体的安全和有效性得到了广泛认可。
例如，人源化抗体ustekinumab是双特异性抗体，通过阻断白介素（IL）12和IL23的信号通路来治疗银屑病，临床应用中获得了明显的疗效。
3.全人抗体全人抗体（fully human antibodies）是完全由人源成分构成的抗体，其安全性和稳定性更高，但其制备成本较高。
近年来，全人IL17A抗体受到了广泛的关注。
因为IL17A被认为是银屑病的主要致病因子，因此全人IL17A抗体可以通过抑制相关信号通路来治疗银屑病。
IL-17A 抑制剂治疗银屑病研究进展
世界最新医学信息文摘 2021年第21卷第8期131·综述·IL-17A抑制剂治疗银屑病研究进展张琪1，刘保国2，李晨昊3（1.河北工程大学临床医学院，河北 邯郸 056000；2.河北工程大学附属医院，河北 邯郸056000；3.河北医科大学，河北 邯郸050000）摘要：近年来银屑病以IL-17A抑制剂为主的治疗研究有较大的进展，本文通过IL-17家族细胞因子与银屑病的相关性分析，探究IL-23/Th17轴在银屑病发病机制中的关键作用，并总结IL-17A抑制剂Secukinumab、Ixekizumab、Brodalumab的临床疗效、安全性及复发等情况的研究进展。
关键词：银屑病；IL-17A抑制剂；IL-23/Th17轴；疗效；安全性中图分类号：R758.63 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2021.08.050本文引用格式：张琪,刘保国,李晨昊.IL-17A抑制剂治疗银屑病研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2021,21(08):131-134,138.Interleukin-17AInhibitors for the Treatment of PsoriasisZHANG Qi1, LIU Bao-guo2 LI Chen-hao 3(1.Clinical Medical College of Hebei Engineering University, Handan Hebei 056000; 2. Affiliated Hospital of HebeiEngineering University, Handan Hebei 056000; 3. Hebei Medical University, Handan Hebei 050000) ABSTRACT: In recent years, treatment of psoriasis in IL-17A inhibitors have a greater progress.The correlation analysis for the members of IL-17 with psoriasis,the key role in the pathogenesis of psoriasis which IL-23/Th17 axis made in and research progress which including clinical efficacy,safety and recurrence in psoriasis of IL-17A inhibitors such as secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab were reviewed in this paper.KEY WORDS: psoriasis; inhibitor of IL-17A;IL-23/Th17 axis; efficacy; safety0 引言银屑病是一种与免疫相关的慢性复发性炎症性皮肤病，分布于全球，其中欧洲、澳大利亚等地发病率高达8%[1,2]。
银屑病生物学治疗药物新进展
检索式：1.银屑病AND药物治疗2.（1）AND生物学3.新进展AND(2)4.(3)AND PY>=2000银屑病生物学治疗药物新进展[摘要]综述了近年来银屑病生物治疗药物的进展。
根据作用靶位的不同,生物学治疗药物可分类为细胞因子调节剂、协同刺激分子结合抑制剂、细胞因子制剂及抗淋巴细胞单克隆抗体。
生物治疗药物具有高效、作用位点明确、无严重不良反应的特点,是银屑病治疗的新选择。
[关键词]银屑病;生物学治疗; T细胞Advances in the biological therapy of psoriasisKANG Er-xun,ZHENG Jia-run,LI Xin-yu(Institute of Dermatosis,Chinese Academy of MedicalSciences,Nanjing210042,China) [Abstract]The biologics in the therapy of psoriasis may be classified as selective inflamma-tory cytokine inhibitor, costimulatory binding inhibitor, T-cell modulating agent, TNF-αinhibi-tor according to the pharmacological target of anti-psoriatic agents. These effective biologics have been a novel approach to treat psoriasis. This paper reviews the most advances in the biological therapies and relevant mechanism of anti-psoriatic agents.[Key words]psoriasis;biological therapy;T lymphocytes研究表明,银屑病是一种T淋巴细胞介导的细胞免疫疾病。
银屑病生物制剂治疗新进展
摘要】随着对银屑病遗传学研究的深入，尤其是易感基因、相关治疗基因的发现，使得我们对银屑病的认识更加深入，也使得临床银屑病治疗方法发生了更多变化。在银屑病免疫机制及遗传机制研究取得大的进展下，生物制剂治疗银屑病也随之快速发展。该病以皮肤炎症、角质形成细胞过度增殖为主要特征，如银白色鳞屑的红色斑块、斑丘疹等，表面以银白色鳞屑覆盖，剥开后可见薄膜现象及点状出血，轻度患者可在肘膝部位有硬币大小斑块，重度患者累及全身皮肤，甚至合并存在关节病变及心血管、眼部、代谢性疾病等。银屑病是基因易感个体中病理性天然免疫、适应性免疫活化的结果，临床发病率高、病程长、反复发作。临床上选择应用靶向生物制剂治疗免疫发病环节和炎症介质取得了很好的效果，且用药、遗传因素相互作用下发生常见的慢性免疫系统性皮肤病，相对比较常见，临床发生率在1%~3%左右，该病病情顽固，患者需终身治疗[1]。临床治疗中重度银屑病的系统方法包括环孢菌素A、甲氨蝶呤、维A酸类以及糖皮质类固醇激素、光疗等。药物治疗因长期应用而缺乏组织特异性，副作用明显。银屑病长期被认为是Th1型细胞因子主导的疾病，但最近，在银屑病发病机制研究中，Th17细胞则被认为是核心要素而备受关注[2,3]。T淋巴细胞假定抗原试验促使炎症介质的释放，包括来自Th1细胞的γ-干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以及来自Th17细胞的IL-17A、IL-17F和IL-22。使IL-17A（Th17细胞效应的基本细胞因子）作用于受体IL17RA，就会激活转录因子核因子kB（NF-kB），导致促炎基因的表达[4]和细胞因子分泌（例如IL - 6，TNF-α和IL-1），还会促进Th17细胞进一步介入银屑病皮损中，从而形成炎症[5]。
2、生物制剂抑制T细胞活化
2.1阿法西普这是人LFA-3/IgG 1重组融合蛋白，是人LFA-3的第一个细胞外区和IgG二者形成的绞合链、CH3和CH2组成，可结合T细胞共刺激分子CD2，阻断T细胞活化而诱导T细胞凋亡[9]。该药是FDA批准的用于治疗银屑病的生物制剂。研究证明银屑病经阿法西普治疗后可取得满意的疗效。Lebwohl以507例银屑病患者为研究对象进行试验，以阿法西普15mg/次，1次/周，肌肉注射，治疗43个月，结果发现应用阿法西普治疗33%银屑病患者皮损面积与PASI（皮损严重程度指数）相比治疗之前降低了75%，而应用安慰剂治疗的对照组仅有13%患者的皮损面积与PASI降低了75%，二者相比差异具有统计学意义（P＜0.05）[10]。应用阿法西普治疗的患者中随访3个月后持续起效。研究者设计了一项银屑病患者533例组成的研究实验，以阿法西普治疗12周、随访12周作为一个疗程，6个月后皮损面积与PASI降低了75%的患者达到28%，12个月后皮损面积与PASI降低了75%的患者达到40%，这个比例明显高于安慰剂对照组。值得一提的是阿法西普用药后可能出现鼻咽炎、头疼、感冒、皮肤瘙痒、呼吸道感染等不良反应[11]。与其他生物制剂相比，阿法西普具有持久疗效，但起效较慢，应用受到限制。
银屑病治疗药物的研究进展
银屑病,又称牛皮癣,是具有很强的遗传易感性的自身免疫性疾病,全球患病率约为2%[1],其主要症状表现为分界良好的鳞屑红斑,经常在外伤部位(肘部、膝盖的伸肌等部位)出现[2]。
银屑病的特征是持续的炎症,导致不受控制的角质形成细胞增殖和功能障碍分化。
银屑病斑块的组织学表现为棘皮病(表皮增生),是由真皮树突状细胞(dendritic cells,DC)、巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞组成的炎症浸润造成,新生血管也是银屑病的一个突出特征[1]。
近年来,针对银屑病的靶向药物研究取得了重大进展,新型靶向药物越来越多地应用于银屑病的治疗。
本文就近年来银屑病的靶向药物研究进展进行综述。
1银屑病的发病机制及治疗1.1银屑病的发病机制目前认为银屑病的发病机制是具有特定遗传背景的人群在环境(以感染为主)的作用下,通过天然免疫系统过度活化造成的炎症反应。
对于银屑病炎症反应始动因素的讨论,目前聚焦于抗菌肽LL-37(37-aminoacid peptide starting with two leucines,LL-37)和含凝血酶敏感蛋白-1基序的解聚蛋白样金属蛋白酶5(a disintegrin-like and metalloprotease domain containing thrombospondin type1motif-like5,ADAMTSL5)。
在炎症、感染、创伤等因素作用下,皮肤及关节中LL-37表达异常增高,LL-37与内源DNA形成复合物,与浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells,pDCs)上的Toll样受体9(Toll-like receptors9,TLR9)结合使pDCs活化[3],并分泌干扰素(interferon,IFN),打破自身免疫耐受,促进角质形成细胞(keratinocytes,KC)增生和新生血管形成,趋化炎性细胞,导致银屑病的发生。
在LL-37的作用下,pDCs与骨髓来源的树突状细胞(myeloid DCs,mDCs)分泌白介素-12(interleukin, IL-12)与IL-23,目前研究主要聚焦于“IL-23/辅助性T细胞17(IL-23/T helper cell17,IL-23/Th17)通路”。
银屑病的生物靶向治疗研究进展
银屑病的生物靶向治疗研究进展
张瑞;徐宇轩;蔡洵;吴敏智;李晶晶
【期刊名称】《抗感染药学》
【年(卷),期】2024(21)2
【摘要】银屑病是一种免疫介导的多基因遗传性皮肤病。
该病虽基本不致命,但严重影响患者的生活质量。
当前,传染的治疗措施虽然有效,但不容易达到长期的缓解。
近年来,靶向生物制剂和口服小分子药物已经成为银屑病治疗的新焦点,与传统治疗
方法相比,其可以更有效地调节病理性免疫反应,减轻炎症并降低复发率。
该文主要
从银屑病的发病机制、靶向生物制剂与口服小分子药物的研发和临床应用状况进行了综述,以期为银屑病的更好治疗提供最新视角。
【总页数】6页(P117-122)
【作者】张瑞;徐宇轩;蔡洵;吴敏智;李晶晶
【作者单位】苏州市第五人民医院皮肤性病科
【正文语种】中文
【中图分类】R986;R758.62
【相关文献】
1.靶向生物制剂在银屑病治疗中的应用现状与挑战
2.靶向生物制剂治疗银屑病的免疫学机制和应用
3.靶向抑制IL-23/p19亚基生物制剂治疗银屑病的三期临床资料
综述4.银屑病的发病机制及靶向治疗研究进展5.白细胞介素36过度活化和相关靶向治疗在银屑病中的研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
银屑病靶向外用药物的研究进展
银屑病靶向外用药物的研究进展黄韬【期刊名称】《同济大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(039)002【摘要】近年来银屑病免疫学发病机制的研究得到了令人瞩目的进展,为银屑病的治疗带来了崭新的前景,特别是针对重要的免疫发病环节已经研制出了多种靶向外用治疗药物,多项临床Ⅰ、Ⅱ期试验中的几类外用制剂主要瞄准JAK/STAT、PED4、IRS-1、VEGF受体和TrkA等细胞因子或选择性抑制信号通路的小分子抑制剂为靶点,为银屑病的外用药物治疗提供了更多新的选择.%In recent years, the research progresses in immunological mechanisms of psoriasis and genetic engineering have brought the prospect in treatment of psoriasis. Several new agents selectively targeting the small molecules of cytokines and signaling pathways are available. The phase I and II clinical trials on inhibitors of JAK/STAT, PED4, IRS-1,VEGF receptors and TrkA are underway, which would provide more choices for topical treatment of psoriasis in the future.【总页数】4页(P22-25)【作者】黄韬【作者单位】同济大学附属第十人民医院皮肤科,上海200072【正文语种】中文【中图分类】R758.63【相关文献】1.寻常型银屑病外用药物的研究进展 [J], 李龙振;李萍2.胰岛素样生长因子结合蛋白7靶向治疗银屑病的研究进展 [J], 相风梅;魏志平;钟连生;刘彦群3.银屑病治疗靶向药物的研究进展 [J], 朱愿超;孙雪林;胡欣4.银屑病免疫信号通路及靶向治疗的研究进展 [J], 张成成; 罗帅寒天5.银屑病的发病机制及靶向治疗研究进展 [J], 舒心;涂晓娟;陈旸;李玲玉;张巍;陈晓霞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
银屑病治疗靶向药物的研究进展作者：朱愿超孙雪林胡欣来源：《中国药房》2019年第04期中图分类号 R986 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）04-0542-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.22摘要目的：了解银屑病治疗靶向药物的研究进展，为其新药研发提供参考。
方法：以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis” “Biological”“Targeted therapy”等為关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献，对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结。
结果与结论：共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。
目前，银屑病治疗靶向药物主要是肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素及其受体抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、T细胞靶向治疗药、细胞信号传导小分子抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等。
此外，随着银屑病作用机制的深入研究，也发现了很多新的作用靶点，如神经生长因子抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、丝裂原激活的蛋白激酶抑制剂、转录激活因子抑制剂等可作用于新的靶点，均可能在银屑病中发挥治疗作用，这些靶点为进一步研究的方向和具体研究点等提供新思路。
关键词银屑病；肿瘤坏死因子；白细胞介素及其受体；磷酸二酯酶4；T细胞；细胞信号传导小分子；血管内皮生长因子；靶向药物银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率为2%～3%[1]，我国发病率为0.47%～0.59%[2]。
其主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可分为斑块型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等，其中斑块型银屑病在临床最为常见。
不同类型的银屑病有可能发生于同一患者，因病情顽固而常需终身治疗；治疗的目的在于控制病情，减缓向全身发展的进程，减轻自觉症状及皮肤损害，尽量避免复发，提高患者生活质量。
治疗银屑病的传统药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿维A等，但有部分患者使用上述药物后效果不佳或者无法耐受不良反应，因此临床上急需新的银屑病治疗药物[3]。
银屑病是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统，而引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明[3]。
随着人们对银屑病研究的不断深入，许多新型银屑病靶向药物逐渐受到关注，其中大多数为生物制剂。
为此，笔者以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis”“Biological”“Targeted therapy”等为关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献。
结果，共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。
现对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结，以期为其新药研发提供参考。
1 肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂近年来，TNF-α一直是银屑病和银屑病性关节炎治疗的关键靶点。
截至2018年7月，国内外已上市的TNF-α抑制剂有英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗；国外已上市但国内尚处于临床试验阶段的有赛妥珠单抗。
TNF-α抑制剂由于对免疫系统有影响，所以均有可能激活潜伏感染（如结核病），例如在已使用依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗银屑病的患者中观察到了感染风险增加[4-6]。
有研究显示，使用阿达木单抗的患者严重感染率为1.5%～2.0%，包括结核菌感染、疱疹病毒感染等[4-5]。
据统计，欧洲和美国应用阿达木单抗后患者的结核感染率为3%～4%[4]，而亚洲地区高达58%[6]。
因此，使用TNF-α抑制剂治疗前应对患者进行结核病筛查。
3种TNF-α抑制剂研发相关情况见表1。
2 白细胞介素（IL）受体抑制剂IL家族作为银屑病药物治疗靶点之一，受到了研究者的重视。
银屑病患者的皮损处有大量T细胞浸润和炎症性趋化因子。
在趋化因子作用下，外周血T细胞发生定向趋化，局部组织浸润。
浸润的T细胞可产生干扰素γ（IFN-γ）、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及TNF-α等细胞因子[12]。
IL-6可活化髓样树突细胞，分泌IL-12和IL-23，促使Th1细胞和Th17细胞的分化。
其中，IL-23可刺激Th17细胞存活和增殖，而IL-12可特异性地促进Th1细胞和细胞毒T细胞的生长分化[16]。
截至2018年7月，全球已上市的治疗银屑病的IL抑制剂有苏金单抗、优特克单抗、艾克司单抗、布罗达单抗、古塞库单抗、Tildrakizumab；尚处于临床试验阶段的有Risankizumab、Bimekizumab、Mirikizumab、CJM112、COVA322、ABT-122、ALX-0761、CNTO-6785和NI-1401等[13]。
国内尚没有批准上市的品种，江苏恒瑞医药股份有限公司研发的IL-17A抑制剂SHR-1314目前正处于临床试验阶段，北京诺华制药有限公司的苏金单抗和礼来苏州制药有限公司的艾克司单抗也处于临床试验阶段。
2.1 IL-17A及其受体拮抗药2.1.1 苏金单抗苏金单抗是一种高亲和性、完全人源化的免疫球蛋白（Ig）G1κ抗体，可选择性地与IL-17A结合，阻止 IL-17A与其受体结合，进而阻止能引起银屑病的炎性反应。
2015年1月，美国FDA批准了苏金单抗用于治疗成人中、重度斑块型银屑病，2016年新增治疗银屑病关节炎的适应证。
美国FDA批准的苏金单抗的标准给药方案为：在第0、1、2、3、4周每周皮下给药1次，每次300 mg；然后每4周1次，每次300 mg。
两项为期52周的Ⅲ期安慰剂对照试验（ERASURE试验和FIXTURE试验）肯定了苏金单抗对中、重度斑块型银屑病的疗效[15-16]。
FIXTURE试验（n=1 306）结果显示，苏金单抗（每次300 mg或150 mg，每周1次，连用5周，然后每4周1次）的疗效优于依那西普（每次50 mg，每周2次，连用12周，然后每周1次）和安慰剂。
12周后，苏金单抗300 mg组、苏金单抗150 mg组、依那西普组、安慰剂组患者的PASI 75响应率分别为77%、67%、44%、5%，苏金单抗300 mg/150 mg组与后两组比较，差异均有统计学意义（P2.1.2 艾克司单抗艾克司单抗是一种人源化抗 IL-17A的单克隆IgG4抗体，可选择性地结合并中和IL-17A，阻断角质形成细胞产生β-防御素、细胞因子、抗微生物肽细胞因子及趋化因子，减轻银屑病皮损程度[18]。
2016年美国FDA批准艾克司单抗用于治疗中、重度斑块型银屑病成人患者。
2.1.3 布罗达单抗布罗达单抗是一种人源化抗 IL-17A受体的IgG2单克隆抗体，能结合并阻断通过IL-17A受体的信号，有效缓解银屑病[19]。
2017年2月15日美国FDA批准布罗达单抗用于治疗中、重度斑块型银屑病成人患者，其适应证为可接受全身性治疗或光照治疗且其他全身性治疗无效或失效的患者。
2.2 IL-12/IL-23拮抗药2.2.1 优特克单抗优特克单抗是IL-12和IL-23的共同亚单位p40的全人源化单克隆IgG1抗体，也是第一个被美国FDA批准用于治疗中、重度斑块型银屑病的IL-12/IL-23拮抗药。
临床研究表明，优特克单抗治疗银屑病患者的PASI 75响应率为70%（对照药依那西普为57%），两组比较差异有统计学意义（P2.2.2 古塞库单抗古塞库单抗是一种IgG1λ单克隆抗体，可与IL-23的p19亚单位结合，其治疗银屑病的作用机制涉及IL-23信号下游抑制。
2017年7月1日美国FDA批准古塞库单抗用于治疗中、重度斑块型银屑病成人患者[21]。
3个Ⅲ期临床研究（VOYAGE 1、VOYAGE 2、NAVIGATE）证实了古塞库单抗治疗银屑病的效果[22]。
在为期48周的VOYAGE 1试验中，837例中、重度斑块型银屑病成人患者以2 ∶ 1 ∶ 2的比例随机分至古塞库单抗组（100 mg，在第0、4周及随后每8周皮下给药1次）、先使用安慰剂（在第0、4、12周皮下给药）随后使用古塞库单抗组（100 mg，在第16、20周及随后每8周皮下给药1次）、阿达木单抗组（第0周皮下给予80 mg，第1周皮下给予40 mg，随后每2周皮下给予40 mg）。
第16周时，古塞库单抗组、阿达木单抗组、安慰剂组患者PASI 90响应率分别为73%、50%、3%，古塞库单抗组与后两组比较差异均有统计学意义（P2.2.3 布雷奴单抗布雷奴单抗是IL-12/IL-23共同亞单位 p40的全人源化单克隆IgG1抗体，作用机制类似于乌司奴单抗。
但由于布雷奴单抗可能导致严重的心血管事件，因此其生产企业于2011年撤回了向美国FDA及欧洲药品管理局提交的批准该药上市的申请[23]。
3 磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂PDE具有水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）的作用。
PDE有8个家族，其中PDE-4是炎性细胞中的主要PDE。
PDE-4抑制剂可特异性作用于cAMP，增加细胞内cAMP水平；同时，可抑制T细胞分泌TNF-α和IFN-γ，抑制外周单核细胞和淋巴细胞分泌IL-2，并产生抗炎因子IL-10[24]。
其在斑块型银屑病和银屑病关节炎的治疗中有较好的有效性和安全性[25]。
截至2018年7月，全球已上市的PDE-4抑制剂口服药有阿普斯特，该药用于治疗中、重度斑块型银屑病。
在一项12周的Ⅱ期临床试验中，259例患者分为阿普斯特40 mg/d组、20 mg/d组和安慰剂组。
结果显示，阿普斯特40 mg/d组患者的PASI 75响应率为24.4%，阿普斯特20 mg/d组和安慰剂组均为10.3%。
阿普斯特40 mg/d组与后两组比较，差异均有统计学意义（P此外，还有多个PDE-4抑制剂处于研发阶段，如OPA-15406、GW842470X、DRM02和MK-0873[27]。
4 T细胞靶向治疗药银屑病是以T细胞介导为主的免疫性疾病。
T细胞相关分化抗原簇（CD）是近年来银屑病药物治疗靶点的研究点之一。
截至2018年7月，全球已上市的T细胞靶向治疗药有阿法西普、伊立珠单抗、依法利珠单抗。
其中，依法利珠单抗由于可增加进行性多灶性白质脑病的风险及可诱发严重感染，于2009年退市[28]。
4.1 阿法西普阿法西普是第一个以T细胞表面抗原为靶点的制剂是一种由纯人源重组的人白细胞功能相关抗原3（LFA-3）与人IgG1的Fc段构成的融合蛋白。