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•耐药
•潜在损伤/远
期预后
禁忌症和合并用药
• 低血压 • 早期心肌梗死伴严重
低血压及心动过速;
• 急性循环衰竭; • 梗阻性肥厚型心肌病

• 缩窄性心包炎、心包 填塞;
• 严重贫血; • 青光眼; • 脑出血或头颅外伤; • 颅内压增高; • 西地那非合用
药物合用(例)
•《生命时报》关于万艾可使用状况的网络调查 ,2009年4月
1998年诺贝尔生理学或医学奖
•一氧化氮是如何作为一种信号分子而发挥作用 的
•纽约州立大学卫生科学中心 Robert Furchgott •得克萨斯大学医学院 Ferid Murad •加利福尼亚大学 Louis Ignarro
•硝酸酯的血管活性
•veins
•(capacitance)
•Arteries
苏合香丸
冠心苏合丸
•宋代《太平惠民 和剂局方》古方
•13味药
•1974年 •朱砂(含硫化汞) •青木香(含马兜铃酸)
、消心痛对照证实麝香保心丸疗效
苏冰滴丸
•1976年 •冰片含量高
人参苏合香丸
•1979年 •价格高 •药丸大
•麝香保心丸
•1981-至今 •2.85mm微粒丸
•1995,明确麝香保心丸的内皮保护作用
耐药的诊断
• 临床症状显示原有的药物剂量不足,需不断 增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果;
• 通过运动试验评价; • 血液动力学指标评价(RA压,PCWP,SVR,体
积描记器)
防止耐药的措施?
•间歇给药 •偏时给药 •联合用药
间歇给药-1
“低硝酸酯间期”,“零硝酸酯间期”-8 小时
在间歇期后,内皮细胞和平滑肌细胞通常 可恢复对硝酸酯的反应。 •间歇期取决于药物的半衰期 •硝酸甘油需大于8~12h; •消心痛需大于12~14h。
• 贴膜,贴16小时,后面8个小时需摘下。
偏时给药
•无硝酸酯间期
•20:00
•0:00 •4:00
•24h
•16:00
•12:00
•4:00 •8:00
•偏白天的8小时
“零点现象”-1
• 在严重不稳定性心绞痛时,采用间歇给药 法或偏心给药法时,在深夜或凌晨时,体 内药浓度降低至最低水平,易发生心绞痛 ,这种现象即所谓的“零点现象”或“反 跳现象”。
•P<0.05
•运动终点至 ST段回复时间
•硝酸酯类对照研究
•最快30秒起效,83.4%的病人在5分钟内症状缓解 。缓解心绞痛与硝酸酯类无显著性差异。
•P>0.05
•P>0.05
•王受益,戴瑞鸿,金椿.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察. 中国中西医结合杂志, 1996,16(12):717-720
•循证医学评价-1
• 1991年的ISIS-4随机开放试验,58050急 性心肌梗死后患者分为三组,分别使用 药物:开搏通、单硝酸异山梨酯、Mg治 疗。观察终点为死亡率及事件发生率; 观察时间为1年。
• 结果:阴性,未能证明单硝酸异山梨酯及 Mg对预后有影响,为中性结果。
Βιβλιοθήκη Baidu •循证医学评价-2
• 1992年的GISSI-3随机开放试验入选 18995名急性心肌梗死后患者分三组,分 别使用药物:赖诺普利、静脉硝酸甘油 及贴膜、安慰剂。治疗6周并随访6月。 观察预后终点:生存率及左心室功能。
• β受体阻滞剂 • 钙离子拮抗剂 • 硝酸酯类
证据水平B 证据水平B 证据水平B
•证据水平B:资料来源于单项随机临床试验或多 项非随机试验。
硝酸甘油百年历程
•最古老的心血管药物之一
• 1846年 意大利化学家 Sobrebro发明了硝酸甘油 • 1867年 诺贝尔发明了安全使用硝酸甘油的方法 • 1867年 Brunton发现亚硝酸戊酯的物质,可缓解心绞痛 • 1879年 Murrell将硝酸甘油稀释后作为心绞痛的治疗药 • 1977年 Ferid Murad 证实硝酸甘油产生NO扩张血管 • 1980年 R.F.Furchgott 发现EDRF • 1986年 Moncada提出证据证明:EDRF=NO • 1999年 柏林“硝酸酯-120年” 大会,纪念临床应用120周年
• 过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基 ,从而影响平滑肌舒张功能, 影响心肌供血
• 动脉粥样硬化斑块不稳定 特别是产生耐受后,损伤更加严重
心肌保护/心肌损伤的平衡
•保护
•损伤
• 短期 • 适量 • 对症
• 长期 • 过量 • 耐受
硝酸酯长期治疗不能显著改善冠心病预后
• 支持
•1988年Yusuf等.荟萃分 析死亡率降低35%.
•首都医科大学附属北京友谊医院 顾复生 《中国医学论坛报》2007-10-11
临床使用中的问题
短期 • 不良反应 • 安全性(禁忌症) • 对症治疗?凡有“胸闷
胸痛”就硝酸甘油 • 给药方法
长期 • 是否按医嘱 • 耐药问题 • 对心肌损伤的负面作用 • 对预后的影响
硝酸酯类临床的三个关注
•禁忌症 •合并用
•GISSI-3亚组分析>70岁 老人和妇女死亡率降低
不支持
GISIISSS-4I-377000例
死亡率降低无统计学意

•J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634
Meta分析
• 51项随机临床研究:稳定性心绞痛患者长期服用硝酸盐有利 于预防心绞痛发生,改善运动能力,但或无法改善生活质量 ,51.6%服用硝酸盐的患者出现头痛症状。
• 间歇和连续治疗可显著增加运动持续时间(分别增加31秒和 53秒),并显著降低患者的每周突发心绞痛次数(分别降低 1.5次和2.89次)。
• 在连续疗法中小剂量硝酸盐可更有效地改善运动能力(运动 持续时间增加21秒);而在间歇疗法大剂量硝酸盐更有效。 间歇用药可能产生零时效应。
•2010,6月17日《国际心脏病学杂志》(Int J Cardiol)
•国家基本药物 •国家基本医疗保险甲类
•1998,明确扩张冠脉、减少心梗面积和心室重构作用 •2002,被证实为第一个促进治疗性血管新生的中成药
•中国驰名商标 •国家中药保密品种 •国家十一五科技支撑计划
•国家重大新药创制专项 •2010,多中心双盲对照研究项目启动
•Meta分析:有效治疗心绞痛
“零点现象”-2
• 为避免“零点现象”,可采用逐渐增量法 ,即早、中、晚分别给予消心痛5毫克、 10毫克、15毫克,可避免耐药和零点现象 。也可采用偏心给药法,并在睡前加服1 次非硝酸酯类扩血管药,既可避免硝酸酯 耐药,又可避免零点现象的发生。
联合用药
• 卡托普利:补充巯基,减少血管紧张素Ⅱ的作用。 • β-受体阻滞剂:肾上腺素能拮抗;抑制神经内分
间歇给药-2
• 必要时给药 • 稳定性心绞痛体力活动前临时预防
性服用硝酸酯,或出现胸闷先兆时 再舌下含服,平时不用硝酸酯类药 ,以避免耐药产生。
偏时给药
• 早8点和下午2点服药,用药时间偏在24小时的 前8小时内,后16小时不用药,因此后8小时浓 度降低,产生8小时的无硝酸酯间期。
• 如静脉输液,要避免24小时连续,只输15-16 小时,使内皮细胞和平滑肌细胞有休息恢复的 时间。
硝酸甘油不良反应
• 头痛,面色潮红 • 低血压/心率反射性加快 • 正铁(高铁)血红蛋白血症 • 血小板减少症
临床的担心,疑虑?
?
是否存在“滥用”
• 对非冠心病的胸痛、胸闷患者静点硝酸酯; • 血压正常的“胸闷”患者,口服硝酸酯会偶见低血压或
剧烈头痛,但临床医师不太注意这一不良反应的重要性 ; • 已无心肌缺血发作,如冠脉介入或搭桥术后、心肌梗死 但已无心肌缺血症候等,仍然长期口服硝酸酯; • 对同一患者用药不断加量,或更改剂型; • 静滴硝酸酯外还口服5-单硝酸普通剂型加缓释剂型,此 外还临时舌下含服硝酸甘油。
• 《黄帝内经》:
• “心病者,胸中痛,胁支满,胁下痛,膺背肩甲 间痛,两臂内痛”(心绞痛)
• “真心痛,手足青至节,心痛甚,旦发夕死,夕 发旦死”(心肌梗死)
• 《太平惠民和剂局方》:代表药:苏合香丸
麝香保心丸的历史沿革
900多年前,世界上第一部药典《太平惠民和剂局方》即确立了芳香温通法的地位。
• 仅11.25%受调查者知 道万艾可合用禁忌( 包括硝酸甘油、消心 痛)
• 41—50岁男性,万艾 可使用者占30.63%
患者教育
• 是否能按医嘱服用? • 是否了解合并用药的禁忌?
耐药反应
• 早在1898年,Laws即提出了硝酸酯耐药的 概念。耐药反应使其临床价值受到限制。
• 主要学说: • 巯基耗竭; • 体液内分泌如RAAS系统反向调节; • NO被氧自由基灭活(其中血管紧张 素Ⅱ是重要的氧自由基生产者)
• 结果:阴性,未能证明硝酸甘油对预后 有影响。
•循证医学评价-3
• Nakamura等的“国际多中心心肌缺血前瞻 性观察”,1042名心肌缺血患者,提示长 期使用长效硝酸酯增加死亡风险。
• Ishikawa等,随机化开放研究,1002名患 者硝酸酯类长期作用研究,可能有害。
在慢性稳定性心绞痛治疗指南中的价值
•在患者对硝酸酯类药物禁忌、担心出现低血压、 或不能耐受其副反应时,可使用麝香保心丸缓解 心绞痛症状。
与硝酸酯类联合的策略
• 慢性稳定性心绞痛运动前的预防 • “零时现象”中的使用 • 减少硝酸酯用量,减少不良反应 • 防治硝酸酯类耐药性产生
超越症状缓解
•血管长期保护,改善预后 •血管新生作用,促进自身代偿
•头痛不良反应更少
•与硝酸异山梨酯相比,副作用更小 •SFDA不良反应中心监测,上市以来未见严重不良反应
•P<0.05
•%
•P<0.05 •P<0.05
•资料来源: 中国中西医结合杂志 1996 年第16卷第12期 P717-780
减少心绞痛再发
•朱慧,罗心平等 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价,《中国中西医结合杂志》2010,8
泌激活。 • 自由基清除剂、叶酸:减少一氧化氮灭活, • 卡维地洛:除具有肾上腺素能拮抗作用外,还具有
抗氧化及清除自由基作用。 • 中成药
硝酸酯类的潜在心肌损伤
• 在短期内具有减轻再灌注损伤,心肌保护作用。 • 长期、大量使用,胞浆内的超氧阴离子O2-和NO反
应可生成有害的过氧亚硝酸阴离子ONOO-,增加 体内ONOO-的含量。
• 硝酸酯类药为内皮依赖性血管扩张剂,能减少心肌需氧和 改善心肌灌注,从而改善心绞痛症状。
• 硝酸酯类药会反射性增加交感神经张力使心率加快。因此 常联合治疗慢性稳定性心绞痛。联合用药的抗心绞痛作用优 于单独用药。
祖国医学对冠心病的认识
•卒发心痛是由寒凝心脉所致,芳香温通之剂,可以温经 散寒,芳香透窍,故有迅速温寒止痛之效
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《慢性稳定性心绞痛诊断治疗指南》 明确指出:
慢性稳定性心绞痛的用药目的
• 缓解临床症状 • 减轻症状和缺血发作—— 改善 生活质量
• 降低心血管事件 • 预防心梗和猝死 —— 改善生存 ,延长生命
中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志,2007年3月16日正式发布
缓解症状药物的评价
•(conductance)
•Arterioles
•(resistance)
•Baseline Nitrate dose
硝酸酯抗心绞痛及其他作用
• 扩张冠状动脉 • 降低心脏前、后负荷 • 使血流向心内膜的易损区重新分布 • 改善心室重构 • 抑制血小板聚集 • 抑制白细胞黏附于血管内皮
•Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90
“中药制剂也可救心”
缓解症状 不良反应
禁忌症 其他
远期预后
硝酸酯类 麝香保心丸
无统计学差异
头痛、面色潮红 含服偶有舌麻感
、心率反射性加 ,偶见胃肠道不
快和低血压

低血压、心瓣膜 病或肥厚型梗阻
性心肌病
孕妇禁用
药物耐受、药物 失效
未见
+
+
•2009, 《中国医学论坛报》
麝香保心丸—缓解心绞痛
• 禁忌症少,病史不明的情况 • 不良反应较少-无低血压,头痛 • 药物稳定性,无需特殊条件保存
运动平板实验:提高心肌耐缺氧能力
•16例冠心病心绞痛患者,HMP 2# tid 治疗2周,前后运动 平板实验对比
•P<0.05
•P<0.05
•P<0.05
•运动至ST段
•运动至心
•总运动时
•金椿; 王受•金益压; 椿戴低瑞等鸿1m,上麝m香海时保医心间丸药对116例9冠9心5病年绞间心绞第痛痛患1发者1期运作动时耐量的影响,上海间医药 1995; (11): 25-26
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