内分泌系统药理

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4. 抗毒抗休克作用
• 作用机制
– 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加， 心输出量增加;
– 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物 质敏感性—扩管，改善微循环;
– 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF 的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输 出量减少，内脏血管收缩
– 提高机体对细菌内毒素的耐受力
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内源性
神经激素：循环运送→远靶效应
（神经内分泌细胞：下丘脑）
Leabharlann Baidu
（配体） 内分泌 循环激素：分泌腺→循环运送→远靶
局部激素 (自体活性物质 autacoids)：
其他：细胞因子 外源性： 更新、淘汰 （药物）
PGs; H; 5-HT; LT; NO; ATP;
血管活性肽类：
P物质； 血管紧张素； 内皮素
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肾上腺髓质激素的释放
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二、皮质激素化学结构、构效关系 肾上腺皮质激素 基本结构：甾体
维持生理功能必需基团：基• C本3的结酮构基为(甾代核谢加氢还原） • C4-5的双键(代谢加氢还原） • C20的羰基
1 （C17二碳侧链）
盐皮质激素化学结构：
C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联
1) 物质代谢
糖： 氨基酸→糖异生↑，组织利用↓，血糖↑。 蛋白质：组织蛋白分解↑，合成↓，N排泄↑，负N平衡。 脂肪：脂肪分解（允许作用）↑，血浆胆固醇↑，
激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于脸、背、腹、 臀，出现向心性肥胖。 核酸：影响核酸代谢来实现对其他代谢的调节。 水、盐：促进排水，兼有保钠、排钾作用（弱）； 但继发性醛固酮增多时，具利尿作用； 长期使用，抑制钙吸收、1促排泄，血钙↓，骨质疏松。
3.脂肪酸衍生物激素： 是二十碳四烯酸衍 生物，如前列腺素等。
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激素作用的一般特征
• 激素-受体特异性 • 信号放大系统（高效性） • 反馈调节 • 多样化效应 • 激素的协同与拮抗
– 允许作用
• 激素的代谢失活
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激素调节机制:
1.上级对下一级的调节
大脑皮层 ↓神经递质
丘脑下部 ↓促激素释放（抑制）因子
内分泌系统药理
问题一： 机体生命维存的前提条件？
食物/水 （消化系统）
O2
细胞 （呼吸系统）
CO2
代谢废物 （排泄泌尿系统）
内环境
外 界
细胞与外界环境进行物质、能量交换的媒介 1
机体生命维存的前提–––“内环境稳态”
“内环境”：贝尔纳（1857年）
机体外环境；细胞内环境（细胞外液） 内环境具有自我保持稳定的特性（神经调节） 内环境稳定是生命存在与维持正常的前提、
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糖皮质激素化学结构：C17上有-OH，C11上有= O或-OH
活化
活化
C1,2的为双键（人工）：代谢灭活减弱→作用增强
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C9引入-F，C16引入-CH3或-OH： 则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱
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第一节 糖皮质激素
一、生理作用及其机制
生理剂量（小）→正常物质代谢； 药理剂量（大）→影响物质代谢、还具抗炎、免疫抑制等
垂体 ↓促激素
外周腺体 ↓激素
外围激素
↓ 最终靶细胞
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上级对下一级的调节
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2 负反馈作用
外围激素对下丘脑或垂体的调节称长负反馈。 促激素对下丘脑的调节称短负调节。 下丘脑本身产生的激素对下丘脑的调节称超短负反馈。
★ 酶的分步剪切调节 ★1 激素间多元调节
三、内分泌系统的药物治疗方式
内分泌系统功能紊乱或疾病时： 1.应用激素替代治疗：补充天然激素的不足。 2.应用激素获得特殊药理效应：如应用大剂量
• 应激反应是以ACTH与糖皮质激素分泌增加为 主，多种激素参与的使机体抵抗力增强的非特 异性反应。
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3）作用机制
• 经典甾体激素作用原理
– 基因效应：糖皮质激素核受体介导
• 非经典作用原理
– 快速效应
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糖皮质激素受体(GR)
• 由约800个氨基酸构成 • 其C端与GCS结合； • 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为
因此是机体各种生理活动的共同目标。
“稳态”：坎农（1926年）
内环境稳定是动态的、相对的 内环境的任何微小变化会触发机体调节机制 （神经调节+体液调节），使各个器官、系统
协调活动，共同维持内环境的稳态。
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生物稳态的多层次性
不局限于内环境的范畴，适用于生命科学的一大基本概念：
结构基础
结构基础
结构基础
免疫调节
神经调节
体液调节
外
内环境
环 境
[稳态]
循环、呼吸、消化、 排泄等生理功能
外环境 因素
稳态失调
调节力 因素
自身调节
疾病！ 1
稳态调节机制的认识
神经调节（贝尔纳） 感受器→传入神经→中枢→传出神经→效应器 （神经递质、神经激素）
神经—体液调节（坎农） 感受器→传入神经→中枢→传出神经→内分泌 腺（中间效应器）→激素血液运输→效应器 （神经递质、激素）
（药理剂量）糖皮质激素产生抗炎、抑制免 疫作用。 3.应用药物改变特定激素的浓度或作用（正 常）：如避孕药。 4.应用药物调节激素分泌（异常）：纠正过度 或不足。
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第35章
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一、肾上腺激素类别
(15%)→ 盐皮质激素: 醛固酮等
[水、电解质代谢] 皮 (78%)→ 糖皮质激素:皮质醇等 质
[糖、蛋白等代谢] 激 (7%)→ 氮皮质激素: 少量性激素 素
问题二：稳态是如何实现的？
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生理功能调节机制
（1）神经调节
▪ 反射（弧）； ▪ 快、精确
（2）体液调节
▪ 激素或局部体液因子（CO2、H+、乳酸等） ▪ 慢、弥久
（3）自身调节
▪ 自身对刺激产生适应性反应 ▪ 弱、不灵敏
（4）免疫调节 ▪ 细胞因子
▪ 清除异己病原体和老化细胞等 1
生理功能的调节机制：
由内分泌腺以及内分泌细胞释放，经循环体 液运送来调节远靶细胞（或者靶组织、靶器官） 活动的具有生物活性的一类化学物质。
远距分泌
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2. 概念变迁（新）： 激素——由特定的腺体或组织受刺激后产生，直
接分泌到体液并随体液运送到特定的作用靶位， 或通过局部扩散的方式，传递信息、引起特定的 生物学效应的一群微量高效能的生物活性物质。
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抗炎作用机制（基因效应）：
（1）抑制炎性介质的产生与释放 ▪花L诱T生X导4四)淋↓烯；巴酸细代胞谢合，成炎脂性皮介素质-1(，PG抑E制2, PPLGAI22,，抑制 ▪ 抑制一氧化氮合酶，NO↓； ▪ 减少COX-2，PGs↓ （2）抑制细胞因子及粘附分子的产生
细胞因子的作用机制(慢性炎症); （3）诱导炎细胞凋亡
分子―(亚细胞区)―细胞―(内环境)―机体―(外环境)―生态
维持、调节 （分子水平）
▪ 基因表达 ▪ 蛋白活性 ……
维持、调节 （器官水平）
▪ 循环 ▪ 呼吸 ▪ 消化 ▪ 排泄 ……
维持、调节 （宏观水平）
▪ 种群数量 ▪ 生态环境
……
只有保持内环境稳态，多细胞动物才有可能生存
机体的一切调节活动最终目的在于维持内环境稳态 1
2) 在应激反应中的作用
• Seyle’s stress theory： 应激学说 (抗紧张学说)
机体受有害刺激时，下丘脑-腺垂体-肾上腺皮 质轴被调动，ACTH、糖皮质激素分泌↑，以 加强机体的适应机能 。
• 一般将能引起ACTH与糖皮质激素分泌增加的 各种刺激称为应激刺激，产生的反应称为应激 （stress）。
神经—体液—免疫调节网络（现代观点） （神经递质、激素、细胞因子）
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神经系统-内分泌系统-免疫系统之间的调节
神经递质 神经激素
激素 1
细胞 因子
第五篇
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内分泌概述
(Endocrine System)
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一、内分泌和激素的概念
（一） 内分泌系统 ——
由机体各内分泌腺以及散布于全身的内分 泌细胞共同构成的信息传递系统，通过释放具 有生物活性的化学物质—激素来调节靶细胞 （或靶组织、靶器官）活动。
5. 其他作用
（1）退热作用
– 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、 减少内源性致热原的释放
（2）血液与造血系统：
红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量减少
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（3）中枢神经系统
–减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中 枢兴奋性;
糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；
– 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； – 增强胰高血糖素的升血糖作用
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2. 抗炎作用(强大) ▪ 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、 免疫等） ▪ 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后 期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成; ▪ 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、 阻碍创口愈合（炎症是防御性反应）。
(噬铬细胞)→ 去甲肾上腺素→肾上腺素
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（递质、激素）
肾上腺髓质激素的合成、代谢
1.合成 嗜铬细胞胞浆中存在 大量苯乙醇胺氮位甲 基移位酶（PNMT） 可使去甲肾上腺素NE 甲基化而生成肾上腺 素E 。故髓质以合成E 为主，占80%；NE占 20%。
2.代谢 由体内的单胺氧化酶 (MAO)和甲基转换酶 (COMT)的作用而灭活。
• 内分泌 （远距分泌 telecrine） • 旁分泌(paracrine) • 自分泌(autocrine) • 神经分泌(neurocrine)
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激素的传递方式
(激素) (神经激素)
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(局部激素)
(自体活性 物质)
生物活性物质类别（总结）：
递质：离子通道→快突触电位
神经细胞 调质：G蛋白受体→调节递质作用
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肾上腺髓质激素的作用
应急反应（emergency reaction ）：机体在 紧急情况下，通过交感-肾上腺髓质系统发生的适 应性反应。
如： 提高中枢神经系统的兴奋性、呼吸增强、 兴奋心脏、血压升高 、糖、脂肪分解增强
在面临有害刺激时，应急与应激两种反应是相 辅相成的，共同提高机体的适应能力和对有害刺 激的耐受力。
织、神经元和免疫细胞。 睾丸
内分泌腺：无管腺，直接进入血液或其它体液。 分泌腺 外分泌腺：经导管排至体表或器官腔内
（肠腺，胃腺1 ，胰腺 汗腺、唾液腺等）。
内分泌系统的范围
• 神经递质－内分泌－免疫网络 • 激素的免疫调节 • 细胞因子的神经-内分泌调节 • 免疫系统可产生激素和神经肽类物质
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（二） 激素 (Hormones) 1. 经典概念：
DNA结合区 • N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性
基因转移活化及与其他转录因子结合有关
• 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二 聚体有关
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GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合
– 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白
– 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应
肾上腺素（去甲肾上腺素）既是肾上腺髓质所分泌的激素，又是交感和 中枢神经系统中去甲肾上腺素能纤维1 的神经递质。
激素的化学本质
激素按其化学本质可分为三类：
1.含氮激素： 包括氨基酸衍生物激素、多 肽激素和蛋白质激素。加压素、生长素
2.固醇激素： 以环戊烷多氢菲为核心。包 括性激素和肾上腺皮质激素。
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图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响
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非经典作用原理—快速效应
• 非基因受体介导效应
– 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） – 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体
• 生化效应
– 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 – 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）
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二、药理作用 1. 允许作用 (permissive action)
内分泌系统是包括靶细胞等在内的一个庞大的 内环境稳态调节系统，机体体液调节的主要方式。
内分泌腺； 内分泌细胞(分散)
释放
效应
激素
靶细胞（或者靶
组织、靶器官）
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内分泌系统的扩展
内分泌腺（集中）：
垂体、甲状腺、甲状 旁腺、肾上腺、性腺、 胰岛等。
内分泌细胞（分散）：
心血管、肺、肝、肾、
卵巢
胃肠道、皮肤、脂肪组
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3.免疫抑制作用与抗过敏作用
免疫抑制作用机制： 诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响： 抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚 合酶活力和ATP的生成。 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的 生成）。
抗过敏作用机制： 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、 5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等。
（4）消化系统
–胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲， 促进消化
–大剂量可诱发或加重溃疡
（5）骨骼
–骨质脱钙，骨质疏松
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三、体内过程
▪ 吸收：口服吸收速度与脂溶性成正比，可的松、氢化可的松吸 收好。注射吸收速度取决于水溶性，水针剂吸收快，1h达峰值； 醋酸盐混悬剂吸收慢。 ▪ 分布：氢化可的松在血浆中90%以上与皮质类固醇结合球蛋白 （CBG）结合。肝中分布最多、血浆次之，肾、脾较少。 ▪ 代谢：大部分在肝转化（还原），与葡萄糖醛酸或硫酸结合从 尿排出。