氧化应激与缺血性脑血管病

中国卒中杂志 2008年3月 第3卷 第3期・述评・

氧化应激与缺血性脑血管病

王拥军

【关键词】 脑缺血；

氧化性应激作者单位

100050 北京市

首都医科大学附属北京天坛医院神经内科通信作者王拥军

yongjunwang111@

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，机体或细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性反应，从而导致组织损伤的过程[1]。与其他器官相比，脑组织更易产生自由基和脂质过氧化物。氧化应激不仅是缺血性脑血管病的重要病理生理反应[2]，同时又在缺血性脑血管病的各个阶段起着不同程度的作用。1 血管内皮损伤

血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素，由于血压、血糖、血脂、感染、过劳等多种危险因素的刺激，造成血管内皮功能的受损，发生氧化应激和炎症反应，诱发各种炎性因子如单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）、血管细胞黏附分子（VCA M）的分泌，启动了动脉粥样硬化的病理过程。而氧化应激和炎症反应相互促进，反过来又会进一步加剧内皮功能的损伤。2 动脉粥样硬化斑块形成

血管内皮功能受损，使低密度脂蛋白（LDL）进入内皮下，被氧自由基攻击修饰，形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下并激活为巨噬细胞[3]，巨噬细胞大量吞噬ox-LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞堆积演变成脂核，动脉粥样硬化斑块由此而形成。由于巨噬细胞通过LDL受体摄取天然LDL存在负反馈调节，不易使胞内大量堆积脂质而形成泡沫细胞[4]。而LDL被氧化修饰后不再被LDL受体识别，转而被巨噬细胞清道夫受体A1（SR-A1）识别和吞噬，这种摄取过程缺乏负反馈抑制，巨噬细胞大量吞噬

ox-LDL转化为泡沫细胞。由此可知，氧化应激反应与动脉粥样硬化斑块的形成和进展密切相关。

3 不稳定斑块破裂并发血栓导致缺血性脑血管病（卒中或TIA）

不稳定斑块破裂并发血栓形成是动脉粥样硬化性疾病事件的主要诱发因素。造成斑块破裂的因素是多方面的，而氧化应激在其中扮演了重要角色。影响斑块稳定的主要因素有：斑块内细胞凋亡、内皮功能不良、斑块内新生血管增多和降解斑块纤维帽的基质金属蛋白酶（M M Ps）增多。M M Ps是影响斑块稳定性的关

键因素[5]，主要受氧化应激的调控[6]，而细胞凋亡、新生血管增多和内皮功能不良也与氧化应激存在密切联系。可见氧化应激是诱发斑块破裂的关键因素，粥样物质溢出诱发血栓形成或

随血液流动至血管远端形成栓塞。氧化应激不仅与缺血性脑血管病血液动力学因素密切相关，与栓塞性因素同样也具密切联系。3 脑缺血级联反应、再灌注损伤

脑缺血及再灌注期间发生着复杂的病理生理变化。一方面，脑缺血再灌注可挽救濒临死亡的细胞，另一方面加重细胞损伤，导致细胞死亡。及时地恢复血液再灌注将有利于减轻脑缺血损伤，可以使某些可逆性损伤获得功能上的恢复。但研究发现，缺血后的血流恢复在某些情况下能导致进一步的组织损伤和功能障碍，称为缺血再灌注损伤，抑制再灌注损伤成为目前治疗缺血性卒中的关键环节[7]。研究表明，氧化应激在缺血再灌注损伤中起关键作

Chin J Stroke, Mar 2008, Vol 3, No.3

用，是造成脑缺血/再灌注不可逆损伤的主要因素[8]。

缺血再灌注损伤的机制是多方面的，但主要来自两个方面，一是直接攻击细胞，导致细胞坏死；一是影响细胞内部基因调控，诱导细胞凋亡。而这两个途径的核心，都是氧化应激。

再灌注损伤引起了组织中自由基的聚集（氧化应激）、钙超载和炎性因子大量生成。钙超载与炎性因子生成同时又都与氧化应激相关，且可互相促进。过量自由基可引起脂质、蛋白质和核酸的过氧化，使膜结构遭到破坏、蛋白降解、核酸链断裂、透明质酸解聚、细胞崩解、细胞发生不可逆改变，最终导致神经元死亡。脂质膜的损伤使其通透性增加，钙-钠系统紊乱，造成钙离子超载；使细胞肿胀、细胞器破坏，神经元骨架破坏，细胞受损。而钙超载又会引起Ca2+依赖性蛋白酶表达加强，促进黄嘌呤氧化酶的生成，进一步加剧氧化应激过程。钙超载和氧化应激直接攻击神经细胞，造成了脑组织损伤。同时，氧化应激和炎性反应互相促进，诱导细胞中凋亡基因表达，促使细胞凋亡。两个途径协同作用，造成了脑组织缺血后连锁反应，使神经细胞发生不可逆损害。而这两个途径中，氧化应激是共同的基础和途径。缺血后再灌注引起的氧化应激反应，是组织不可逆损伤的重要机制[9-15]。

4 侧支循环打开，代偿性机能恢复

缺血性脑血管病的缺血症状和神经功能障碍严重程度除与缺血时间长短及残存血流量有关外[16]，还取决于能否迅速建立有效的侧支循环[2]。

侧支循环是缺血后机体的重要代偿机制。有效的侧支循环，对于挽救缺血组织、减轻缺血后组织损害，改善疾病预后起关键作用。良好的侧支循环可以减少患者发生缺血性卒中和TIA的风险，增加缺血半暗带（可逆性脑缺血区）的血液供应，保护脑组织，改善疾病预后[2,17]。

一些分子生物学因素会影响侧支循环的建立和开放，其中包括血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、MMPs等，这些因素都与脑缺血后氧化应激有关[18-19]。氧化应激导致脑血管内皮损伤、NO分泌减少、VEGF表达下调，从而抑制脑缺血后新生血管生成即三级侧支循环的建立[19-24]。氧化应激引起MMPs表达上调，其中M MP-2和M MP-9的裂解产物血管他丁生成增加，血管他丁抑制血管新生，不利于脑缺血后侧支循环的建立和开放[25-26]。

抗氧化剂通过清除自由基、降低脂质过氧化发挥缺血后脑组织的保护作用[27]。抗氧化剂能否通过降低脑梗死时M M P-2和M M P-9的浓度，提高VEGF的表达，促进脑血管侧支循环，将成为今后研究的热点[28-31]。

综上所述，氧化应激参与了缺血性脑血管病由病理始动直到预后恢复的整个过程。抑制氧化应激及清除自由基是贯穿缺血性脑血管病病程的重要治疗策略。缺血性脑血管病各阶段使用抗氧化剂，可为患者带来不同的获益，对于防治脑血管病的发生、发展起到重要的作用。

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