帕金森病治疗

Conrtex Putamen
SNc
GPe
VL
STN GPi SNr PPN
Conrtex Putamen
SNc
GPe
VL
STN GPi SNr PPN
脉冲样刺激学说
运动并发症的发病机制
疾病进展：多巴胺能细胞减少 存活的黑质神经元调节多巴胺 释放的能力下降 脑贮备能力下降, 血浆中左旋 多巴水平下降, 缓冲能力下降
帕金森病药物治疗
北京医院神经内科 陈海波
抗PD药物的分类
✓ 多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴 ✓ 抗胆碱能制剂：盐酸苯海索 ✓ 金刚烷胺 ✓ 多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索 ✓ 单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰 ✓ 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡
朋，恩他卡朋 ✓ 新型抗PD药物：
正常
1000
500
0 0 90 180 270 360 450 540 630 720
时间 (min)
左旋多巴
Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.
一些证据表明，脉冲样的多 巴胺刺激导致继发性的基因改变 和神经纤维的投射模式改变在运 动障碍的发生中起重要作用。
半衰期长的药物延迟帕金森病 运动并发症的发生
未发生运动障碍的患者比例 残留功能状态
加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用 度，左旋多巴的半衰期为1~1.5小时，一 次服药后只有1％左右的左旋多巴可以进 入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入 脑内的左旋多巴量升至5 ~ 10％，在此 情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代 谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT 抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至 2.5小时
5
41% dyskinesias
DATATOP. 1996
50% wearing off
2
30% dyskinesias
Rascol et al. 2000
45% dyskinesias
5
PSG. 2000
30% dyskinesias
2
Rajput et al. 2002
15% dyskinesias 2.6 31% dyskinesias 6.4
确诊后观察年份
不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同
生存率
ห้องสมุดไป่ตู้
100
90
80
70
60
50
40
30
p＜0.0292
期望值 实际值
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
确诊后观察年份
左旋多巴的远期副作用---运动并发症
运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象
异动症 剂峰异动症 双相异动症 肌张力障碍
Webster scale Modified Columbia Scale
Modified Columbia Scale physician evaluation Columbia Scale, UPDRS
UPDRS, part IV
Physician evaluation UPDRS, part IV UPDRS, dyskinesia scale Physician evaluation Physician evaluation
Poewe et al. 1986
52% wearing off
6
54% dyskinesias
Hely et al. 1994
41% wearing off
5
55% dyskinesias
Montastruc et al. 1994 34% wearing off
5
48% dyskinesias
Dupont et al. 1996 59% fluctuations
脉冲给药：受体后机制 短的半衰期致脉冲刺激纹状体 多巴胺受体，使受体暴露于交 替升高和降低的多巴胺环境 导致基因表达和神经元的点燃 下调，导致运动波动
疾病进展
WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）
血浆中的左旋多巴 (ng/ml)
5000
4500
4000
3500
常规的治疗
3000
2500
2000 1500
远期运动并发症的原因
神经毒性学说
体外实验证据：
高剂量LD100250umol/L增加培养的多巴胺 神经元死亡。
低剂量LD50umol/L减少培 养的DA神经元死亡，增加神经元 数目。
在体研究－－不支持
多巴胺并不损害正常动物的神经元 －－啮齿类动物 －－灵长类 －－人类
多巴胺并不增加PD动物模型黑质神经元 的丢失 －－6-OHDA鼠 －－MPTP猴
腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline 苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺
左旋多巴
六十年代后期引入PD的治疗 “金标准” 延长患者寿命，降低死亡率
帕金森病患者的寿命明显低于期望值
总患者数N=934
生存率
100
90
80
70
60
50
40
30
20
p＜0.0001
10
0
期望值 实际值
0 2 4 6 8 10 12 14 16
目前的结论：
没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性 作用， 从临床看， 增加左旋多 巴治疗改善了残障， 延长了患 者寿命， 因此尽管还不能排除 存在毒性的可能， 但还不能单 纯 因为 这个原因而限制该药的 使用。
环路学说
Conrtex
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随时间变化对左旋多巴的反应
早期PD
中期PD
晚期PD
良好的症状控制 运动并发症风险 症状控制欠佳
• 平稳，持续临床反应 • 运动并发症发生率较低
• 症状控制时间缩短
• 临床症状控制较差
• 运动并发症发生率增加 •“开”期时间与运动并发症相关
与左旋多巴相关的运动并发症的患病率
Study, year
Prevalence of Length of complication study (years) Method of evaluation
已出现运动波动者的处理
寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动 增加服用次数，每日剂量不变
－－此方法的缺陷是依从性较差
改用控释剂型
－－我们既往的研究表明，改用息宁控释片 后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。 但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加26％ 左右；
加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴 胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴 胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量；