第3章 毒物的体内过程

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第三章
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第一节生物转运
一、外源化学物的体内动态过程吸收（A bsorption）
分布(D istribution) 代谢(M etabolism)排泄(E xcertion)
ADME 过程统
称
为
毒
物动力
学生物转运量变
过程质变过程生物转化
生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器（分布）、最终转运到排泄器官离开机体。

即为外源化学物在体内量的改变的过程。

生物转化(biotransformation)：是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即为外源化学物在体内质的改变的过程。

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二、生物膜(biomembrane)
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。

(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体
膜等)
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生物膜的结构：流动镶嵌模型
脂质
蛋白质
少量的糖
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生物膜主要有三个功能：
①隔离功能，包绕和分隔内环境
②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所
③内外环境物质交换的屏障
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简单扩散
膜孔滤过
易化扩散
被动转运 主动转运
胞吞作用
胞吐作用 膜动转运高→低低→高三、生物转运耗能耗能
（一）被动转运(passive transport)
1、简单扩散（又称脂溶扩散）
是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中
止。

随浓度梯度，不需要消耗能量；
毒物与生物膜不发生化学反应；
生物膜不具有主动性，
只相当于物理过程。

毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。

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影响简单扩散的因素有：
外来化合物在脂质中的溶解度
脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。

只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过
生物膜进行扩散。

外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH
生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力
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2、滤过（水溶扩散）
滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。

影响因素：化学物分子量的大小。

⏹4nm孔道：>200 的分子不通过
⏹70nm孔道：>60000分子不通过
毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，
可通过滤过完成生物转运过程。

✓举例：经口摄入的铅盐10%、锰盐的4%、铬盐的1% ，都可通过滤过作用在胃肠道被吸收。

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3、易化扩散（又称为载体扩散）
非脂溶性或脂溶性很小的物质，借助于细胞膜上的运载蛋白或通道蛋白的帮助，顺浓度梯度和（或）顺电位梯度（电位差）通过细胞膜的转运过程，称为易化扩散，也可称为促进扩散。

包括：以载体为中介的易化扩散
以通道为中介的易化扩散
如，葡萄糖由胃肠道进入血液，由血浆进入红细胞，
并由血液进入神经组织，都是通过载体扩散
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（二）主动转运
（active transport）
外源化学物透过生物膜
由低浓度处向高浓度处
移动的过程。

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主动转运的特点：（P35）
可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量
转运过程需要载体参加
载体有一定的容量
主动转运有一定的选择性
竞争抑制
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☐主动转运对被吸收进入体内的外源化学物
⏹肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内向
体外的排泄
⏹肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机
酸、有机碱和中性化合物的生物转运
⏹神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离脑
脊液。

☐例如，机体需要的营养素，如糖类、氨基酸、核酸等，都可通过主动转运在胃肠道被吸收。

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（三）、膜动转运(cytosis)
颗粒物和大分子物质
1、吞噬作用、吞饮作用
2、胞吐（出胞作用）
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吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。

•胞饮（吞饮）：液
体外源化学物被伸
出的生物膜包围，
然后并入细胞内，
达到转运的目的。

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2、胞吐：某些大分子物质也可
通过被生物膜包裹，再从细胞
内转运到细胞外的过程，又称
为出胞作用。

膜动转运需要消耗能量。

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◆吸收是指外源化学物从接触部位通过生物
膜屏障进入血液循环的过程。

◆
第三节吸收(absoption)
消化道皮肤呼吸道环境化学物注射
毒理学试验
一般来说，静脉注射≈吸入>腹腔注射>肌肉注射 经口>经皮。

一、经消化道（胃肠道）吸收
❑是主要吸收途径
❑主要吸收部位：小肠
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(1)简单扩散：是最主要的一种吸收方式。

①胃：胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机酸类物质多
以未解离形式存在，容易吸收；弱有机碱相反。

②小肠：酸碱度相对趋向中性(pH 6.6) ，弱有机碱
主要呈非解离状态，易被吸收；弱有机酸相反。

但事实上小肠粘膜上无数的绒毛和微绒毛使其表面积增加600倍，因此小肠也可吸收相当数量的苯甲酸。

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(2)滤过：
小肠粘膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道分子量小于100D的极性小分子都可通过。

举例：经口摄入的铅盐10%、锰盐的4%、铬盐的1% 都可通过滤过作用在胃肠道被吸收。

（3）主动转运：（相对不如简单扩散和滤过重要）例如，机体需要的营养素，如糖类、氨基酸、核酸等都可通过主动转运在胃肠道被吸收。

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(4)胞吞作用：（吸收大分子的物质）
举例：乳汁中的免疫球蛋白通过胞吞作用在肠道内被吸收对新生儿的被动免疫有重要意义因而六个月以内的婴儿因有母亲的抗体所以不易生病。

（5）经淋巴管的吸收：（与脂肪的吸收类似）
一些溶于脂肪的外来物，随同脂肪被吸收（不经过肝脏首过效应），增加对机体造成损害的可能性。

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影响胃肠道吸收的因素：
2、外源化学物的分子结构及理化性质
脂溶性、分散度较大的外源化学物易于吸收
3、胃肠道的酸碱度
4、胃肠道中的某些物质及菌丛
芳香硝基化合物还原成芳香胺（致癌、致甲状腺肿）
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肝脏的首过作用（first
pass effect）：由于消化道
血液循环的特点，除口腔
和直肠外，从胃和肠吸收
到局部血管的物质都要汇
入肝-门静脉，到达肝脏，
在肝脏中进行代谢转化后
再进入体循环。

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二、经呼吸道吸收
☐肺是呼吸道中主要的吸收器官，以肺泡吸收为主
☐主要吸收气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系数较高的物质
☐不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身
☐主要通过简单扩散方式吸收
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（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：
1、气态物的浓度、在血液中的溶解度
即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）
血-气分配系数：在饱和状态时，气体在血液中的质量浓度
（mg/L）与肺泡气中质量浓度（mg/L）之比。

2、溶解度和相对分子质量
非脂溶性的物质，相对分之质量越大吸收越慢
脂溶性的物质，脂/水分配系数越大吸收越快
3、肺泡的通气量和肺的血流量（通气与血流比值）
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（二）气溶胶外源化学物经
肺吸收的影响因素：
1、粒子大小
☐决定了气溶胶的沉积部位
☐一般只有直径小于2µm的才能
到达肺泡
2、水溶性
☐水溶性大者易被吸收、毒性较强
☐溶解度大的易在上呼吸道吸收，
溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸
2µm 收
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28外源化学物
表皮
毛囊、汗腺、皮脂腺表皮角质层, 阻止MW>300
连接角质层, 阻止水溶性物质
基底膜血液
主要途径
占表皮面积的0.1-1%
三、经皮肤吸收
外源化学物经皮肤吸收
的两个阶段
穿透阶段
吸收阶段
吸收方式：简单扩散
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☐相对分子量、脂溶性
☐脂/水分配系数接近于1的化合物易被吸收入血液。

皮肤血流速度和出汗的状况
皮肤完整性、角质层的厚度
皮肤的通透性
☐部位差异:阴囊>腹部>额部>背部>足底
☐种属差异：大鼠和兔的皮肤通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人接近
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四、其它途径
●经眼吸收
●经胎盘吸收
●经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射
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第四节分布（distribution）
一、外源化学物分布的毒理学意义
❑定义：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分
布。

❑毒物分布的特点：不均匀分布
❑毒理学意义：研究化学毒物在体内的分布规律，有利于了解化学毒物的靶器官和贮存库，进而探
讨其中毒规律和防治措施。

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二、影响外源化学物分布的因素
（一）与血浆蛋白结合动态平衡
（二）组织器官的血流速度
⏹化学毒物初始分布主要取决于组织器官的灌注速率，灌注
好的器官，化学毒物浓度高。

⏹灌注速率高的器官：
心、肝、肾、脑、肺、肾上腺、甲状腺
⏹灌注速率低的器官：
皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪
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（三）化学毒物与组织器官的亲和力
进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库(storage depot)
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化学毒物在体内贮存的两重含义：
对急性中毒具有保护作用，减少在靶器官中的外源化学物的量
可能成为一种游离型化学物的来源，具有潜在的慢性中毒的危害
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第五节排泄
排泄(excretion)是化学毒物及其代谢产物向机
体外转运的过程。

排泄的主要途径：
经肾脏随尿液排出
经肝脏随同胆汁丛粪便排出
挥发性物质经肺随呼吸排出
随各种分泌液排出
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◆生物转化(biotransformation)，又称代谢转化，是指外源化
学物进入机体后，经过多种酶催化而发生的一系列化学变
化，并形成衍生物以及分解产物的代谢转化过程。

是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。

◆生物转化的器官：
肝脏、肾脏、小肠、肺脏、皮肤、肠道菌群等
（肝脏是含生物转化酶最丰富组织）
（进入人体的酒精，90％以上要在肝脏代谢而生成有毒性的乙醛，乙醛也有损害肝细胞的作用）
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☐代谢解毒：外源化学物经生物学转化使其毒性降
低，并易于排出体外的过程。

（正面意义）如，多氯联苯类化学物
☐代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过程，又称为生物活化。

（负面意义）
如，对硫磷→对氧磷、乐果→氧乐果；磺胺类化合物
一、生物转化的意义（二重性）补
二、生物转化的过程
外源化学物
初级产物次级产物排泄氧化-还原水解结合
Ⅰ相反应
Ⅱ相反应
外源化学物代谢的一般模式图
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