解读左右结直肠癌生存期差异很大

解读左右结直肠癌生存期差异很大

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第三位。好发于左侧结肠，最多见于直肠及直肠与乙状结肠交界处，亦有发生于右侧结肠者。二者的治疗方案、治疗敏感性不完全相同。2016年6月5日的ASCO口头报告加利福尼亚大学Alan P. Venook教授等人进行的CALGB80405研究的回顾性研究结果，关于不同解剖部位与转移性结肠癌生存率的结果。数据显示，原发病灶的解剖部位不仅与药物治疗效果有关，亦与预后有联系，原发于右侧结肠(盲肠和升结肠)者预后较原发于左侧结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)者差。肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC 比原发在右半结肠患者生存期显著延长。原发于左半结肠者西妥昔单抗比贝伐珠单抗更优生存获益(36 个月比31.4 个月)，原发于右半结肠者，贝伐珠单抗优于西妥昔单抗(24.2 个月比16.7 个月)。大量临床、基础研究表明近端和远端的结直肠癌致癌的信号通路不同。原发于右侧结肠者更倾向于膨胀性生长，有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变；相比之下，原发于左侧结肠者则更倾向于浸润生长，存在染色体不稳定和非整倍体现象。除手术切除外，化疗药物联合应用靶向药也是结直肠癌治疗的重要组成部分。CALGB/SWOG 80405 (Alliance)关于KRAS野生型的转移性

结直肠癌药物研究结果在2014年的ASCO年会上就已报道过，使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗，即FOLFOX(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂)或FOLFIRI(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/伊立替康)，疾病整体生存率和无进展生存率都没有显著差异。但是，研究者在一个小的系列研究中发现，当结直肠癌原发病灶在右半结肠时，西妥昔单抗不能发挥治疗作用。CALGB/SWOG80405 III期临床研究数据，纳入了293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者，上述患者KRAS基因均为野生型。研究结果显示，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36月vs. 31.4月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24.2月vs. 16.7月)，该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种重要临床现象，即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗存在预后差异。于是，研究者对数据重新分析，结果显示对于原发于左半结肠的转移性大肠癌生存时间较长、西妥昔单抗治疗有效率较高;而对于原发于右半结肠的转移性大肠癌生存时间较短、贝伐单抗治疗有效率较高。但是上述现象仅发生于KRAS野生型的转移性结直肠癌，对于KRAS突变型转移性结直肠癌，解剖位置则与生存率、药物治疗有效率无关。Dana-Farber癌症研究所的Deborah Schrag对结直肠癌患者做了前瞻性队列研究，

138,059原发于右侧结肠，97,311例原发于左侧结肠，分析结果显示原发于右侧结肠的肿瘤预后更差，死亡可能性较左侧高25%，再次印证了解剖部位与结直肠癌预后相关。对KRAS野生型结肠癌是否真的应该根据左右半结肠的解剖学分类进行分子靶向药物治疗的选择呢?首先，众所周知，贝伐珠单抗作用于肿瘤周围环境而非肿瘤增殖信号传导通路，而左右半结肠的差异在本质上还是表现为分子水平的差异，因此，理论上贝伐珠单抗的治疗受到左右半结肠因素影响较小。CALGB/SWOG80405研究中，贝伐珠单抗治疗左右半结肠癌的OS为31.4月vs 24.2月，其差异远小于西妥昔单抗在左右半结肠癌的OS差异，其差异原因更像是左右半结肠癌自然预后的差值;而作为针对结肠癌信号传导通路关键因子的单抗，西妥昔单抗在左右半结肠癌的明显OS差异很显然受到了左右半结肠不同分子表达特征的影响，因此，如果说左右半结肠癌治疗中存在药物选择，那么选择更多体现在在于西妥昔单抗，而似乎不是贝伐珠单抗。西妥昔单抗对于左半结肠癌患者，在众多临床中OS一致性的超过了3年，获益明显，是左半结直肠癌患者的优选的结论不难得出。而做出西妥昔单抗不适合用于治疗右半结肠癌的结论还缺乏

足够证据。首先，CALGB/SWOG80405研究本次报道的人群均是KRAS野生型，而非全RAS野生型，这在相当程度上稀释了西妥昔单抗在全RAS野生型的治疗获益;其次，包括

RAS/RAF下游信号通路的激活如PI3K等均有可能会导致抗EGFR治疗RAS野生型患者疗效不佳，少数存在RAS扩增的RAS野生型患者同样显示抗EGFR单抗耐药，因此，在突变事件发生更多的右半结肠，进行更深入的分子检测，可能有助于筛选出右半结肠癌抗EGFR单抗真正治疗获益的患者人群。左、右半结肠癌的界定结肠可以分为“远端(左半)结肠”和“近端(右半)结肠”，通常右半结肠是指盲肠、升结肠;左半结肠则包括脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠。早在1990年，美国密歇根大学Bufill等从分子遗传学角度证实了左、右半结肠癌的差异，首次提出左右半结肠癌是两种截然不同的肿瘤。事实上，左、右半结肠的胚胎来源和解剖结构均有所不同：右半结肠发生于胚胎的中原肠，左半结肠发生于胚胎后原肠;右半结肠由肠系膜上动脉供血，静脉血经肠系膜上静脉主要回流入右半肝，左半结肠由肠系膜下动脉供血，静脉血经由肠系膜下静脉进入脾静脉，再经门静脉左支到左半肝。左、右半结肠癌的流行病学及症状学差异现有的数据显示，左半结肠癌较右半结肠癌高发，然而前者发病率呈现下降趋势而后者呈上升趋势。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果(SEER)数据库分析结果显示：近30年右半结肠发病率总体上升25.26%。右半结肠癌多见于女性，并呈现出显著的种族特异性;左半结肠癌则多见于男性，二者在症状上也存在差异(图1)。此外，左半结肠癌更容易发生同时性肝

转移(7.1% vs 11.6%)，且往往转移至左半肝，而右半结肠癌发生肝转移时易转移至右半肝。图1 左、右半结肠癌的症状学差异左、右半结肠癌的分子学特征分子生物学的发展提示结肠癌变的基因通路主要是

CIN(Chromosomal Instability)途径与MSI途径(Microsatellite Instability)。CIN途径包括致癌基因的激活以及抑癌基因的失活。MSI途径主要涉及错配修复基因MLH1/MSH2的突变或启动子甲基化、生长调节相关基因的突变。这两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关。目前的研究结论显示，左半结肠癌与抑癌基因(例如APC、P53、SMAD4)的失活，KRAS基因突变以及CpG岛甲基化表型(CIMP+)相关;而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、MLH1基因的甲基化失活、MSI阳性表达相关(图2)。基因分子通路的不同从而导致了左右半结直肠癌在症状，预后上的不同。

图2 左、右半结肠癌的分子学特征解剖部位为何会影响疾病预后? 原发病灶的解剖部位影响疾病的预后，原因可能是原发于右侧结肠的大肠癌因为临床症状不典型而易被

忽略，所以确诊、治疗时间即“前置期”相对后延，从而导致预后更差。胚胎时期，右侧结肠源于中肠，而左侧结肠源于后肠，原始发育的不同可能也会导致生后疾病预后的差异。此外，前置期偏倚、环境因素、流行病学因素可能也与预后相关。例如，右侧结肠的梭杆菌较多，可能是导