肠道菌群失调、肠上皮功能障碍与肥胖症的研究
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中华 临床 医师 杂志 ｆ 电子版 １ ２ ０ １ ３ 年 ８月第 ７卷 第 １ ６ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｉ ａ ｎ ｓ ￣ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｌ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ￣ ． Ａｕ ｍｍ ｔ １ ５ ． ２ ０ １ ３ ． ｖ ０ Ｉ ＿ ７ ＿ Ｎ
道菌群的改变可能是通过增加营养物质的摄入和脂肪
沉积来调节体重的变化，可能还有其他的机制参与调
节。
２ ． 肠道菌群代谢物与肥胖之间的联系：Ｃ ａ ｎ ｉ等嘲 在 饲喂高脂饮食的小 鼠模型上进行 的系列研 究发 现，小 鼠肠道菌群构成发生改变，并 出现体重增加、肥胖 以 及其他代谢性疾病 ，同时小 鼠的血液 中脂多糖 （ Ｌ Ｐ Ｓ ） 水 平升高。作者将此种现象称之为 “ 代谢性 内毒素血
Ｔ Ｌ Ｒ － ４ 小鼠 表现 出耐高脂饮食诱导肥胖症的特性，进 步支持肠遒菌群代谢物在调节体 重中起关键 作用 。 Ｈ ｏ ｔ ａ ｍ ｉ ｓ ｌ ｉ ｇ ｉ ｌ等【 ８ １ 的研 究发 现，在患肥胖症 的小鼠的脂
一
、
肪组织、肝、肌肉以及血 清中炎症 因子和其他介质水 平显著升高，有力地支持肥胖症 即是 “ 炎症性疾病” 的学说。但有关肠道炎症导致体 重增加和肥胖症 的机 制尚需进一步研 究。 二、肠上皮屏障与肥胖症 １ ． 高脂饮食导致肠道炎症的发生：Ｌ ｉ 等［ ９ １ 对高脂
・
专家笔谈 ・
肠道 菌群 失调 、肠 上皮功 能障碍 与肥源自文库胖症 的研 究
凌 贤龙 陈代兴
肠上皮组 织是机体与外界环境之 间的屏障，其主 要功能除吸收营养物质 、离子盐、水之外，还保护机
症”。长期低剂量 Ｌ Ｐ Ｓ 尾静脉注射 ４ 周后 ，小 鼠会 出 现糖耐量增加和代谢异常，同时体 重增 加进而发展为 肥胖症。在高脂饮食饲养或低剂量注射 Ｌ Ｐ Ｓ的 Ｃ Ｄ１ ４ 基 因沉默小鼠中发 现没有影响到任何 生理指标 。这表
一
明Ｔ Ｌ Ｒ － ４ （ Ｔ ｏ Ｕ ． １ ｉ ｋ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ４ ） 参与代谢性 内毒素血症 、 体重、糖耐量的调节。Ｃ Ｄ１ ４ 作为 Ｔ Ｌ Ｒ － ４的衔接蛋 白， 而Ｔ Ｌ Ｒ － ４ 是Ｌ Ｐ Ｓ的识别受体 。Ｄ ａ ｖ ｉ ｓ 等【 ７ 】 的研 究发现 ，
壁菌属数量显著增加 。 对患有肥胖症的人群的研究也获 得同样的结果【 ２ 】 。 Ｔ ｕ ｒ ｎ ｂ ａ ｕ ｇ ｈ等【 ３ 】 用高脂饲料长期喂养小 鼠，当小 鼠患有肥胖症之后检测肠道菌群 ，发现肠道 菌群数量总体降低 ，而厚壁茵相对拟杆菌的数量所 占 比例增加 。用肥胖型小 鼠和非肥胖型小 鼠的肠道菌群 分别定植于两组无菌小 鼠肠 道内， 发现用高脂饮食让 无菌小 鼠患肥胖症非常困难【 ４ ］ 。以上研 究提 示肠道菌 群与肥胖症之间存在联系。 Ｂ ａ ｃ ｋ ｈ ｅ ｄ 等［ ５ 】 的研 究提示肠
体 免遭肠道 内的有害毒素、刺激物、细菌 以及其他病 原的潜在威胁。机体健康取决于对食物 中所需营养物 质 的有效消化和吸收，这 需要肠 内分泌细胞对食物成 分的感应，以激活神经和体液通路来调节肠道的蠕 动、 分泌、吸收功能以及调节食物摄入量和血糖水平。研 究表 明，肠上皮屏障功 能和炎症性改变相关；肠上皮 屏 障改变可能导致对体重和血糖水平调 节变化。本文 阐述肠道茵群失调 、肠上皮屏障 改变对调节机体食物 摄入和体 重的体液和神经通路的影响。 肠道菌群 与肥胖 １ ． 肥胖会导致肠道菌群构成发生变化： 文献报道 ， 肥胖的啮齿类动物肠道菌群的构成发生改变。 Ｌ ｅ ｙ 等【 ｌ 】
Ｄ Ｏ Ｉ ＇ １ ０ ． ３ ｇ ７ ７ ／ ｃ ｒ ａ ￣ ． ｊ ． ｉ ｓ ｍ． １ ６ ７ ４ — ０ ７ ８ ５ ． ２ ０ １ ３ ． １ ６ ． ０ １ ０
饮食喂养诱导的小 鼠结肠炎模型 的研 究发现，肠系膜 脂肪 组织和肝组织的 Ｔ Ｎ Ｆ ． ０ 【 表达增加 ，而近端结肠 Ｉ Ｌ － １ １ ３ 表达增加 。这证实 了在高脂饮食诱导肥胖和遗传 性肥胖小鼠模型中肠道炎症的存在 Ｄ ｉ ｎ ｇ 等［ Ｉ ｏ 】 的研究证实高脂饮食可能导致肠道炎症 的发 生。该研究发现 ，高脂饮食饲养 的正常小 鼠出现 体重增加、肥胖症、回肠组织的 Ｔ Ｎ Ｆ ０ ｔ ｍ Ｒ Ｎ Ａ水平增 加 ，而无菌小 鼠没有出现类似 改变。在高脂饮食饲养 ２ ～４周后 ， 体重增加之前，回肠组织的 Ｔ Ｎ Ｆ — ａ 水平就 已经升高，同时发现肠上皮 细胞、免疫细胞和 内皮细 胞的 Ｎ Ｆ ． ｒ ， Ｂ被激活。因此，肠道炎症是 高脂饮食的早 期结果 ，并可能通过提高血清内毒素水平和其他可能 的机制诱导肥胖症发生。 ２ ． 肠道炎症和肠上皮屏障功能改变促进肥胖的发 生：ｄ ｅ Ｌ ａ Ｓ ｅ ｒ ｒ ｅ 等…Ｊ 研究发现，高脂饮食饲养与肠道 菌群 改变相关，但肠道炎症仅 出现在肥 胖大鼠中，进 步表明肠道炎症在促进肥胖 中的驱动作用。文献报 道，回肠肠上皮细胞间的紧密连接改变和肌球蛋白轻 链磷酸化增加 ， 两者都与肠上皮功能受损相关。 Ｓ ｕ ｚ ｕ ｋ ｉ 和 Ｈ ａ ｍ 等［ １ 】 在大 鼠肥胖症模型的研 究中发现 ，编 码
一
作者 单位 ：４ ０ ０ ０ ３ ７ 重庆 ，第三 军 医大学 新桥 医 院消化 科
Ｃ Ｃ Ｋｌ Ｒ（ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｃ ｙ ｓ ｔ ｏ ｋ ｉ ｎ ｉ ｎ ｔ ｙ ｐ ｅ ｌ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ）的基 因 自发
将瘦素基 因缺陷（ ｏ ｈ ／ ｏ ｈ ） 小 鼠与同窝出生的纯合子 （ ＋ ／ ＋） 和杂合子 （ ＋／ 一） 的非肥胖型小 鼠对 比，分析来 自于盲肠菌群 的 １ ６ Ｓ ｒ Ｒ Ｎ Ａ基 因序列。 结果表明， 遗传 性肥胖小鼠 （ ｏ ｂ ／ ｏ ｂ ）盲肠的拟杆菌属数量减少 ，而厚
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｉ ａ ｎ ｓ ￣ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｌ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ￣ ． Ａｕ ｍｍ ｔ １ ５ ． ２ ０ １ ３ ． ｖ ０ Ｉ ＿ ７ ＿ Ｎ
道菌群的改变可能是通过增加营养物质的摄入和脂肪
沉积来调节体重的变化，可能还有其他的机制参与调
节。
２ ． 肠道菌群代谢物与肥胖之间的联系：Ｃ ａ ｎ ｉ等嘲 在 饲喂高脂饮食的小 鼠模型上进行 的系列研 究发 现，小 鼠肠道菌群构成发生改变，并 出现体重增加、肥胖 以 及其他代谢性疾病 ，同时小 鼠的血液 中脂多糖 （ Ｌ Ｐ Ｓ ） 水 平升高。作者将此种现象称之为 “ 代谢性 内毒素血
Ｔ Ｌ Ｒ － ４ 小鼠 表现 出耐高脂饮食诱导肥胖症的特性，进 步支持肠遒菌群代谢物在调节体 重中起关键 作用 。 Ｈ ｏ ｔ ａ ｍ ｉ ｓ ｌ ｉ ｇ ｉ ｌ等【 ８ １ 的研 究发 现，在患肥胖症 的小鼠的脂
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肪组织、肝、肌肉以及血 清中炎症 因子和其他介质水 平显著升高，有力地支持肥胖症 即是 “ 炎症性疾病” 的学说。但有关肠道炎症导致体 重增加和肥胖症 的机 制尚需进一步研 究。 二、肠上皮屏障与肥胖症 １ ． 高脂饮食导致肠道炎症的发生：Ｌ ｉ 等［ ９ １ 对高脂
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专家笔谈 ・
肠道 菌群 失调 、肠 上皮功 能障碍 与肥源自文库胖症 的研 究
凌 贤龙 陈代兴
肠上皮组 织是机体与外界环境之 间的屏障，其主 要功能除吸收营养物质 、离子盐、水之外，还保护机
症”。长期低剂量 Ｌ Ｐ Ｓ 尾静脉注射 ４ 周后 ，小 鼠会 出 现糖耐量增加和代谢异常，同时体 重增 加进而发展为 肥胖症。在高脂饮食饲养或低剂量注射 Ｌ Ｐ Ｓ的 Ｃ Ｄ１ ４ 基 因沉默小鼠中发 现没有影响到任何 生理指标 。这表
一
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壁菌属数量显著增加 。 对患有肥胖症的人群的研究也获 得同样的结果【 ２ 】 。 Ｔ ｕ ｒ ｎ ｂ ａ ｕ ｇ ｈ等【 ３ 】 用高脂饲料长期喂养小 鼠，当小 鼠患有肥胖症之后检测肠道菌群 ，发现肠道 菌群数量总体降低 ，而厚壁茵相对拟杆菌的数量所 占 比例增加 。用肥胖型小 鼠和非肥胖型小 鼠的肠道菌群 分别定植于两组无菌小 鼠肠 道内， 发现用高脂饮食让 无菌小 鼠患肥胖症非常困难【 ４ ］ 。以上研 究提 示肠道菌 群与肥胖症之间存在联系。 Ｂ ａ ｃ ｋ ｈ ｅ ｄ 等［ ５ 】 的研 究提示肠
体 免遭肠道 内的有害毒素、刺激物、细菌 以及其他病 原的潜在威胁。机体健康取决于对食物 中所需营养物 质 的有效消化和吸收，这 需要肠 内分泌细胞对食物成 分的感应，以激活神经和体液通路来调节肠道的蠕 动、 分泌、吸收功能以及调节食物摄入量和血糖水平。研 究表 明，肠上皮屏障功 能和炎症性改变相关；肠上皮 屏 障改变可能导致对体重和血糖水平调 节变化。本文 阐述肠道茵群失调 、肠上皮屏障 改变对调节机体食物 摄入和体 重的体液和神经通路的影响。 肠道菌群 与肥胖 １ ． 肥胖会导致肠道菌群构成发生变化： 文献报道 ， 肥胖的啮齿类动物肠道菌群的构成发生改变。 Ｌ ｅ ｙ 等【 ｌ 】
Ｄ Ｏ Ｉ ＇ １ ０ ． ３ ｇ ７ ７ ／ ｃ ｒ ａ ￣ ． ｊ ． ｉ ｓ ｍ． １ ６ ７ ４ — ０ ７ ８ ５ ． ２ ０ １ ３ ． １ ６ ． ０ １ ０
饮食喂养诱导的小 鼠结肠炎模型 的研 究发现，肠系膜 脂肪 组织和肝组织的 Ｔ Ｎ Ｆ ． ０ 【 表达增加 ，而近端结肠 Ｉ Ｌ － １ １ ３ 表达增加 。这证实 了在高脂饮食诱导肥胖和遗传 性肥胖小鼠模型中肠道炎症的存在 Ｄ ｉ ｎ ｇ 等［ Ｉ ｏ 】 的研究证实高脂饮食可能导致肠道炎症 的发 生。该研究发现 ，高脂饮食饲养 的正常小 鼠出现 体重增加、肥胖症、回肠组织的 Ｔ Ｎ Ｆ ０ ｔ ｍ Ｒ Ｎ Ａ水平增 加 ，而无菌小 鼠没有出现类似 改变。在高脂饮食饲养 ２ ～４周后 ， 体重增加之前，回肠组织的 Ｔ Ｎ Ｆ — ａ 水平就 已经升高，同时发现肠上皮 细胞、免疫细胞和 内皮细 胞的 Ｎ Ｆ ． ｒ ， Ｂ被激活。因此，肠道炎症是 高脂饮食的早 期结果 ，并可能通过提高血清内毒素水平和其他可能 的机制诱导肥胖症发生。 ２ ． 肠道炎症和肠上皮屏障功能改变促进肥胖的发 生：ｄ ｅ Ｌ ａ Ｓ ｅ ｒ ｒ ｅ 等…Ｊ 研究发现，高脂饮食饲养与肠道 菌群 改变相关，但肠道炎症仅 出现在肥 胖大鼠中，进 步表明肠道炎症在促进肥胖 中的驱动作用。文献报 道，回肠肠上皮细胞间的紧密连接改变和肌球蛋白轻 链磷酸化增加 ， 两者都与肠上皮功能受损相关。 Ｓ ｕ ｚ ｕ ｋ ｉ 和 Ｈ ａ ｍ 等［ １ 】 在大 鼠肥胖症模型的研 究中发现 ，编 码
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作者 单位 ：４ ０ ０ ０ ３ ７ 重庆 ，第三 军 医大学 新桥 医 院消化 科
Ｃ Ｃ Ｋｌ Ｒ（ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｃ ｙ ｓ ｔ ｏ ｋ ｉ ｎ ｉ ｎ ｔ ｙ ｐ ｅ ｌ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ）的基 因 自发
将瘦素基 因缺陷（ ｏ ｈ ／ ｏ ｈ ） 小 鼠与同窝出生的纯合子 （ ＋ ／ ＋） 和杂合子 （ ＋／ 一） 的非肥胖型小 鼠对 比，分析来 自于盲肠菌群 的 １ ６ Ｓ ｒ Ｒ Ｎ Ａ基 因序列。 结果表明， 遗传 性肥胖小鼠 （ ｏ ｂ ／ ｏ ｂ ）盲肠的拟杆菌属数量减少 ，而厚