13--肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗的关系

专题导读 2012年第9卷第16期 药品评价 13

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肥胖以及2型糖尿病已成为当今世界重要的社会和健康问题。肥胖和2型糖尿病的发生与多种遗传和环境因素有关，其中人体肠道菌群与肥胖和2型糖尿病的发生有着密切的关系。

肠道菌群(gut microbiota)为定植在人体消化道内的微生物，数量众多，种类复杂。正常成人的肠道菌群总重量约1～2kg ，数量至少达1014个，是人体细胞的10倍，包含的基因数量是人类基因数量的150倍。主要位于大肠。根据细菌16S rRNA 序列分类，含有细菌500～1000种，主要包括9个门，即厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(B a c t e r o i d e t e s )、放线菌门(A c t i n o b a c t e r i a )、梭杆菌门(F u s o b a c t e r i a )、变形菌门(P r o t e o b a c t e r i a )、疣微菌门(Ve r r u c o m i c r o b i a )、蓝藻菌

门(C y a n o b a c t e r i a )、螺旋体门(Spirochaeates)、VadinBE97菌门和另外一种古菌——史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)。其中大部分属于拟杆菌门(G -菌)或厚壁菌门(G +菌)(共约占90%)。肠道菌群与能量代谢

与正常小鼠相比，完全清除肠道菌群后的小鼠摄食量增多，但体内脂含量却明显减少；植入正常小鼠肠道菌群后，摄食量减少，体脂含量却明显增加。由于无菌小鼠的耗氧率明显减少，提示体脂的减少并不是由于能量的消耗增加所致，而是因为能量摄入减少。肠道菌群可通过多种机制参与宿主的能量代谢：①大肠中的肠道菌群能将不被小肠消化的碳水化合物(如膳食纤维、抗性淀粉等)发酵，使其降解成短链脂肪酸，为宿主提供能量。

R elationship of gut microbiota, obesity

and insulin resistance

肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗

的关系

中山大学附属二院内分泌科 李焱 梁绮君

中图分类号 587.1 文献标识码　A 文章编号　1672-2809(2012)16-0013-03关键词

肠道菌群；肥胖；胰岛素抵抗

万方数据

专题导读14 药品评价 2012年第9卷第16期

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人类从膳食中获取的能量有10%可归因于肠道菌群的这种作用。②肠道菌群的产物(如甲烷、短链脂肪酸)能减慢肠道的蠕动，延长肠道的通过时间，使肠道营养更充分地吸收。③肠道菌群通过上调肝脏碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate responsive element binding protein ，ChREBP)和固醇调节元件结合蛋白-1 (sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1)mRNA 的表达，诱导脂肪合成的关键酶乙酰COA 羧化酶(acetyl-CoA carboxylase ，ACC)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase ，FAS)，促进肝脏甘油三酯的合成。④肠道菌群下调肠上皮细胞产生的禁食诱导脂肪细胞因子(fasting-induced adipose factor ，FIAF)的表达。FIAF 是脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase ，LPL)的抑制因子，LPL 能催化脂肪酸从脂蛋白上释放进入脂肪组织中进行甘油三酯的合成。因此，肠道菌群作为重要的环境因素参与宿主脂肪存储的调控，肠道细菌的失调可能是促进肥胖发生的一个重要因素。肠道菌群与肥胖的发生

与正常小鼠相比，肥胖小鼠肠道中拟杆菌门细菌的含量下降，而厚壁菌门细菌的比例相对升高。与正常人相比，肥胖者粪便中拟杆菌门细菌的比例明显减少，厚壁菌门细菌比例增高。经过52周节食减肥后，随着体重的减轻，肠道群菌结构趋向接近于非肥胖者的肠道菌群结构，即拟杆菌门细菌的比例较前升高，厚壁菌门细菌比例较前下降，而且体重的减轻与肠道拟杆菌门细菌比例的变化呈正相关。但并非所有研究均得到相同的结论。

此外，动物及人体实验均显示肥胖者肠道菌群表达更多有利于摄取能量的基因，如感受和降解膳食纤维的基因、转运单糖和多糖的基因、单糖和多糖细胞内代谢的相关基因等。例如肥胖小鼠发酵膳食纤维的能力更强，肠道中能产生更多的单链脂肪酸。

向无菌小鼠分别植入肥胖小鼠和非肥胖小鼠的肠道菌群，发现植入肥胖小鼠肠道菌群的小鼠体脂含量较植入非肥胖小鼠肠道菌群的小鼠明显升高。提示肠道菌群的变化可能参与了肥胖的发生。与正常体重儿

童相比，超重/肥胖儿童在婴儿期就存在着肠道菌群结构的差异，说明肠道菌群的不同出现在体重变化之前。

肠道菌群在机体出生时便开始形成，随后几天中逐步完善。最先定植的细菌能够调节宿主肠道上皮细胞基因的表达，创造一个有利于它们定植的环境，同时抑制随后进入这一环境的细菌生长。因此，最初定植的菌群与宿主成年后的稳定菌群模式密切相关。婴儿的肠道菌群受母体的胃肠道、阴道、皮肤的菌群影响。母乳中含有丰富的双歧杆菌，母乳喂养的婴儿日后发生超重和肥胖的机率减少13%～22%，母乳喂养的时间与超重的发生率成负相关。此外，饮食结构是影响肠道菌群的重要因素，长期高脂饮食可减少肠道中的双歧杆菌以及一些拟杆菌门细菌。

综上所述，肠道菌群参与了宿主的能量代谢；肥胖者与非肥胖者的肠道菌群存在差异；肠道菌群可能参与了肥胖的发生。但不同的肠道菌群是如何参与肥胖的发生，其机制还有待进一步研究。肠道菌群与胰岛素抵抗

慢性炎症是胰岛素抵抗的一个重要的发病机制，炎症过程产生的炎症因子影响胰岛素的信号通路，引起胰岛素抵抗。长期高脂饮食导致能量过剩引起肥胖，脂肪组织分泌多种炎症因子引起低度炎症；高脂饮食引起游离脂肪酸水平升高，增加炎症因子的表达增多；近年的研究发现高脂饮食可能与肠道菌群相互作用导致炎症，进而引起胰岛素抵抗。

1. 肠道菌群变化增加肠道LPS 吸收，诱导慢性炎症

脂多糖(lipopolysaccharide ，LPS)是存在于革兰阴性细菌(G -菌)外膜的一种内毒素，细菌破解后被释放，是G -菌感染时激活机体固有免疫系统，启动炎症反应的主要成分。LPS 进入血循环后，LPS 结合蛋白(LBP)促进LPS 解聚成单体，并将其转运到单核巨噬细胞膜上，促使LPS 与CD14结合。CD14再协助将LPS 转运至其识别受体——Toll 样受体4(TLR4)/髓样分化蛋白-2(MD-2)复合物(TLR4/MD-2)，随即激活TLR4。通过Toll/IL-1受体(TIR)结构域招募含TIR 结构域的衔接蛋白(TIRAP)，激活髓样分化分子

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