研究线粒体DNA表观遗传学的作用以及展望

研究线粒体DNA表观遗传学的作用以及展望

研究线粒体DNA表观遗传学的作用以及展望本文关键词：表观，线粒体，遗传学，展望，作用

研究线粒体DNA表观遗传学的作用以及展望本文简介：关键词：线粒体；表观遗传学；交叉串话；表观遗传学能够在不改变基因序列的情况下调控基因的表达，且该变化是可遗传的，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA和RNA甲基化等，在调控基因表达、个体发育、分化和衰老等方面发挥重要作用。线粒体基因组是一个环状的双链DNA分子，含有类似于组蛋白结构的

研究线粒体DNA表观遗传学的作用以及展望本文内容：

关键词：线粒体；表观遗传学；交叉串话；表观遗传学能够在不改变基因序列的情况下调控基因的表达，且该变化是可遗传的，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA和RNA甲基化等，在调控基因表达、个体发育、分化和衰老等方面发挥重要作用。线粒体基因组是一个环状的双链DNA分子，含有类似于组蛋白结构的类核，受到表观遗传学机制调控。线粒体表观遗传学（mitoepigentics）是指线粒体编码的基因发生表观遗传修饰以及其他代谢物对线粒体进行表观遗传调控而产生影响，且线粒体与核基因组存在复杂的表观遗传学调控作用网络，可参与复杂的病理生理过程，如神经退行性疾病、癌症或早衰等，其线粒体表观遗传学已然成为生命科学究领域一个崭新的重要内容。线粒体表观遗传学有4种调控方式：（1）调控核基因表达的表观遗传机制，可通过调节核编码的线粒体基因表达影响线粒体；（2）细胞特异性线粒体DNA （mt DNA）含量和线粒体活性决定核基因的甲基化模式；（3） mt DNA变异影响核基因表达模式和核DNA甲基化水平；（4） mt DNA本身也受到表观遗传学修饰[1].此外，暴露于环境污染物和膳食营养等因素也会刺激线粒体基因的表观遗传学修饰，从而影响其基因表达[2].线粒体与细胞核之间的交叉串话、利用mt DNA表观遗传产物作为生物学标志以及环境、营养膳食对线粒体表观遗传的影响是目前生命科学研究的重要内容。 1、mt DNA表观遗传学修饰及其作

用 1.1 mt DNA表观遗传学修饰酶 DNA甲基化通常抑制基因启动子的活性，从而影响基因的稳定性，在哺乳类动物mt DNA也存在5-甲基胞嘧啶（5m C）和5-羟甲基胞嘧啶（5hm C） , 其甲基化亦存在于Cp G二核苷酸之外的区域。1971年在线粒体内发现含有形成5m C所必需的DNA甲基转移酶（DNMT） , 表明mt DNA可能含有5m C[3].随后证据表明，哺乳动物mt DNA存在5m C, 而mt DNMT1是靶向线粒体序列的核编码DNMT1内源性等位基因， mt DNMT1负责mt DNA胞嘧啶的甲基化，并参与对mt DNA转录因子的表达调控[4-5]. 除mt DNMT1外， DNMT3A和DNMT3B也参与线粒体表观遗传学调控作用，具有氧化还原依赖性DNA的去羟甲基化能力，在特定情况下，能够将5hm C去羟甲基化[6].DNMT3A/3B旁系同源物DNMT3L能与DNMT3A/3B相互作用而促进mt DNA发生甲基化。5m C转换为5hm C需要TET酶（TET1~3）和Fe2+依赖加双氧酶的催化， TET后续催化5hm C转换成5-甲酰胞嘧啶（5-f C）和5-羧基胞嘧啶（5-ca C） , 这是2种衍生的表观遗传产物，能够在胸腺嘧啶-DNA糖基化酶和碱基切除修复途径中使5hm C还原为胞嘧啶（甲基化循环） . 1.2 线粒体表观遗传修饰产物 1.2.1 mt-5m C: mt DNMT1表达以及由mt DNA编码RNAs的水平受mt-5m C的影响。mt DNMT1改变会影响mt DNA轻链和重链转录表达，并与重链上的NADH脱氢酶亚基1 （ND1）转录增强及与轻链上ND6的mRNA表达降低有关，可能因为mt-5m C能对基因启动子产生抑制作用，或某种替代机制能够增强基因表达。mt DNA重链第2个启动子的转录受到线粒体转录因子A （TFAM）的抑制，而mt-5m C可能影响TFAM的转录位点和后续转录反应[7].mt-5m C在重链保守区域（CSB-Ⅲ）中的启动子区域，位于D-loop的5 末端，在重链复制过程中影响RNA引物[8].mt DNA甲基化参与线粒体的基因表达和生物合成，但其生理作用仍未知。 1.2.2 mt-5hm C: 5hm C作为甲基化循环的中间产物，在mt DNA中高丰度分布，并且能反馈影响TETs的活性。线粒体表观遗传学参与调控衰老的不同生理病理过程，病变出现在不同月龄的小鼠脑组织中，衰老阶段的前额叶皮层中mt DNA的5hm C水平降低， mt DNA编码基因包括复合体I 组分（ND2、ND4、ND4L、ND5和ND6）转录物水平仅在额叶皮层衰老过程中增加，且衰老影响mt DNMT1和TET1~3的表达；在小脑中， TET2和TET3的mRNA 含量增加，但mt DNMT1的mRNA水平不受影响，提示哺乳动物大脑的线粒体表

观遗传学调控受衰老影响[9]. 1.2.3 其他表观遗传修饰类型：参与TET介导氧化途径的5-f C和5-ca C, 这两种表观遗传修饰产物的功能尚未阐明。通过T7RNA聚合酶（T7RNAP）或人类RNA聚合酶II的体外介导作用，发现5-f C 和5-ca C可导致DNA转录抑制[10].T7 RNAP与线粒体聚合酶具有高度的同源性，是mt DNA表观遗传修饰产物的重要转录调控机制。目前，线粒体表观遗传修饰产物的具体生理作用仍未知，是未来重要的研究方向之一。 2、线粒体表观遗传修饰产物作为生物学标志线粒体特异性异常位点的表观遗传修饰可用于临床肿瘤治疗及某些相关疾病的预防策略。探索线粒体基因组5m C和5hm C的含量，与临床预后、生活方式、膳食及环境暴露之间的关系有重要意义。 mt DNA 甲基化产物是新一代的疾病监测生物学标志物，包括癌症，神经退行性变和年龄相关的疾病[11];mt DNA的表观遗传修饰位点包括整体和某些特异性片段基因的甲基化。目前，已经建立mt DNA甲基化与不同环境因素之间的关联，对暴露于空气污染物（如暴露于富含金属颗粒物的钢铁工人、富含苯空气的加油站服务员和交通中暴露于含碳、氮化合物的驾驶员）的工人，与低水平空气污染的对照组相比，其Phe-mtRNA和12S rRNA的编码区具有较高的甲基化水平，该编码区的去甲基化若对于职业病分子水平的预防和控制具有良好的应用前景[12]. 对老年男性受试者进行12S和16S rRNA编码区甲基化胞嘧啶残基的分析，发现12S rRNA甲基化水平随年龄变化，随着年龄增加而明显下降。mt DNA 的Cp G岛高甲基化与癌症、肌萎缩侧索硬化（ALS）、糖尿病性视网膜病变以及机体环境毒物暴露反应有关；唐氏综合征患者发现mt DNA的Cp G岛呈低甲基化状态[13].mt DNA表观遗传产物作为一种新的生物学标志，用于相关疾病检测。 3、细胞核-线粒体表观遗传交叉串话线粒体作为一个信号传导的细胞器，细胞核通过顺行调节（信号从核到线粒体）促进其生物合成并调节活性。同时，线粒体也可通过逆行反应（信号从线粒体到细胞核）反向调控核基因的表达，经重编程而参与修饰细胞的功能。细胞内双向的信息传导称为线-核交叉串话，组成稳定而庞杂的信号网络，以维持细胞内动态平衡[14]. 3.1 顺行调节细胞核编码大多数线粒体蛋白并输送到线粒体中执行功能，通过检测细胞代谢条件变化的多重感受器激活顺行信号通路，并根据线粒体的生物能量和生物合成输出，从而适应细胞的不同需求；该过程需激活几种核编码的转录因