结直肠癌靶向治疗

[------OPEN------]
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
CALGB 80405：主要入组标准
未经治疗的mCRC 肿瘤KRAS野生型（密码子12&13）
辅助治疗后>12个月
ECOG PS 0-1 器官功能均保存
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
% 无事件
20 0 0
化疗+Cetux 化疗+Bev 29.0 12 24 29.9 36 48 60 72 84
时间 (月)
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
CALGB 80405：PFS (研究者判断)
分组
100 80 化疗+Bev 化疗+Cetux
整个研究历经10年
最初设计 (未筛选) 化疗+贝伐珠单抗 v. 化疗+西妥昔单抗 v. 化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗 最终设计 (KRAS野生型) 化疗+贝伐珠单抗 v. 化疗+西妥昔单抗
2004
2005-08
2008-09
2010
2012
2013
1/2014 数据发布
[------OPEN------]
Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399
所有mCRC患者中全RAS突变患者比例50%左右
对来自各随机临床试验的 >5,000例患者进行荟萃分析
KRAS WT KRAS MT
42%
47%
RAS WT + RAS MT
11%
11%带有其他RAS突变 (KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)
27(2.4)
正在研究中/等待数据
72(12.9)
60(10.3)
132(11.6)
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
CALGB 80405：生活质量与症状
假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量 方法：EORTC QLQ-C30, 皮肤特异性生活质量问卷(DSQL) 评估：基线、6周、3/6/9个月
ASCO GI 2014
KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA 和 PTEN 在一项大型国际性队列研究中的突变率
该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例 CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传 导通路上，不同生物标记物的突变比例
Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399
评分(0-100分，分数越高代表QOL越好) EORTC GLOBAL QOL P=0.0546 DSQL皮肤满意度 P<0.0001
100 80 60 40 20 0 基线
Bev Cet 6周 3月 6月 9月 基线
Bev Cet 6周 3月 6月 9月
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
结直肠癌靶向治疗：EGFR OR VEGF
2015-3-17
EGFR通路
表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸 激酶受体（RTK）。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传 导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因 的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2
特征 中位年龄，岁 (范围) 男性，% 非高加索人，% FOLFOX，% 既往放疗，% 既往辅助化疗，% 姑息目的，% 原发肿瘤，% 仅肝转移，%
Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;
CALGB 80405：OS
分组 100 80 60 40 P=0.34 HR=0.925 (0.78-1.09) 化疗+Cetux 化疗+Bev N(事件) 578(375) 559(371) 中位OS(月) 29.9 29.0 95%CI 27.0-32.9 25.7-31.2
EGFR通路
E-钙粘 素
细胞 活性 细胞骨 架调节
EGFR 胞吞
IP3 信号
Rho 通路
肌动蛋白 细胞骨架 重排
Akt 信号 细胞存活
MAPK 信号
Rab5 调节通路
http://www.sabiosciences.com
RAS基因潜在突变位点：FIRE3研究
KRAS
EGFR EXON 1 EXON 2
CALGB 80405：3/4级毒性
毒性 所有3级 血液系统 非血液系统 化疗+Bev N=534(%) 278(52) 142(26.6) 234(43.8) 化疗+Cetux N=547(%) 295(54) 150(27.4) 259(47.3)
所有4级
所有5级
66(12.4)
7(1.3)
75(13.7)
A组 化疗+Bev N=559(%) 疾病进展 其它：不良事件/退出/治疗改变 研究过程中死亡 152(27.2) B组 化疗+Cetux N=578(%) 184(31.8)
总计 N=1137(%)
336(29.6)
315(56.3)
316(54.6)
631(55.5)
15(2.7)
12(2.1)
3(0.5)
≥3级神经病变
3级皮疹 ≥3级腹泻 ≥3级高血压 ≥3级消化道事件
71(14)
0 45(8) 35(7) 10(2)
68(12)
40(7) 59(11) 3(1) 2(0.5)
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
CALGB 80405：中止治疗的原因
12 13
WT
RAS RAF
PIK3CA
பைடு நூலகம்
EXON 3
61
4.3%
EXON 4
146
4.9%
NRAS
EXON 1 EXON 2
12 13
3.8%
EXON 3
59 61
2.0%
EXON 4
117 146
0%
MEK MAPK
Akt
细胞存活 细胞增殖
可能的突变密位点
Stintzing, et al. ECC 2013. Abstract LBA #17
8.4％
RAS可评估‡ 324 346 56.0 vs. 68.8 p<0.01
12.8％
RAS WT 256 270 53.8 vs 68.6 p<0.01 11.3 vs 11.4† 1.10 p=0.31 31.2 vs 32.0† 0.90 p=0.40
14.8％
* 733例KRAS密码子12/13 WT和406 RAS可评估患者可进行疗效评估 † 中位数，月； ‡ KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其他RAS突变评估 Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O
– EGFR下游的主要信号通路，为RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路，及 PI3K/Akt/mTOR通路1,2
EGFR通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和 转移3
– – – EGFR配体过表达 EGFR扩增 EGFR的突变活化
1. Ullrich, et al. Nature 1984. 2. Cunningham, et al. Engl J Med 2004. 3. Jianhong, et al. Chinese Bulletin of Life Sciences 2006.
CALGB 80405：OS (FOLFOX亚组)
分组
100
80 60
N(事件) 426(277) 409(290)
中位OS(月) 30.1 26.9
95%CI 26.6-34.8 24.7-30.0
FOLFOX+Cetux FOLFOX+Bev
% 无事件
40
P=0.09 HR=0.9(0.7-1.0) FOLFOX+Cetux FOLFOX+Bev
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
80405研究的扩展分析
RAS WT N=256 化疗 + Bev N=559 KRAS WT 密码子 12/13 N=1137 化疗 + Cet N=578 可进行RAS分析 N=346 (23 NA) RAS mut N=53 可进行RAS分析 N=324 (26 NA) RAS mut N=42
KRAS 和 NRAS 突变的比例
作者结论：这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性， 因为盲目使用EGFR抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获 益，甚至生存受损。
KRAS突变 NRAS 突变
原KRAS突变39.6%，包括外显子2的12和13密码子突变 全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及 NRAS的外显子2，3和4
中位OS(月)
33.4 28.9
95%CI
27.3-41.3 25.6-34.2
% 无事件
60
40 P=0.28 HR=1.2(0.9-1.6)
20 0 0
FOLFIRI+Cetux FOLFIRI+Bev
12
24
36
48
60
72
时间 (月)
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
20
0 0 12 24 36 48 时间 (月) 60 72 84
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
CALGB 80405：OS (FOLFIRI亚组)
分组 100
80 FOLFIRI+Bev FOLFIRI+Cetux
N(事件)
150(81) 152(98)
主要终点：OS(ITT)
部分次要终点：PFS、化疗/靶向药物的交互作用
目标入组：1140例，实际入组：1137例 – 方案调整前计划入组326例，实际入组333例
– 方案调整后计划入组814例，实际入组804例
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.
HR,95% CI
p-值 10.8 vs. 10.4† 1.04 0.91–1.17 p=0.55 11.4 vs. 10.9† 1.10 p=0.31
HR,95% CI
p-值 29.0 vs. 29.9† 0.92 0.78–1.09 p=0.34 30.3 vs. 30.8† 0.90 p=0.40
CALGB 80405：基线特征
KRAS密码子12/13野生型 总体 n=1137 化疗 + BV n=559 59 (21–85) 62.3 14.6 73 8.9 14.5 86.4 28 29.3 化疗 + CET n=578 59 (20–89) 60.4 16.5 74 9.0 13.7 82.5 27 31.8 化疗 + BV n=324 60 (23–84) 64.0 12.4 75 9.0 15.4 83.0 22 32.7 可进行RAS状态评估 n=670 化疗 + CET n=346 59 (21–90) 62.1 13.9 74 9.0 14.2 79.5 17 35.8
CALGB 80405：作者结论
对于KRAS WT (密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合
西妥昔或贝伐珠的OS无显著差异 FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠或西妥昔均可作为KRAS WT mCRC一线治疗的选择 两组OS均超过29个月，与之前诸多研究的结果一致，可广
泛适用于临床实践
RAS WT患者比例从58%减少至47%
Sorich, et al. Ann Oncol 2014
CALGB 80405
CALGB 80405：研究设计
mCRC 一线治疗 KRAS野生型 (密码子12,13) 分层因素 FOLFOX/FOLFIRI 既往辅助化疗 既往XRT
化疗+西妥昔单抗
R
化疗+贝伐珠单抗 N=1140 主要终点：OS
RAS WT N=270
Lenz, et al. ESMO 2014. Abstract 501O;
RAS亚组比较: 疗效
亚组 化疗 + BV 化疗 + CET 缓解率%* PFS OS
BV vs. CET
N KRAS密码子 12/13 野生型 559 N 578 p-值 57.2 vs. 65.6 p=0.02
N(事件)
559(498) 578(499)
中位OS(月)
10.8 10.4
95%CI
9.7-11.4 9.6-11.3
% 无事件
60
40 P=0.55 HR=1.04 (0.91-1.17)
20 0 0
化疗+Cetux 化疗+Bev
12
24 时间 (月)
36
48
Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.