药物制剂新剂型介绍

心血管治疗药物 糖尿病治疗药物
已经上市的新剂型新制剂
硝苯地平 非洛地平 硫氮唑酮 维拉帕米 二甲双胍 格列齐特 格列吡嗪 复方制剂
烟酸 洛伐他汀 非诺贝特
口服糖尿病治疗药

口服糖尿病治疗药
2005IDF指南中推荐使用一日一次的降糖药物
OA1
口服制剂发展方向
高提 吸高 收生 度物 及利 调用 控 吸度 收， 速包 率括 提 稳增 定强 性药 。物 前在 体消 药化 物道 例全 外过 程
定 位 释 放 ， 控 制 吸 收 。
感具 和有 口优 感 。良 外
改 善 病 员 依 从 性 。
降 低 不 良 反 应 发 生 率 。
减 少 服 药 次 数
与普通片药时曲线图比较，更加稳定
男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁5 天后在24小时内的平均（±标准误）血浆格列吡嗪浓度
1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间（小时）
Journal of Clinical Pharmacology 2002: 42:651-657
格列吡嗪速释片 瑞易宁
择时释药系统
– 择时释药系统系根据时辰动力学 （chronopharmacokinetics)原理,定时、定量释 出有效治疗剂量的药物。 – 临床需求：许多常见病发病呈昼夜变动的特点,心 肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。 高血压患者清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大,在 最初几小时内患者最可能出问题。
维拉帕米择时释药系统
– 渗透泵片制备新技术制成
盐酸地尔硫卓择时释药控释片Cardizem XL
– 加拿大释药ห้องสมุดไป่ตู้司拜维尔公司采用TIMERx双层压 片技术，一日1次
盐酸普萘洛尔择时控释胶囊（ InnoPran XL)
胰岛素肺吸入剂
1、肺吸入制剂的特点
2、胰岛素肺干粉吸入剂
1、肺吸入剂的特点
系统 第四代：靶向药物制剂
缓释及控释的概念
中国药典2000年版的定义：
缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非
恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从34次减少至1-2次的制剂。 控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒 速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂 比较从3-4次减少到1-2次的制剂。
吸入效率高
改善药物稳定性 制备相对简便
Exubera干粉吸入剂
Exubera干粉吸入剂
–胰岛素干粉吸入剂 –Ndktar/Aventis/Pfizer联合开发 – 该制剂不使用渗透促进剂，以避免损伤细胞膜。 – 在1997年进入临床
Exubera干粉吸入剂
速效胰岛素 起效: 10-20 min 峰时: 2 hours 持续时间: 6 hours 使用特定的吸入装置 口腔内给药 泡罩包装胰岛素 (1 mg, 3 mg) 根据体重分剂量 (每剂 可达6 mg) 在进餐10min内服用 贮存: 室温 稳定性: 3个月
吸收机制
– 主动转运
药物特性,无法改变
– 被动转运
药物形态 – 给药方法 – 制剂形式
可以选择!!!
影响口服药剂疗效的因素（一） — 生物利用度
制剂形式 液体、片剂、胶 囊…… 制剂特征 传统、微丸 速释、缓释 胃转运时间

理想的生物利用度需要同时综合 考虑这五个因素才能达到。
调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适
合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制 剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），后者即 通常意义上的肠溶制剂。
释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内 的转运行为可能完全不一样。例如某药物的 缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但 血药浓度—时间曲线行为不一定相同，因此 不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释 控释制剂有相同的释放速度。
效能约为皮下注射普通胰岛素的10% 目前已完成额外要求的肺部给药长期安全性 研究。
胰岛素吸入剂
类似的吸入给药研究的公司有：
– Aradigm与礼来、Novo Nordisk
该产品由NOVO Nordisk公司开发，使用Aradigm公 司的电动喷雾装置。其胰岛素吸入剂与Inhale公司同时 结束II期临床试验，与饭前2小时皮下给药相比，得到相 同的降糖效果。现正在进行III期临床。
缓控释制剂的类型
凝胶骨架片 主要辅料： HPMC 丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类
膜包衣片或包衣微丸 – 主要辅料： – 丙烯酸树脂 – 乙基纤维素
渗透泵型控释制剂
代表性药物：格列吡嗪控释片（瑞易宁）
– 双室型 – 先进的胃肠道治疗系统（GITS）控释技术
渗透泵工作原理
USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义：
缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长 效（prolonged release）等视同延释(extended release)， 比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人
服药顺应性或治疗效果的制剂。
（1）肺组织的生理结构与功能
呼吸器官由气管、支气管、 末端支气管、呼吸性支气管、肺 泡小管、肺泡小管、肺泡囊和肺 泡组成，人体的肺部约有3-5亿 个肺泡，肺泡直径约250um,总 面积达到75-140m2。在肺泡毛 细血管之间可分为5层：液层 （主要为表面活性剂），肺泡上 皮，间质组织，毛细血管内皮组 织和毛细血管基底膜，总厚度为 0.2-1.0um，比一般的粘膜和上 皮细胞膜的厚度少了一个数量级。
半透膜 活性药物层
活性药物释放
聚合物推动层
吸水膨胀的推动层
释放前
释放时
渗透泵制剂的特点
– 服用2-4小时后活化 – 8小时（4-12小时）内相对稳定释放 – 服药16小时后完成释放 – 服药后血药浓度平稳，近似“0级”药动学特征 – 药动学参数可预测 – 释药过程不受胃肠pH值、胃肠蠕动、食物及胃内环境因素影响
药物制剂新剂型介绍
SHFDA-GHJ
发展药物新剂型对临床治疗的意义
1、减少毒副作用
2、提高用药顺应性, 特别适合慢性疾病长期用药
3、提高治疗效果 4、减少医护费用
优质剂型四大要求
在同等剂量下达到四最：
– 最大疗效：高效、速效 – 最低不良反应：副反应轻、毒性低 – 最长作用时间：长效 – 最高依从性：保证治疗顺利进行
禁忌症 – 吸烟或戒烟少于6个月的患者禁用 – 患有哮喘、慢阻肺（COPD）、支气管炎和肺气 肿的患者不推荐使用
首剂、餐前用药原则 EXUBERA
患者体重 (kg) 30 – 39.9 40 – 59.9 60 – 79.9 80 – 99.9 100 – 119.9 每餐初始剂量 每餐1 mg 每餐2 mg 每餐3 mg 每餐4 mg 每餐5 mg # 1 mg 每剂泡罩 1 2 1 2 # 3 mg 每剂泡罩 1 1 1
2000～2005年全球DDS市场销售额 （亿美元）
DDS（剂型） 控释制剂 吸入制剂 鼻粘膜释药系统 透皮释药系统 植入聚合物释药系统 透粘膜（口腔、阴道等） 细胞、基因治疗制剂 脂质体 直肠给药制剂 无针头注射剂 其他制剂 总计 2000 年 140 117 82 67 38 24 0 12 5 4 15 504 2005 年 263 226 160 127 72 65 50 33 12 10 25 1043 增长率（％） 87.86 93.16 95.12 89.55 89.47 170.83 ∝ 175.00 140.00 150.00 66.67 106.94
用磺脲类药物治疗
抗糖尿病口服药物新剂型研制方向
将具优良临床价值 药物进行剂型改造
目的
实现一 次服药 达到24 小时血 糖控制
提高病员 依从性增 强治疗效 应避免漏 服或多服
保证血药浓 度在有效安 全范围内,避 免与减少不 良反应发生
达到更佳长 期强化血糖 控制,减少或 延缓糖尿病 慢性并发症 危险
缓释或控释制剂的临床优势 －多次重复给药的问题

短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度
血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内－副作用
或毒性？疗效？

长期每日频繁给药, 顺应性差，对慢性病疗效有不
良影响
理想的缓释和控释制剂
药物迅速在作用部位（受体）达到理想有效浓度
并维持此浓度适当时间
在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低
药物剂型
剂型是药物应用基本单位，并具有以下特点：
– 定量化
– 特定的形式
– 固定给药途径
– 易于使用
– 特定吸收速度与吸收程度
剂型与效应关系
剂量≠生物效应
剂量+剂型=生物效应
影响口服药剂疗效的基本因素
生物利用度 肠胃道内稳定性 目标释放曲线
影响口服药剂疗效的因素（一） — 生物利用度
范围
一但治疗目的达到，药物立即从作用部位消除，如
下图所见
理想缓释和控释制剂的 治疗效果-时间曲线示意图
理想治疗浓度 药 物 浓 度
开始呈效
时间
治愈
缓释及控释制剂释药量—时间曲线理论图
释药量 （Log）
控释：0级释放（等量释放） 缓释：1级释放（等比释放）
控释 缓释
时间
缓控释制剂应用最成功的领域
120 – 139.9
每餐6 mg
-
2
Exubera临床研究情况