瘦素与胰岛素以及肥胖的关系

fa / fa 等遗传性肥胖小鼠, 由于缺乏 LP 的有效生物作 用, 其脂肪易于储存不易被氧化; 当给予 LP 替代或 改进受体功能 , 即可使此种代谢逆转 , 加速脂肪的分 [ 23] 解代谢 。 3 . 2 LP 抵抗与肥胖 虽然 LP基因突变致肥胖的患 者及因脂肪萎缩伴 LP 缺乏的患者用 LP 治疗可获得 显著效果 , 但是事实上该 类患者只占肥胖人群的一 小部 分; 大多 数肥 胖 者 LP 水平 升高 , 存 在 LP 抵 [ 24] 抗 。 脂肪细胞分泌的 LP 进入血液循环, 并在下丘脑 内与 LR 结合 , 由此起到降低食物摄入和增加能量消 耗的作用。新 近的 研究 表明 在外周 组织 中也 存在 [ 25 ] LR, 并且也参与能量代谢和肥胖症的发病 。实验 发现人类肥胖者的 LP 浓度为正常者的 4 倍, 提示人 类肥胖与 LP 抵抗相关。 LP 抵抗原因可能为: LP 由外周脂肪组织转运入中枢能力有限, 脑脊液中 LP 水平明显低于血中水平。故 LP 抵抗也可称为 LP 的 中枢性抵抗。 血清中存在 LP 结合物 , LP 与之可 逆性结合可削弱 LP 的生物活性。 LP 的受体后缺 陷。 LP 分泌的昼夜节律变化的减弱也会加速肥胖 的 LP抵抗的形成。 4 LP 基因多态性与糖脂代谢 基因多态性对一些内分泌疾病的影响也日益受 到关注, 其对糖脂代谢也存在一定的 影响。迄今为 止, LP 基因多态性被发现广泛分布于该基因的启动 子、 外显子和内含子区 , 其中人类 LP 基因 有 18 种, [ 26] 牛有 19种 , 而猪则有 6种 。目前, 对人类 LP 基因 的多态性研究主要集中在其与肥胖、 2 型糖尿病及前 列腺癌等一系 列疾病的相关性上。综合近 10 年的 相关报道 , 发现在该基因 的外显子和内含子区共有 10 种 突变 , 其 中 G19A、 G ln25G ln 、 A rg105T rp 、 A133 ( 133位 glye in e的缺失 ) 4 个位点的突变与肥胖的发 生有相关性, 且 G19A 突变能导致正常状态下的糖调 节受损, 而其他 6种突变则无明显功能意义。 综上所述 , LP作为脂肪细胞分泌的产物 , 通过其 自身或与其他物质因子的相互作用对糖脂代谢产生 影响 , 随着对 LP 作用机制研究的日益 深入, 必将对 肥胖、 糖尿病、 高脂血症等内分泌疾病的预防和治疗 提供新的思路和方法。 参考文献
的关系, 发现 LP与胰岛素水平和胰岛素抵抗程度显 著相关 , 且不依赖年龄、 腰围、 脂肪量及脂肪分布等 [ 9] 因素。 Ste inberger 等 观 察 MDA MB 231 乳腺癌细 胞发现胰岛素可以激活瘦素基因启动子而上调瘦素 mRNA 和蛋白的表达。另有研 究证实 LP 在肥胖儿 童中与胰岛素、 三酰甘油、 胰岛素敏感性显著相关, 且不依赖体质量; 在非肥胖儿童, LP 只与胰岛素水平 [ 10] 相关 。 较多研究已发现 , LR 可在胰岛中表达 , 提示 LP 在胰腺内分泌中具有一定的生理作用。大量研究发 现胰岛素与 LP 之间存在双向作用。胰岛素能刺激 LP 分泌, 增加 LP mRNA 表 达, 同时 LP 又能直接抑 [ 11] [ 12 ] 制胰岛素分泌 。 L ee 等 用脉冲追踪实验证实注 射胰岛素 30 m in 即可刺激瘦素的分泌, 其机制主要 是通过减少瘦素的贮存而增加瘦素的释放。在啮齿 类动物中 , 胰岛素 可增加 LP mRNA 的 表达, 并在进 食诱发的低胰岛素血症时, 脂肪组织 ob mRNA 水平 显著 降低。相反 , 对 缺乏 LP 的 ob / ob 鼠 , 使 用 LP 后, 其高血糖及高胰岛素 血症的恢复先于体质量下 降, 说明 LP 能直接抑制胰岛素的分泌。近年来, 多 数学者认为, 人体内存在着脂肪 LP 胰岛素轴: 胰岛 素可刺激脂肪细胞分泌 LP, 而 LP 则抑制胰岛素的合 成与分泌 , LP可能作为一种抑制性信号 , 防止高胰岛 素血症的发生和脂肪细胞的进一步增生。
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2 . 2 LP与胰岛素抵抗 在脂肪细胞中 , LP 可抑制 胰岛素对葡萄糖转运、 糖原合成和脂肪合成等的促 进作用。在肝脏 , LP 可降低胰岛素对肝糖原异生的 抑制作用。在骨骼肌, LP 可抑制胰岛素对糖原合成 的促进作用。 LP可对胰岛素受体后的信号转导途径 产生影响。因此 , 可以认为 LP 与胰岛素抵抗的发生 [ 13] 关系密切 。 [ 14, 15] K id ffler和 Sega l等 研究认 为, 人 体内存在 胰岛 脂肪细胞轴, 即胰岛素和 LP 作为信息形成反馈 环路, 调节机体的物质和能量代谢。生理状态下 , 胰 岛素促进脂肪合成, 抑制脂肪分解, 刺激脂肪细胞分 泌 LP, 而 LP 通过胰岛细胞膜的受体 , 作用于胰岛 细胞, 抑制 胰岛素 的分泌 , 从 而降低 脂肪的 同化作 用 , 减少脂肪的储存。这种反馈调节机制一旦被打 破 , LP 抑制胰岛素分泌的能力下降 , 导致高胰岛素血 症的发生。高胰岛素血症是预示 2 型糖尿病发生的 [ 16, 17] 一个危险信号 。 2 . 3 LP与糖代谢 LP 对糖代谢的多种关键酶 , 如 葡萄糖激酶、 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、 磷酸化酶仪 和磷脂 酰 肌 醇 3 激 酶 等 的 表 达 或 活 性 有 调 节作 [ 18] 用 。 LP对葡萄糖代谢和胰岛素信号转导的直接 作用目前尚不清楚, 但有研究证实, LP 可通过作用于 下丘脑 , 改善 正常和肥胖啮齿动物的糖代谢和胰岛 素的敏感性。在第三脑室输注 LP, 可减少 6 磷酸葡 萄糖激酶和磷酸烯醇式丙酮 酸羧激酶表达, 减少肝 糖原分解, 改善肝脏的胰岛素抵抗, 从而明显抑制糖 [ 19] 的生成 。 LP已成功地用于脂质营养不良性糖尿病 ( lipo dystroph ic d iabetes , LD) 的治疗, LD 是一种 LP缺乏的 疾病状态。患 LD 的胰岛素双受体功能缺失鼠在接 受 LP 治疗后, 糖尿病症状有所改善, 并且这种改善 [ 19] 不依赖食物摄入量的减少 。 LP 治疗的主要作用 机制被认为可能是通过减少糖异生来增强肝脏对胰 岛素的敏感性。此外, LP 通过增强脂肪酸氧化作用 和阻碍脂肪生成 , 诱导肝脏和肌肉中的脂肪储存减 [ 20] 少 , 解除高脂毒性 。 3 LP 与脂代谢 3 . 1 LP 的脂肪分解作用 LP 的主要作用是控制食 [ 21, 22] 物摄入和调节能量代谢 。当外周脂肪增多时 , 血中 LP 水平升高 , 在外周通过抑制乙酰辅酶 A 羧化 酶来抑制脂肪合成; 在中枢通过 Janus激酶信号转导 与转录激活因 子作用于下丘脑, 通过抑制 神经肽 Y 的产生及促进黑素细胞刺激 素的释放, 引起食欲下 降、 摄食减少。同 时下丘脑发出神经冲动兴奋交感 神经, 释放去甲肾上腺素, 使大量储存的能量转变为 热能。在 LP 缺乏或 LR 结构缺陷的 ob / ob 、 db /db 和
多样性 , 体内至少有 a 、 b、 c 、 d 、 e和其他多种不同的拼接 重要作用 , LP 本身亦可通过调节与糖代谢有 关的酶类 抑制肝糖 原生成 , 同 时可能引 起胰岛素 抵抗 ; 方式。根据细胞内位点的不 LP 通过控制食物摄入和调节能量代谢来加速积聚脂肪的分解 , 但多数 肥胖者存在 LP 抵抗且 其产生 同 , LR 可 分 为 长 受 体 ( ob 机制目前尚无定论 。 所以 , LP 的表达异常可能也参与了糖尿病 、 肥胖及脂质代谢紊乱的发生 。 关键词 : 瘦素 ; 瘦素受体 ; 胰岛素 ; 肥胖 ; 糖代谢; 脂质代谢 RL )和短受 体 ( ob RS) 。 LR 按其结构可分为 3 个 区: 胞 Relationship a m ong L eptin , Insulin and O bility ZH O U J in fang, SON G Ju m in. ( Ba sic M ed ica l C ol lege, S hangha i Un iversity of Trad itiona l Ch inese M ed icine, Shanghai 201203, C hina ) 外 区、胞 浆 区 和 跨 膜 区。 Abstract : I n recent years , it is found that , in add ition to energy balan ce con tro, l lep tin ( LP) is also in volved in the regu lat ion of glucose and l ip id m etabo lism, th is is ma in ly reflected in the relationsh ip am ong ob RL是 LP 作 用 的 主要 受 lep tin, in su lin and ob es ity. Pancreat ic islet cells can exp ress lep tin recep tor , suggest ing th at LP p lays i m 体 , 5 种 ( a~ e) 受体中 ob Rb portant roles in th e pancreas . LP itself can inh ib it the process of hepath ic glycogen es is th rough regu lat ing the enzym es involved in m etabo lism of glucose, thu s cause insul in resistance in adipose tissu e . LP sp eeds up fat 是长受体, 其余均为短受体。 decom posit ion by controlling food intake and energy m etabolis m. H ow ever , m ost obese p eop le show LP resist ance w ith unknow n m echan ism. Therefore, abnor ma l express ion of LP m ay associatew ith d iabetes , obesity and 2 LP 与葡萄糖代谢 l ip id disord ers . 2 . 1 LP 与胰岛素 在人与 K ey words : Lep tin; lept in recep tor ; I n su lin; O b ility; G lucose m etabo lism; Lipid m etabolis m 啮齿动物的胰腺 中, 分泌胰 1994 年, Zhang 等采 用定 化克隆 技术 , 从 肥胖 岛素的 细 胞 可 表 达 LR, 并 能 与 重 组 LP 结 合。 [ 8] ( ob / ob) 鼠首次成功克隆了小鼠的肥 胖基因 ( ob 基 Zam bon i等 研究了老年女性代谢综合征与血清 LP
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瘦素与胰岛素以及肥胖的关系
周金芳
中图分类号 : R587 ( 综述 ) , 宋菊敏 ( 审校 ) (上海中医药大学基础医学院 , 上海 201203 ) 文献标识码 : A 文章编号 : 1006 2084 ( 2010) 04 0618 03
摘要 : 近年来发现瘦素 ( LP) 在参与能量 平衡控制 的同时 , 与 机体糖脂 代谢的调 节也密切 相关 , 主要体现在 LP 与胰岛素以及肥胖的关系方面 。 胰岛 细胞可表达瘦素受体 , 提示 LP 在胰腺中发挥
因 ) 与人类的同源序列 , 从而分离出 ob 基因的蛋白 [ 1] 产物瘦素 ( leptin , LP) 。许多研究表明 LP是一种与 糖脂代谢有关的调节蛋白, 现已明确 LP 在糖尿病和 肥胖等代谢性疾病的发生发展中产生了重要影响, 现 就其在糖脂 代谢中 与胰岛 素以及 肥胖的 关系综 述 如下。 1 LP 概述 1 . 1 LP 的结构 LP 是肥胖基因编 码的蛋白质产 物 , 由白色脂肪细胞分泌的一种相对分子质量为 16 3 [ 2] 10 , 含 146 个氨基酸残基的激素 。小鼠 LP 基因 位于第 6 号染色体 , 而人 LP 基因 位于第 7 号染色 体 , 二者均为单拷贝基因。人 LP 基因长约 20 kb ,由 3 个外显子和 2 个内含子组成; LP 基因具有高度保 [ 3] 守性, 人、 大鼠、 小鼠三者同源达 83 % , 因此其作用 具有种属交叉性。 1 . 2 LP 受体 LP 受体 ( leptin receptor , LR) 基因又 称为糖尿病基 因, 于 1995 年被定位克隆 , 它位于人 类染色体 1p31 , 由 20 个外显子、 19 个 内含子组成。 LP主要通过与 LR 结合, 发挥调 节能量平衡、 代谢、 [ 4, 5] 饮食摄入、 生长、 生殖等功能 。目前已在 LR 基因 20 个外显子中发现了 19 种基因多态性, 但关于该基 [ 6, 7] 因变异与人类肥胖和糖尿病的关系报道不一 。 LR 属于 类细胞因子超家族 , 人类的该受体由 1165个氨基酸残基构成, 由于 LR 和 mRNA 剪接的