11 第十五章 缓控释制剂第4节2,3,4
《缓控释制剂》课件
药物浓度是指药物在体内某一时刻的 含量。
药物浓度的变化趋势又会影响药物的 疗效和安全性，因此，合理控制药物 的释放速率是缓控释制剂设计的重要 环节。
药物在体内的分布与代谢
01
药物在体内的分布是指药物进入体内后在不同组织器官中的分布情况 。
通过缓控释制剂，实现药物的稳定释 放，提高精神疾病的治疗效果。
05 缓控释制剂的研 发与展望
缓控释制剂的研发进展
1 2 3
缓控释制剂的研发历程
从早期的药物缓释技术到现代的智能药物传递系 统，缓控释制剂的研发经历了漫长的发展过程。
关键技术突破
在制备工艺、材料科学、药物释放机制等方面取 得了一系列突破，为缓控释制剂的进一步发展奠 定了基础。
包衣技术简单易行，适用于不同形状的药物颗粒，但包衣层厚度和均匀性对药物释 放性能影响较大。
骨架技术
骨架技术是通过将药物与高分 子材料混合，制成骨架片剂， 以达到控制药物释放的目的。
骨架片剂中药物均匀分散在骨 架材料中，药物释放速度受骨 架材料的性质和片剂的物理性 能影响。
常用的骨架材料包括蜡类、脂 肪类、纤维素衍生物等，可根 据药物性质和释药要求选择合 适的骨架材料。
01
02
03
高血压治疗
缓控释制剂能够平稳控制 血压，减少血压波动对心 血管的损害。
心绞痛治疗
通过持续释放药物，改善 心肌缺血，缓解心绞痛症 状。
心力衰竭治疗
优化药物释放，改善心功 能，延缓心力衰竭进展。
肿瘤治疗
化疗药物缓释
缓控释制剂能够降低化疗药物的毒副作用，提高肿瘤局部药 物浓度。
生物反应调节剂的缓释
药剂学：第十五章 缓释、控释制剂
第一节 概述
➢ 不宜制成缓释制剂的药物：
1. 半衰期很长的药物 2. 半衰期很短的药物 3. 一次剂量很大的药物 4. 吸收无规则的药物 5. 溶解度很小
第十七章 缓释、控释制剂
第一节 概 述 第二节 口服缓控释制剂
一、缓释、控释制剂释药原理和方法 二、缓释、控释制剂的设计 三、缓控释制剂的简介 四、缓释、控释制剂体内、体外评价
－骨架中的弯曲因子
基于的假设：
C0－单位体积骨架中的药物含量
➢ 药物在释放期内保持稳态;
➢ C0 >> Cs，存在过量的溶质; ➢ 充分的漏槽条件(sink condition);
➢ 药物颗粒远小于制剂体积;
➢ 扩散系数保持恒定;
➢ 药物与骨架材料无相互作用。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
3、骨架型药物扩散
❖第五代：反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式 给药，即在发病高峰时期在体内自动释药的自调式释药系 统
第十七章 缓释、控释制剂
第一节 概 述 第二节 口服缓控释制剂
一、缓释、控释制剂释药原理和方法 二、缓释、控释制剂的设计 三、缓控释制剂的简介 四、缓释、控释制剂体内、体外评价
第二节 口服定时和定位释药系统
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
（四）渗透压原理
以渗透压为释药动力，可产生恒速释药。
渗透泵型片剂片芯的吸水速度取决于膜的渗透 性能和片芯的渗透压。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
进入膜内水量 ＝ 流出的溶液量
课本P303
dV KA ( p) k '
dt hL
dmQ dt
CS
dV dt
CSk '
第一节 概述
09 第十五章缓控释制剂1,2,3节
• 渗透泵系统有三种类型：
A型：片芯 含有固体药 物和电解 质，遇水即 溶解，电解 质可形成高 渗透压差。
B型：药物以溶液 形式存在于不含药 渗透芯的弹性囊 中，此囊膜外周围 为电解质，溶解后 形成高渗透压差， 使内膜产生压力而 将药物溶液排出。
C型：为推拉型，属于多室渗透泵，片芯上层由药物、具渗透压 活性的亲水聚合物和其他辅料组成，吸层由亲水膨胀聚合物、其 他渗透压活性物质和片剂辅料组成，外层包衣并打孔。
二、择时与定位释放原理
• （一）时滞型脉冲释放： • 时滞型脉冲释药系统其基本结构为韩耀武的核芯包被具有 一定时滞的包衣层，实现时滞脉冲释放的基本单元可以是 片、胶囊、小丸等。常见原理有： • 1.溶蚀包衣原理：片芯外包被溶蚀性衣膜，通过调节衣膜 的组成和厚度，调节衣膜的溶蚀速率，从而达到特定的释 放时滞。 • 2.压力爆破原理：药物混合其他功能性辅料制得含药核 芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物 片芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直 至撑破包衣膜，从而爆破释放药物。 • 3.胃肠转运时滞原理：制剂外包肠溶衣，利用ph或菌群触 发释放原理。
• 1.贮库型：制剂形式：包衣片剂或包衣微丸等。 贮库型给药系统中药物的释放主要取决于包衣膜 的性质。 • （1）水不溶性包衣膜：如乙基纤维素包衣的片剂 或小丸，释放速度符合fick第一定律： dQ/dt=ADK△C/d。 • （2）含水性孔道包衣膜：在包衣液中掺入致孔 剂，当包衣制剂进入胃肠液中，致孔剂迅速溶 解，在包衣膜表面形成亲水孔道，其释放速率可 表示为dQ/dt=AD△C/d。接近零级释放。
• （五）离子交换释药原理： • 离子交换系统由水不溶性交联聚合物组成 的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成 盐基团，药物可结合与树脂上，当带有适 当电荷的离子与离子交换基团接触时，通 过交换将药物游离释放出来。 • 树脂+-药物-+X-→树脂+-X-+药物• 树脂--药物++Y+→树脂--Y++药物+
第十五章 缓控释制剂(药剂学人民卫生出版社第8版)
教学内容
概述 缓释、控释制剂的制备和评价 口服定时和定位释药系统 靶向制剂
- 4/110页 -
第一节 概述
— 定义 1 缓释制剂:(sustained-release preparations）
系指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有 效血药浓度的制剂。 中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求缓慢
第十五章 缓控释制剂
- 1/110页 -
知识目标
1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。
- 2/110页 -
5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价 。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。
次数；特别适用于长期给药的患者。 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒
副作用，减少耐药性的发生； 发挥药物的最佳治疗效果； 按要求定时、定位释放。
- 10/110页 -
最低中毒浓度
最低有效浓度
- 11/110页 -
缓控释制剂药物的缺点 1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现较大副反应，不能立即
停止治疗； 2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物动力学参数，当疾病 状态药代动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较多，成本较高。
- 12/110页 -
三、缓释、控释制剂的应用
- 13/110页 -
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
- 14/110页 -
3 控制颗粒大小
缓控释制剂3-精品医学课件
优点
缺点
使用方便，减少服药次数 释药徐缓，血浓平稳 减小峰谷现象，毒副作用小 疗效好 可定时、定位释药
剂量调节的灵活性降低 给药方案无法灵活调节 价格较贵，一般为普通
制剂的2-3倍。
缓控释制剂与普通制剂血药浓度比较
第二节 口服缓控释制剂
一、缓控释制剂释药原理
❖ 缓、控释制剂有骨架型、贮库型和渗透泵型三种。 ❖ 释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压
使已微囊化的膜层加厚 沉降囊
5~10℃ 37%甲醛溶液,7ml
20%NaOH溶液 调PH8左右
固化囊
水洗至中性 无甲醛味
微囊
（3）溶剂-非溶剂法
囊材 溶于溶剂 加入非溶剂
凝聚囊
除溶剂
微囊
（药物不溶于溶剂和非溶剂）
（4）改变温度法
囊材高温溶解 降温 凝聚囊 处理 微囊
(2)半合成高分子囊材:毒性小，黏度大，成盐后Cs CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC
(3)合成高分子囊材:（非生物降解和生物降解） 聚乳酸（PLA）、乳酸-羟基乙酸共聚物（ PLGA） 聚酰胺（动脉栓塞给药）， 聚酸酐
用于示踪的各种壳聚糖微球
（三）微囊的制备
物理化学法 化学法 物理机械法
（三）体内外相关性
★点对点相关 ★平均释放时间与平均滞留时间相关 ★一个释放点(t50% ，t100%等)与一个药代动力学
(AUC、tmax或Cmax)参数相关
过程：
1.体内-体外相关性的建立
体外累积释放率-时间的释放曲线 体内吸收率-时间的吸收曲线
2.体内-体外相关性检验
第三节 口服定时和定位释药
一、口服定时释药系统
或称择时释药系统，就是根据人体的生物 节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定 时定量释药的一种新型给药系统。
第十五章-缓控释制剂(1)
第十五章缓控释制剂（1）重点考点：1. 缓、控释制剂的释药特点、设计原则与要求；常用的辅料及释药机制；常见缓、控释制剂的类别及组成与结构；质量评价方法。
2. 口服择时和定位制剂的常见类别及释药机制。
第一节概述缓释制剂（sustained-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速地释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，能显著增加患者依从性的制剂控释制剂（controlled-release preparation）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率较少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂迟释制剂（delayed-release preparation）：系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂缓释、迟释、控释制剂都可统称为调释制剂优点：1、使用方便：对半衰期短需要频繁给药的患者，可以减少给药次数，大大提高患者依从性，使用方便2、释药徐缓：使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用3、降低药物毒副作用4、疗效好：缓控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果5、可定时、定位释药缺点：1、临床应用中剂量调节的灵敏度较低，遇特殊情况不能及时停药2、缓控释制剂是基于健康人群参数而来，受疾病状态影响时难以灵活调节给药方案3、缓控释制剂的生产工艺复杂，成本较高第二节口服缓控释制剂一、缓控释原理缓控释制剂分类：膜控型、骨架型、渗透泵型原理：溶出、溶蚀、扩散、渗透压、离子交换（一）控制溶出释药原理：Noyes-Whintney方程方法：1、制成溶解度小的盐或酯2、制成药物-高分子化合物难溶性盐3、控制粒子大小（二）控制扩散释药原理1、贮库型1）原理：依赖半透膜的控释作用，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散处理融入体液2）制剂形式分类：包衣片剂和包衣微丸；根据包衣膜特性分类：水溶性包衣膜和含水性孔道包衣膜3）贮库型给药系统药物释放主要取决于包衣膜性质2、骨架型1）骨架型缓控释制剂系指药物均匀分散在骨架材料中制成的制剂2）原理：依靠骨架本身的控释作用3）释放过程：释放介质会向骨架核心方向扩散，骨架最外层药物会首先暴露在释放介质中，首先溶解，骨架内药物不断向外扩散直至释放完毕4）扩散时路径不断增多，释放速率下降，骨架内药物溶出速度一般大于药物溶解离开骨架时的扩散速度5）模型建立假设条件A）药物释放时保持伪稳态B）药物粒径远小于药物从骨架扩散出去的平均距离C）理想的漏槽状态D）药物在骨架中的扩散系数保持不变，药物与骨架无相互作用6）改变药物释放方法：A）骨架中药物的初始浓度B）孔隙度C）骨架中的弯曲因子D）形成骨架的聚合物系统组成E）药物溶解度3、通过扩散原理达到缓控释作用的方法1）包衣2）微囊化3）制成不溶性的骨架片4）制成植入剂5）制成经皮吸收制剂6）增加黏度以减少扩散速度（三）控制溶蚀与扩散相结合的原理1、释放系数为1时，释药速率与时间无关，即符合零级动力学，对于片状系统，又称Ⅱ相转运2、释放系数为0.5和1.0时，分别表示扩散控制和溶蚀控制的释放规律，两个数字仅适用于片状骨架，介于0.5和1.0之间时表示受两者共同作用的结果，为不规则转运（四）渗透泵控制释药原理：以渗透泵作为驱动力可以均匀恒速的释放药物，实现零级释放（五）离子交换释药原理1、离子交换系统是由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上有成盐基团，可与药物结合，当带有适量电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来2、药物与树脂结合方法1)静态交换法：操作简单、设备要求低、可分批进行，不过交换不完全，树脂有一定损耗,药物吸附量小2)动态交换法：多次交换，药物吸附量多，操作工序长二、缓控释制剂的设计（一）药物理化性质与剂型设计1、剂量：1）口服制剂单次给药剂量上限为0.5~1.0g，，同样适用于缓控释系统2）通常单次给药剂量过大药物不适合设计成缓控释制剂3）有时采用一次服用多片的方法降低每片药物含量2、理化参数：药物的溶解度、pKa和分配系数的剂型设计时必须考虑的因素3、胃肠道的稳定性（二）生物因素与剂型设计1、生物半衰期：半衰期大于24小时，和小于一小时的不适合制成缓控释制剂2、吸收3、代谢：吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度会降低（三）缓控释制剂的设计要求1、生物利用度1）缓控释制剂与普通制剂具有生物等效性，生物利用度在普通制剂的80%~120%2）吸收部位在胃和小肠，宜设计成12小时服用一次吸收部位在结肠，则设计成24小时服用一次2、峰、谷浓度比3、处方设计：1）药物的选择：缓控释制剂适合半衰期在2~8小时的药物，可以降低药物在体内的波动性打破限制的药物A）半衰期很短或很长的药物也能制成缓控释制剂B）以前认为抗生素制成的缓控释制剂易导致细菌耐药性，现在已有上市药物C）肝脏首关效应强的宜制成速释制剂，现在亦能制成缓控释制剂D）成瘾性的药物也制成了缓控释制剂2）药物剂量A）一般根据普通制剂的用法和剂量来定B）心脑血管类和内分泌药物制成缓控释制剂将最低起始剂量设定为制剂的剂量，具体应用时视病情酌情可加3）辅料：主要用来控制调节药物释放速度A)阻滞剂分类：骨架型、包衣型、增稠型B)缓释包衣材料包括：不溶性材料、肠溶性材料三、缓控释制剂的简介（一）骨架型缓释制剂1）骨架制剂是指药物和一种或多种惰性骨架材料通过压制、融合等技术制成的片状、粒状、团块状或其他形式的制剂，他们在水或生理体液中能维持或转变整体式骨架结构2）药物以分子或微晶形态均匀分散在骨架中，骨架起贮库作用，能控制制剂的释药速率3）骨架型缓释制剂因其制备简单，可使用传统的生产工艺和设备，成为使用最广泛的骨架制剂1、亲水性凝胶骨架片1）最常用材料为HPMC，可采用湿法制粒压片和粉末直接压片制得2）主要参数为骨架材料与主要成分的比例及骨架材料的分子量，主药与辅料的粒子大小HPMC类型，处方中电解质也会影响释放速率3）水溶性药物的释放机制：扩散和凝胶层的不断溶蚀水中溶解小的药物释放机制：凝胶层的溶蚀2、蜡质类骨架片：又称溶蚀类骨架片优点：1）可避免胃肠局部药物浓度较高，减少刺激性2）小的溶蚀性分散颗粒易于在胃肠黏膜上滞留而延长胃肠转运时间，提供了更持久的作用3）受胃排空和食物影响较小机制：以溶蚀为主，呈一级释放速率制备工艺：1）湿法制粒压片2）溶剂蒸发法：将药物和辅料的水溶液或分散体加入熔融的蜡质中，然后将溶剂蒸发，干燥，混合制成团状在颗粒化3）熔融法：将药物与辅料直接加入熔融蜡质中，温度略高于蜡质熔点，将熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或导入旋转盘中制成薄片，再磨碎过筛形成颗粒4）热混合法：将药物与十六醇在玻璃化温度60摄氏度混合，团块用玉米朊醇溶液制粒3、不溶性骨架1）由水不溶材料制成，释放药物后，骨架随粪便排出2）释药分三步：消化液渗入骨架孔内、药物溶解、药物自骨架孔道扩散释出3）可将缓控释材料粉末与药物混合后直接压片制备4）颗粒状骨架压制片的形式：将不同释放速度的颗粒混合压片；微囊或微球压片；小丸压片5）胃内滞留片的目的：促进弱酸药物和十二指肠短有主动转运的药物的吸收；提高在肠道环境中不稳定药物在胃部的吸收；实现提高治疗胃部和十二指肠部位疾病的药物的疗效；延长胃肠道滞留时间，药物得到充分吸收6）生物黏附片作用机制：机械嵌合；与黏蛋白发生黏附；辅料与细胞表面结合7）骨架型小丸（二）膜包衣缓释制剂1）膜控型缓控释制剂：是指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒和小丸等进行包衣处理，以控制药物溶出进而扩散制成的缓控释制剂2）控释原理为控制扩散，释放动力为膜内外的渗透压1、微孔膜包衣片：零级或接近零级速率释放2、膜控释小片：优点：释药速率稳定；是一种剂量分散性的控释制剂，具有包衣颗粒剂的优点，又能克服包衣颗粒难以达到的理想零级释药的缺点；制成小片使包衣个体在大小、形状和厚度上整齐一致，故质量均匀，释药恒定，克服了颗粒剂形状大小不一致导致包衣厚度不规则，进而影响释药速率的缺点；生产工艺较小丸简便，易于大生产，易于质量控制3、肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再加上含药的糖衣层4、膜控释小丸：由丸芯和控释薄膜衣组成（三）渗透泵控释剂1、原理为渗透压，由药物、半透膜材料、渗透压活性物质，推动剂组成（四）质量评价1、体外评价1）缓控释药物释放度可采用桨法、转篮法及小杯法（第四法和第五法用于透皮贴剂），美国药典中还有流通地法、复吊桶法2）释放度试验方法：A)释放介质以去空气的新鲜水最佳，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位使用稀盐酸或磷酸盐缓冲液，难溶性药物不采用有机溶剂，加少量表面活性剂B)释放介质体积要求不少于形成药物饱和溶液的3倍并脱气C)缓控释制剂应选用与厅日吸收特性最相关的ph作为质量控制的条件3）取样点的设计：A)试验要求：除肠溶制剂外体外释放速率试验能反应出受试制剂释药速率的变化特点，且能满足统计学上的需要，释药全过程不低于给药时间间隔，且累积释药率要达90%以上B)制剂质量研究中，应将释药全过程数据制作累积释放率-时间的释药速率曲线图，制定出合适的取样点C)一般设计3个取样点取样时间点累积释药率作用0.5~2小时约30% 考察是否存有突释中间时间点约50% 确定释药特性最后时间点>75% 考察释药量是否基本完全4）结果分析A）为了直观的说明不同ph条件下药物释放的差异，缓控释制剂的释放曲线最好做三维图，即时间、Ph、释放量B）释药数据可用4种常用数学模型拟合，即零级方程、一级方程、Higuchi方程和Peppas方程2、体内评价1）意义：在动物或人体内验证该制剂控制释放性能的优劣，评价体外实验方法的可靠性，并通过体内试验进行制剂的体内动力学研究，计算各动力学参数，为临床用药提供可靠依据2）体内评价包括：生物利用度和生物等效性生物利用度：是指制剂中的药物吸收和进入人体血液循环的速度和程度生物等效性：是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度有没有明显差距3）单次给药的实验目的：比较受试者在空腹状态下服用缓控释制剂与参比制剂的吸收速度和程度的生物等效性，并确定受试制剂的缓控释药物动力学特征4）多次给药实验目的：比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况5）参比制剂一般选用国内外上市的同类缓控释的主导产品，若为创新缓控释制剂，则采用国内外上市的同类普通制剂产品3、体内外相关性：反应整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线间的关系1）体内外相关性的分类：A）体外释放曲线与体内吸收曲线上对应点相关，即点对点相关，两线可以重合B）应用统计矩阵分析建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间的相关，由于产生相似的平均滞留时间可有不同的体内曲线，因此平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线C ）一个释放时间点与一个药动学参数之间单点对应，表示部分相关2）体内外相关性的要求：缓释、控释、迟释制剂体内外相关性是指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线对应的个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性3）体内外相关性的建立A）体外累积释放率-时间的释放曲线的建立B）体内吸收速率-时间的吸收曲线的建立C）体内-体外相关性的检验：当体外药物释放为体内药物吸收的限制因素时，利用线性最小二乘法回归原理，得直线回归方程，直线系数大于临界相关系数可确定体内外相关第三节口服择时和定位制剂一、概述口服定位释药系统：是指口服后能将药物选择性的输送到胃肠道的某一特定部位，以速或缓控释药物的剂型目的：1）改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠道下的失活2）治疗胃肠道的局部疾病，，可提高疗效、减少剂量，降低全身副作用3）改善缓控释制剂受胃肠道影响造成吸收不完全、个体差异大的现象二、择时与定位释放原理：择时系统是通过时滞机制，定位系统通过胃肠道生理特点实现（一）时滞型脉冲释放1、溶蚀包衣原理：调节衣膜的组成及厚度，可调节衣膜的溶蚀速率，从而达到时滞释放2、压力爆破原理：水分进入药芯溶解药物，使药芯体积不断增大，撑破包衣膜释放药物3、胃肠转运时滞原理：利用pH触发或菌群触发，时滞药物在小肠转运时间（二）pH触发定位释放1、胃部pH为1.0~1.2，病理、吃饭后为3~5，材料有胃溶型丙烯酸树脂Ⅳ号2、十二指肠pH为5.0~5.5，避免胃部或胃酸的影响，采用虫胶、CAP等材料3、结肠常用材料EudragitL、S、FS（三）菌群触发释放（四）胃内滞留定位释放1、机制：胃内漂流、胃内黏附2、意义：充分保证药物在吸收部位前释放，提高某些药物生物利用度三、择时与定位递送系统简介（一）渗透泵脉冲释药递送系统（二）包衣脉冲释药递送系统（三）定时脉冲塞胶囊递送系统（四）结肠定位释药递送系统：口服结肠定位给药系统OCDDS1、优点：1）提高结肠局部的药物浓度，提高疗效，有利于治结肠局部疾病2）结肠给药可避免肝脏首关效应3）结肠部位酶活性低，利于多肽和蛋白质等大分子药物吸收4）固体制剂在结肠转运时间很长，对缓控释制剂的的开发具指导意义分类：1、时间控制型OCDDS2、pH依赖型OCDDS3、时间和pH依赖结合型OCDDS4、压力控制型OCDDS5、酶解或细菌降解型OCDDS1）前提药物的OCDDS2）包衣型的OCDDDS2）骨架片型的OCDDS。
缓释控释制剂课件
logD＝－SvlogV＋Kv＝－SmlgM＋KM
• 式中,D-扩散系数；M-分子量；V-分子体积；Sm和 KM-- 与介质有关的常数 。一般情况下分子量为 150 ～ 400 ，在柔性聚合物中，其扩散系数为 108cm2sec-1。
3.药物稳定性
• 设计缓控释制剂时，必须考虑药物在各种
物理化学环境中的稳定性，对于一些在胃
1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度
• 用缓慢溶解的材料将颗粒包衣，然后将包衣颗粒 直接压片或装胶囊即得。由于衣层的溶解速度与 其衣层厚度及水溶性有关，因此采用不同包衣厚 度的颗粒填装于胶囊中，达到缓释效果。 • 通常的做法是将1/4～1/3的未包衣药物粒子做为 初期释放的速释部分，而其余的3/4～2/3的粒子 可分组包成各种不同厚度衣层的粒子，以达到在 整个时间段内理想的释放效果。
二、设计缓控释制剂时应考虑的问题
• ①药物在释放系统中的行为和状态。 • ②药物及其释放系统在体内的行为和状态 。
（一）药物物理化学性质的影响
• 1.水溶性 • 药物在吸收部位必须以溶液状态存在，才能被吸 收进入到体液中 , 如果药物在胃肠道的转运时间 内没有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限 , 则 会影响其吸收与生物利用度 , 虽然降低药物溶解 度可得到长效的结果，但这可能引起不恒定和不 完全的吸收。（＞0.1mg/ml） • 对于水难溶性药物，最好不选择以膜扩散控制为 机制的释放系统 , 此类药物可选择骨架结构的释 放系统。如果以高分子材料包衣作为控制释放时 ，则药物的溶解速度必须加以考虑。
5.不良反应
• 有些药物的副作用发生率和体内血药浓度 有关，理论上可通过控制药物的血药水平 来降低副作用发生率，因而缓控释制剂是 解决此类问题的主要方法之一。如将马来 酸扑尔敏分散在多孔性骨架材料中，可有 效降低其嗜睡副作用。
15章 缓控释制剂2(第八版)
• 连续干燥法制备微囊的基本工艺流程如下：
用易挥发溶剂溶解 加连续相及乳化剂 囊材并分散药物
乳状液
连续蒸发除去囊材溶剂 微囊
制剂
• W/O/W型复乳法的常用工艺流程如下：
醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。 ➢ 海藻酸钠加CaCl2可形成不溶于水的海藻酸钙，常
用此法制备微囊，常用量10g/L。 ➢ 不宜热压灭菌，低温加热80℃、30分钟可促使海藻
酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。
（二）载体材料
• 蛋白质 ➢ 白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等，可生物降解，无明
• 凝聚剂：强亲水性的电解质水溶液或强亲水性的非 电解质如乙醇、丙酮等
• 这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至 制成满意的微囊。
• 再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成 稳定的微囊。
固体或液体药物 3%~5%明胶溶液
混浊液（或乳浊液）
10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8
加稀释液
凝聚囊
凝聚囊 5%明胶
沉降囊
5~10℃ 37%甲醛溶液,7ml
20%NaOH溶液 调PH8左右
固化囊
水洗至中性 无甲醛味
微囊
制剂
图 明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜 照片（每小格代表1µm）。 A，用FITC(fluorescein isothiocyanate)标记明胶和未标记的阿 拉伯胶合用制备空白微囊的共聚焦激光扫描显微镜照片见； B，用未标记明胶和RBITC(rhodamine B isothiocyanate)标记 的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。
缓、控释制剂
缓、控释制剂第十五讲缓、控释制剂本讲教学要求1. 了解缓控释制剂的试验方法。
2. 掌握各类缓/控释制剂的含义、特点。
3. 重点掌握缓/控释制剂含义、差异及其特点及缓/控释的原理和方法。
一、缓、控释制剂的含义与特点（一）缓释制剂●用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂称为缓释制剂。
●中国药典的定义：●缓释制剂(sustained release preparations)：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。
●缓释制剂的特点1、减少服药次数，减少用药总剂量●每日一次或数日一次,特别适用于慢性疾病需要长期服药的患者。
制成缓释制剂可以用最小的剂量达到最大的药效，减少了总剂量。
2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象●为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。
●缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境(如胃肠道动力与排空速度，胃肠道pH，与食物共同服用，患者年龄)的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠道环境对缓释制剂的血药浓度有非常大的影响。
●例如：食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及PH间接地影响缓释药物的吸收。
●缓释制剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。
因此，患者服用缓释制剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。
●理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具备的药效持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分。
为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。
（二）控释制剂●是指药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持有效浓度范围的制剂。
●中国药典的定义：●控释制剂(controlled release preparation) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。
药剂学-缓、控释制剂
≥0.1mg/ml
15
（3）粒度（难溶性物质）
• 溶解度与溶出速度与固体的粒径有直接关系。 粒径与表面积的关系 极微溶解的固体药物常用微粉化（1-10μm）材料。 此外，多晶型、溶剂化药物等因素也会影响溶解度 溶解度：溶剂化物>无水物>水合物
定量释放药物
4
第二节 缓控释给药系统
一、含义与特点 二、设计原则 （一）需考虑的因素 1、理化因素，2 、生物因素， 3、生理因素 （二）设计要求 1、药物选择， 2、生物利用度， 3、峰谷浓度比， 4、剂量 三、辅料
1、骨架型阻滞材料， 2、包衣膜阻滞材料， 3、增稠剂
四、释药机制
（一）溶出，（二）扩散，（三）溶蚀与扩散，（四）渗透压， （五）离子交换
7
优点 1、减少服药次数，提高顺应性。 2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象。 3、可发挥药物的最佳治疗效果。 4、某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放。
8
缺点 1、剂量调节灵活性差。 2、因疾病而使药物的药动学特性改变时，
不能灵活调节给药方案。 3、制剂成本较高
严，比普通制剂稍好。 控释制剂 严格控制血药浓度和有效持续时间，
属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受 吸收过程控制。
11
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
3、主要目标不同
缓释制剂 延缓释放，不包括使难溶药物释放加 快。
控制制剂 控制释放，包括使难溶药物释放加快。
12
（四）控释制剂与缓释制剂的比较
16
(4) 油/水分配系数
药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和力强，滞留 倾向大），但水溶性越小（胃肠液中浓度低）
第十五章 缓控释制剂(2)
第十五章缓控释制剂（2）第四节注射用缓控释制剂（一）概述微囊（microcapsules）：是将固体药物或液体药物做囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊微球（microparticles）：是指药物分散或吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体微粒制剂特点1）靶向性，通过被动分布、主动靶向性结合或磁性吸引提高药物在体内局部的有效浓度2）缓释与长效性，可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球具有长效性能3）栓塞性，微粒直接经动脉管导入，栓塞在肿瘤血管，微粒可直接中断肿瘤给养和载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用4）掩盖药物不良气味，降低局部刺激性5）提高药物的稳定性6）使液态药物固态化缺点：载药量有限，生产工艺和质量标准复杂（二）载体材料囊材的要求：1）性质稳定2）有适宜的释药速率3）无毒、无刺激性4）能与主药配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5）有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物6）具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等常用：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、壳聚糖、淀粉2、半合成高分子材料：羧甲纤维素钠（CMC-Na）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟苯甲纤维素二价酸酯（HPMCCP）3、合成高分子材料：1）聚酯类：聚乳酸2）聚酰胺（尼龙）3）聚酸酐（三）微囊的制备1、物理化学方法：1）单凝聚法：系指高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法明胶微囊的工艺：A）将固体粉末或液体药物分散在已配好的3%~5%明胶溶液中（50摄氏度）搅拌均匀B）将混悬液或乳状液用10%醋酸调节pH至3.5~3.8，加入60%硫酸钠溶液使明胶成囊C）另加入硫酸钠稀释液，在15摄氏度条件下将上述体系稀释至其体积的3倍D）加入37%甲醛水溶液作为交联剂固化微囊，交联剂pH为8~9E）水洗、过滤、干燥后得到明胶微囊影响微囊形成的因素A)囊材温度和胶凝温度的影响，低温度利于胶凝B）电解质的影响，起凝胶作用的时阴离子，SCN-阻止胶凝C）药物与囊材亲和力的影响，0度<接触角<90度时易成囊，药物过于亲水或疏水均不易成囊D）酸碱度的影响，A型明胶在pH3.2~3.8易于成囊，在pH10~11不能成囊；B型明胶制备时不用调试phE）交联剂的影响，加入交联剂可阻止已成囊重新溶解或粘连2）复凝聚法：系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材，将囊心物分散、混悬或乳化在囊材的水溶液中，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法3）其他方法A）溶剂-非溶剂法：系将囊材溶液加入一种对该聚合物不溶的液体中，引起相分离而将囊材包裹的方法B）改变温度法：通过控制温度制备微囊C）液中干燥法：系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性的溶剂中形成乳滴，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法2、化学法1）界面缩聚法：界面聚合法，系指当亲水性或亲脂性的单体在囊心物界面处于引发剂和表面活性剂的作用发生聚合反应而生成聚合物，包裹在囊心表层周围形成微囊的制备方法2）化学辐射法：系用聚乙烯醇或明胶作为囊材，在乳状液状态下以γ射线照射，使囊材在乳状液表面发生交联成囊的办法3）物理机械法：借助流化技术使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或将囊心物单独分散、悬浮，用囊材包被而成（四）微球的制备1、乳化分散法：系指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似油包水或水包油型乳剂，然后使乳剂內相固化、分离制备微球的方法1）加热固化法：系指利用蛋白质受热凝固的性质，在100~180摄氏度的条件下加热使乳剂內相固化、分离制备微球的方法2）交联剂固化法：系指对于一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂使乳剂內相固化、分离制备微球的方法3）溶剂蒸发法：系指将水不溶性载体材料和药物溶解在油相中，再分散于水中形成O/W型乳液，蒸发內相中的有机溶剂，从而制得微球的方法2、凝聚法3、聚合法1）乳化/增溶聚合法：系将聚合物的答题用乳化或增溶的方法高度分散，然后在引发剂的作用下使单体聚合，同时将药物包裹成微球的方法2）盐析固化法：交联聚合法（五）影响微囊和微球粒径的因素1、影响微囊粒径的因素1）囊心物的大小2）囊材的用量3）制备方法4）制备温度与搅拌速度5）附加剂的浓度2、影响微球粒径的因素1）药物浓度2）附加剂的影响3）制备方法4）搅拌速度与乳化时间（六）质量评价1、形态、粒径及其分布的检查2、载药百分量与包封率的检查3、释药速度的检查4、有机溶剂限度的检查5、突释效应或渗漏率的检查6、其他检查二、纳米粒（一）概述1、分类：1）药物纳米晶：药物直接制成纳米尺度的晶体，并制成适宜制剂供临床使用2）载药纳米粒：药物以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的纳米粒，包括聚合物纳米囊、聚合物纳米球、药质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、聚合物胶束2、特点：1）改善难溶性药物的口服吸收2）延长药物的体内循环时间3）增强药物跨越血脑屏障的能力4）增强药物的靶向性5）可用做生物大分子的特殊载体（二）载体材料1、天然高分子：脂类、糖类、蛋白质2、合成高分子：PLA、PLGA（美国FDA批准可用于注射给药的载体）（三）药物纳米晶的制备制备方法分类：自下向上法（从药物溶液中制备纳米尺度的结晶）、自上向下法（大颗粒药物分散成纳米尺度的结晶）1、沉淀法：先将药物溶解到适宜的良溶剂中形成溶液，然后将药物溶液加入另一不良溶剂中析出结晶的方法2、研磨法：先将药物粉末分散在含表面活性剂的溶液中，与研磨介质一起放入专用的研磨机内，撞击研磨从而粉碎获得纳米结晶的方法3、乳化溶剂蒸发法：系指先乳化后蒸发有机溶剂制备纳米混悬剂的一种方法4、高压匀质法：先将药物微粉化制备成混悬液，然后在高压匀质机的高压泵作用下，强行通过匀化阀的狭缝制得纳米混悬剂的方法5、乳化溶剂扩散法：系指先乳化后通过有机溶剂扩散析出药物结晶的方法（四）载药纳米粒的制备1、乳化聚合法：将单体分散于含乳化剂的水相中形成胶束或乳滴，后遇引发剂等发生聚合，聚合反应终止形成固体纳米粒2、凝聚法：是指采用加热变性、化学交联以及盐析脱水而使高分子材料凝聚的方法3、分散法1）乳化溶剂蒸发法：将药物溶解或分散于韩载体材料的有机溶液中，然后加入水相中乳化形成O/W型乳状液，减压挥发除去有机溶剂而得到的纳米球2）乳化溶剂扩散法3）超临界流体快速膨胀法：将聚合物溶于一种超临界流体中，该溶液经导管引入并由一喷嘴快速喷出，由于超临界流体快速膨胀汽化，使聚合物以纳米粒的形式迅速沉降4）超临界反溶剂法4、纳米粒的修饰1）穿透生物屏障纳米粒2）长循环纳米粒3）靶向性纳米粒：抗体修饰纳米粒、配体修饰纳米粒（五）质量评价1、形态和粒度分布：应为球形或类球形，平均粒径和粒度分布应符合要求2、再分散性3、包封率和泄漏率4、突释效应：0.5小时内的释放量应低于包封药物总量的40%5、有机溶剂残留6、其他检查三、脂质体（一）概述（二）脂质体的膜材料1、中性磷脂：磷脂酰胆碱2、负电荷磷脂：酸性磷脂，磷脂酰甘油3、正电荷脂质：硬质酰胺、胆固醇衍生物、油酰基脂肪胺衍生物4、胆固醇（三）脂质体的理化性质1、相变温度：温度升高时，脂膜由胶晶变为液晶时的温度2、膜的通透性3、膜的流动性4、脂质体的荷电性（四）脂质体的分类1、按脂质体的结构分1）单层脂质体：由一层双分子脂质膜形成的囊泡2）多层脂质体：是双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡2、按脂质体的性能分类1）普通脂质体：由一般脂质组成的脂质体，包括上述单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体2）长循环脂质体：隐形脂质体，空间稳定脂质体，脂质体被神经节苷脂、磷脂酰肌醇、聚乙二醇等在脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面，形成致密的构象云3）特殊功能脂质体：热敏脂质体、pH敏感脂质体、配体修饰脂质体、免疫脂质体（五）脂质体的功能特点和作用机制1、脂质体功能特点1）淋巴系统趋向性2）被动靶向性3）主动靶向性4）物理化学靶向性2、脂质体作用机制1）吸附2）脂质交换3）内吞4）融合5）渗漏6）酶消化（六）脂质体制备方法1）脂质与所需包裹的脂溶性物质溶于有机溶剂形成脂质溶液，过滤除去少量不溶性成分或超滤除去致热源，后除去有机溶剂使脂质干燥成脂质薄膜2）使脂质分散在含有需要包裹的水溶性物质的水溶液中形成脂质体3）纯化脂质体4）对脂质体进行质量分析1、薄膜分散法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液，进行振摇即得2、过膜挤压法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液振摇，然后将粗分散脂质体通过不同孔径聚碳脂膜挤压粉碎3、French挤压法：将薄膜分散法制得的大脂质体放入French压力室，在很高的压力下挤压4、逆向蒸发法：将膜材料溶于有机溶剂，加入待包封药物的水溶液进行短时超声，直至形成稳定的W/O型乳剂，减压蒸发有机溶剂形成脂质体1）脂质加入50ml茄形瓶中，加入3ml三氯甲烷溶解，旋转蒸发器上减压蒸发三氯甲烷，在内壁形成脂质薄膜2）加入3ml乙醚或三氯甲烷，溶解脂质膜后，加入1ml含水溶性物质的缓冲液形成两质薄膜3）超声至混合物形成均匀W/O型乳剂，可放置30分钟不分层4）将制成的乳剂在旋转蒸发仪上减压蒸发有机溶剂至凝胶形成5）继续减压蒸发5~10分钟形成脂质体混悬液6）混悬液形成后继续减压蒸发干燥5~10分钟除去有机溶剂，最后充氮气至醚味消失7）可通过透析除去残余有机溶剂注意问题1）形成凝胶后会产生大量气泡，此时真空不宜过大，否则损失脂质2）当1ml的水溶液脂质浓度低于7.5mol时，凝胶过程不明显3）一般脂质旋蒸温度在20~25摄氏度，超声温度为4摄氏度，Tc高的脂质旋蒸温度为45摄氏度4）有机溶剂的选择有机溶液的密度与缓冲液相当时易完成乳化，因此常用乙醚5）水相与有机相的比：乙醚：水=1:3，异丙醚：水=1:66）脂质体的大小与脂质的组成和所用溶剂有关5、化学梯度法1）pH梯度法：多比柔星举例A）空白脂质体的制备：以pH为4的300mmol/L枸橼酸水溶液为介质，采用逆向蒸发法或薄膜法制备空白脂质体B ）用1mol/L的氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的pH为7.8，得到脂质体内膜为酸性，外部为碱性的脂质体C）将多比柔星用pH7.8的Hepes缓冲液溶解，60摄氏度孵育D）在60摄氏度孵育下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液混合并轻摇，孵育10~15分钟即可2）硫酸铵梯度法A）空白脂质体的制备：以120mmol/L硫酸铵水溶液为介质，采用薄膜分散法制备空白脂质体B）用5%葡萄糖溶液中透析除去脂质体外部硫酸铵，使脂质体内部为高浓度硫酸根，脂质体膜外为低浓度的硫酸根C）将盐酸多比柔星用少量水溶解D）在60摄氏度孵育条件下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液混合并轻摇，孵育10~15分钟即得6、其他制备方法钙融合法：将磷脂酰丝氨酸等待负电荷的磷脂加入钙离子，使之相互融合，加入EDTA后除去钙离子，即产生单层脂质体（七）质量评价1、包封率与载药量2、形态与粒径观察方法：1）光学显微镜：将脂质体混悬液稀释，取一滴放入载玻片上或滴入细胞计数板内放上盖玻片，观察脂质体大小和数目，然后按其大小分档计数，然后算出各档所占总数的百分数，观察形态并拍照2）电子显微镜法：A）负染：常用金属为磷钨酸和钼酸铵，方法为点滴法和喷雾法（喷雾法会改变脂质体分布）B）冷冻蚀刻3）激光散射法3、泄漏率4、磷脂的氧化程度：氧化阶段：单个双键的偶合、氧化产物的形成、乙醛的形成与键断裂1）氧化指数的测定：检测双键偶合指标，将磷脂溶于无水乙醇后测定在233nm和215nm处的波长2）氧化产物的测定：丙二醛（MDA）在酸性条件下与硫巴比妥酸反应，反应产物在535nm处有特异性吸收四、植入剂（一）概述植入剂（implants）：系将药物与附小制成小块状或条状的供植入体内的无菌固体制剂1、植入剂的分类1）固体载体型药物植入剂：系指将药物分散或包裹于载体材料中，以柱、棒、膜、片剂等形式经手术植入给药的植入剂2）泵型药物植入剂：系指将携载药物药物的微型泵植入体内发挥疗效的制剂理想的植入泵：A）能长期缓慢输注药物且能调节释放效率B）动力源可长期使用和埋植C)可通过简单的皮下注射等方式向泵中补充药液D)药液贮库室大小适宜E)可长期与组织相溶3）原位凝胶型药物植入剂：系将药物与聚合物溶于适宜溶剂中以原位凝胶形式植入的一类制剂2、植入剂的作用1）延长药物作用时间2）增强药物生物活性（二）植入剂的材料1、固体载体型植入剂材料1）生物不降解型材料：硅橡胶时生物相容性、无毒、释放速率理想的材料2）生物可降解型材料：聚乳酸、乳酸、聚乙内酯2、原位凝胶植入剂材料（三）植入剂的制备1、溶剂浇铸法：利用有机溶剂及水作媒溶，使药物及辅料溶解，待有机溶剂及水部分挥发后得到半固体混合物，再置于浇铸装置中浇铸成适宜形状，干燥后制得一定规格的植入剂，经灭菌即得2、熔融挤出法：将药物与辅料按比例混合，于加热环境下熔融混合，将熔融物固化后得到的固体粉碎成小颗粒，填充于挤出装置，在一定温度下将熔融的固体分散体挤入模具中，室温冷却固化脱模，灭菌即得3、压膜成型法：将药物与辅料共同溶于有机溶剂后形成溶液，经喷雾干燥，形成粒度极小的固体粉末，用液压机压成片状，灭菌即得（四）质量评价1、植入剂所用辅料必须是生物相容的，可用生物不降解型，也可用生物降解型，前者在一定时间内要取出2、植入剂需进行释放度测定。
缓释与控释制剂PPT课件
四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)
• 聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、 二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用Eudragit RL与RS， 其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
• Eudragit L-100与S-100，化学名甲基丙烯酸-甲基丙烯 甲酯共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、 PEG 6000、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用 丙酮/异丙醇（4:6）混合溶剂。
• 在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作 包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时， 形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如 甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树 脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。
• 由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分 散体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介 绍如下：
四. 利用渗透作用(Osmosis)
• 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服 渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外 面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物 不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜 进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别， 药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。
• 控释制剂（controlled-release preparations）：指 口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放 药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少 减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副 作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。
• 延释制剂（delayed-release preparations）：即给 药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包
缓控释制剂PPT
膜控型缓/控释制剂:微孔膜包衣片、丸,肠溶膜控片、丸等。 渗透泵型控释片 植入式缓/控释制剂 透皮给药系统 脉冲给药系统
第二节 缓/控释制剂释药得原理
第二节 缓/控释制剂释药得原理
一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
四、渗透压原理
原理:
水通过半透膜进入片心,使药物溶解至饱与,渗透压约 4000-5000kPa,
体液渗透压为760kPa, 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出,达
到控释目得。
模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
第三节 缓/控释制剂得设计
一、影响口服缓/控释制剂设计得因素
在包衣材料中加有少量致孔剂物质如PEG、PVP、PVA、月 桂醇硫酸钠、糖、盐等。
二、膜控型缓/控释制剂
1、微孔膜包衣片
当微孔膜包衣片与胃肠液接触时,膜上存在得致孔剂遇水溶 解或脱落,在包衣膜上形成无数微孔或弯曲小道,使衣膜具有 通透性。
包衣膜在胃肠道内不被破坏,最后由肠道排出体外。
二、膜控型缓/控释制剂
二、缓/控释制剂得特点
对于半衰期短或需频繁给药得药物,可减少给药次数,提高患 者得顺应性,使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次,缓释 /控释制剂得服药次数为一天2次或1次。
使血药浓度平稳,避免峰谷现象,降低药物得毒副作用。 可减少用药得总剂量,可用最小剂量达到最大药效。
三、缓释、控释制剂得类型
1、剂量 一般认为上限为0、5-1、0g。 2、pKa、解离度与水溶性 药物溶解度要求得下限为:0、1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低得药物,膜透性较差,应对吸收得影响。
缓控释制剂专题知识
CPU 缓控释制剂专题知识
第36页 36
第五节 缓控释制剂质量评价
一、体外释放度试验
1. 释放度试验方法（参考溶出度）：溶出度仪（三法） 2. 释放介质：
➢ 模拟人体胃肠道→ pH、酶（最真实、较烦琐）
➢ 采取水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)
➢ 难溶性药品：漏槽条件
CPU
缓控释制剂专题知识
缓控释制剂专题知识
第1页
药品制剂发展
➢ 第一代 ➢ 第二代 ➢ 第三代 ➢ 第四代 ➢ 第五代
普通制剂 缓释制剂（长期有效制剂） 控释制剂 靶向制剂 应答式给药系统
脉冲给药、自调试给药
CPU 缓控释制剂专题知识
第2页 2
学习目标
➢ 掌握缓（控）释制剂概念和特点。 ➢ 掌握缓（控）释制剂释药原理及方法。 ➢ 熟悉缓（控）释制剂处方和制备工艺。 ➢ 了解缓（控）释制剂处方设计和体内外评价
美国药典USP26版 不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations
CPU 缓控释制剂专题知识
第7页 7
二、特点
Control release ~ Sustained release ~
Ordinary preparation
治疗；
➢ 基于健康人群平均动力学参数设计，当药品在疾病状态 体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；
➢ 处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题 （尤其是膜控型）
CPU 缓控释制剂专题知识
第10页 10
三、分类
➢ 骨架型（基质型）缓、控释制剂 ➢ 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 ➢ 其它：渗透泵控释制剂
缓控释制剂PPT课件
18
Matrix Controlled-Release
主要辅料： HPMC 丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类
19
（二）扩散原理
1、透膜扩散——膜材料控制型（水不溶性 包衣膜）
2、膜孔扩散——多孔膜控制型（含水性通 道）
4
控释制剂(controlled release preparation)：指在 规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速 释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比 普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减 少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能增加患 者的顺应性的制剂。又称口服定速给药系统。
TI 小 、 药 效 时 间 长
临床使用 药量大，多次频繁给药、药量小、给药次数少、使用
使用不便、安全性低 方便、安全性高
适用范围
多用于短暂治疗 普通应用于长期预防及治疗
研究制造简单、粗糙Fra bibliotek复杂、精密
12
13
四、缓释控释制剂的分类
1、骨架型缓、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨 架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。
3、骨架材料扩散——孔道控制
20
药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1、水不溶性膜材包衣 如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第
一定律： dM/dt=ADKΔC/L
释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒定)或是 非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个或多个变化) 。
缓控释制剂
中国药科大学 吴琼珠
1
概述
1
点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余 的文字修饰，言简意赅的说明分项内容……
缓释控释制剂
38
缓控释释药系统：(一) 骨架型缓、控释制剂
一、缓、控释剂型的药释类型 骨架型缓、控释制剂
膜控型缓、控释制剂 渗透泵片
骨架片
亲水凝胶骨架片 蜡质类骨架片 不溶性骨架片
缓释控释颗粒压制片
胃内滞留片 生物粘附片
骨架型小丸
1、减少药物的溶解度 2、增大药物粒径
' Sink conditions' normally occur in a volume of dissolution medium that is at least 5 to 10 times the saturation volume
13
具体方法 1、制成溶解度小的盐或酯
若药物在结肠也有一定吸 收，可考虑每24h服一次
31
32
(2)峰浓度与谷浓度之比 缓控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂 可用波动百分数FI表示
FI % = 2(Cmax − Cmin ) Cmax + Cmin
(3) 缓、控制剂的剂量计算 o 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据
普通制剂的用法用量 也可采用药物动力学方法进行计算
不溶性骨架材料
EC、Eudragit RS，RL、无毒聚 氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙 烯共聚物、硅橡胶
36
包衣膜 阻滞材料
不溶性高分子材料
EC Eudragit RL Eudragit RS
肠溶性高分子材料
CAP Eudragit L和S HPMCP
37
增稠剂： o 水溶性高分子材料 o 被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速
特别对于治疗指数狭窄的药物
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 2．负电荷磷脂 • 负电荷磷脂又称为酸性磷脂。制备脂质体 常用的负电荷脂质有： • 磷脂酸（phosphatidic acid, PA）； • 磷脂酰甘油（phosphatidyl glycerol, PG）； • 磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol, PI）； • 磷脂酰丝氨酸（phosphatidyl serine, PS） 等。
• 4.纳米粒的修饰：根据修饰的目的不同分为 以下几个方面： • （1）穿透生物屏障纳米粒： • （2）长循环纳米粒： • （3）靶向性纳米粒：
五、质量评价
• 纳米制剂的质量要求基本上与微球、微囊、脂质 体制剂一致。现根据纳米粒粒径较小及其贮存和 应用的特点，提出以下几项内容： • 1.形态和粒度分布： • 2.再分散性： • 3.包封率与泄漏率： • 4.突释效应： • 5.有机溶剂残留： • 6.其他检查。
（六）脂质体的制备方法
• 脂质体的制备方法很多，常用的有下列几种： • 1．薄膜法 Film forming method • 该法最早由Bangham报道，这是最早而至今仍常用的方 法。 • 系将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂，脂溶性 药物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使 脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，进 行振摇，则可形成大多室脂质体（multilamellar vesicles, MLV），其粒径范围约1-5 m。 • 然后可用各种机械方法分散薄膜法形成的类脂膜，形成 MLV脂质体。
• 药物纳米粒的特点： • 1.改善难溶性药物的口服吸收：在表面活性 剂和水等存在的条件下直接将药物粉碎成 纳米混悬剂，适合于口服、注射等途径给 药，以提高生物利用度。 • 2.延长药物的体内循环时间：亲水性材料 PEG对纳米粒进行修饰后，可避免网状内 皮系统的快速捕捉，有利于延长药物在体 内循环中暴露时间，增强药物疗效。 • 3.增强药物跨越血脑屏障的能力：提高药物 脑内浓度，改善脑内实质性组织疾病和脑 神经系统疾病的治疗有效性。
• 3．正电荷脂质 • 正电荷脂质均为人工合成产品，目前常用 的正电荷脂质有： • 硬脂酰胺（stearylamine, SA）； • 胆固醇衍生物等。 • 正电荷脂质制备的脂质体在基因的传递系 统中应用非常普遍。
• 4．胆固醇 cholesterol • 胆固醇（Ch）是自然界膜中的另一类重要 的组成成分。 • 它是一种中性脂质，亦属于两亲性分子， 但是亲油性大于亲水性。
胆固醇的结构
（三）脂质体的理化性质
• 1.相变温度： • 当温度升高时，脂质双分子层中的酰基侧链从有 序排列变为无序排列，这种变化引起脂膜的物理 性质发生一系列变化，可有“焦晶”态变为“液 晶”态。这种转变时的温度称为相变温度Tc。 • 2.膜的通透性： • 脂质体膜是半通透膜，不同离子、分子扩散跨膜 的速率有极大的不同。在水和有机溶剂中溶解度 好的分子，易于穿透磷脂膜。极性分子难过膜， 电中性小分子，易过膜。
普通脂质体：由一般脂质组成的脂质体，包括小 单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。 按 照 脂 质 体 的 性 能
长循环脂质体：也称隐形脂质体，表面被亲水性 材料修饰，可避免网状内皮系统吞噬，血液中驻 留时间延长，药物作用时间延长。 特殊功能脂质体：利用某些特殊的脂质材料赋予 脂质体具有某些特殊的性能。热敏脂质体、ph敏 感脂质体、配体修饰的具有靶向功能脂质体等。
• • • • • •
常用的制备方法： 1.沉淀法： 2.研磨法： 3.高压均质法： 4.乳化溶剂蒸发法： 5.乳化溶剂扩散法：
（四）载药纳米粒的制备
• 纳米粒的制备方法与微囊、微球的制备方法类似，主要有 乳化聚合法、天然高分子凝聚法和聚合物材料分散法等。 • 1.乳化聚合法：以水为连续相的乳化聚合法是目前制备载 药纳米粒最常用的方法。将单体分散于含乳化剂的水相中 形成胶束或乳滴，单体遇OH-、其他引发剂或经高能辐射 可发生聚合，快速扩散使聚合物的链进一步增长，胶束及 乳滴作为提供单体的仓库，而乳化剂起到防止聚合物纳米 粒聚集的作用。 • 通常聚合物平均分子量低，得到的纳米粒较软且易于粘 连，故稳定剂的应用特别重要。 • 采用本法制备的纳米粒的药物包封率在15%~90%范围 内，一般情况下，亲脂性药物的包封率较高。
（五）脂质体的功能特点与作用机制
• • • • • • 药物被脂质体包封后有以下特点： 1．靶向性和淋巴定向性 2．长效性 3．细胞亲和性与组织相容性 4．降低药物毒性 5．提高药物稳定性
• 脂质体在体内与细胞的作用过程:分吸附 adsorption、脂交换lipid exchange、内吞 endocytosis、融合fusion四个阶段。 • 吸附是脂质体与细胞作用的开始，受粒子 大小和表面电荷等因素影响； • 脂交换是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发 生交换； • 内吞作用是脂质体被作为外来异物吞噬， 通过内吞，脂质体能特异地将药物浓集于 起作用的细胞内； • 融合指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞 内，然后经溶酶体消化释放药物。
• （4）增强药物的靶向性：聚合物纳米粒有 利于淋巴系统靶向给药，选择亲脂性材料 对纳米粒进行表面修饰，亲油性表面更容 易被淋巴细胞吞噬。表面连有单克隆抗体 和配体的纳米粒可一增加病变部位的靶向 性。 • （5）可用作生物大分子的特殊载体：纳米 载体有利于生物大分子药物的吸收、体内 稳定性和 靶向性。
• 2.凝聚法：高分子材料凝聚法是指采用加热变性、化学交 联以及盐析脱水而使高分子材料凝聚的方法。如白蛋白纳 米粒的制备，先制备乳状液之后，采用加热变性法固化乳 滴的制备技术。 • 3.分散法： • （1）乳化溶剂蒸发法： • （2）乳化溶剂扩散法： • （3）超临界流体快速膨胀法： • （4）超临界反溶剂法： • 纳米粒的制备都是在液相中进行，而纳米粒在水中一般不 稳定，易发生聚集沉淀、聚合物材料降解、纳米粒形态的 变化、药物的泄露和变质等现象，通常将纳米粒冷冻干燥 或喷雾干燥以提高其稳定性。
第十五章 缓控释制剂Fra bibliotek二、纳米粒
• （一）概述 • 纳米粒（Nanoparticles）是指直径在1~1000nm的 粒子。 • 在药剂学中，所指的药物纳米粒一般是指 10~100nm的含药粒子。 • 是由高分子物质组成的球形骨架实体，药物可以 溶解、包裹于或吸附在实体上。 • 药物纳米粒主要包括药物纳米晶和载药纳米粒两 类。
三、脂质体
• （一）概述： • 脂质体的概念最早是1965年被英 国科学家Bangham等提出的。 • 当磷脂分散在水中时形成多层囊 泡，而且每一层均为脂质双分子 层，各层之间被水相隔开。这种 将药物包封于类脂质双分子层薄 膜中间所制成的超微球形载体制 剂称为脂质体（liposomes）。
脂质体主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂由一个亲水 的头部和两个疏水的尾部组成。
• 2．逆相蒸发法Reverse-phase evaporation • 最初由Szoka提出。一般的制法系将磷脂等膜材溶 于有机溶剂如氯仿、乙醚等，加入待包封药物的 水溶液（水溶液:有机溶剂=1:3-1:6）进行短时超 声，直至形成稳定的W／O型乳剂，减压蒸发有 机溶剂，形成脂质体。 • 用逆相蒸发法制备的脂质体一般为大单层脂质 体，常称为REVs。 • 本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于 超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及 大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免 疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。
• （1）药物纳米晶（drug nanocrystals）是 将药物直接制备成纳米尺度的药物晶体， 并制备成适宜的制剂以供临床使用 • （2）载药纳米粒（drug carrier nanoparticles）是将药物以溶解、分散、吸 附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形 成的纳米粒。 • 已研究的载体纳米粒包括聚合物纳米囊、 聚合物纳米球、药脂体、固体脂质纳米 粒、纳米乳和聚合物胶束等。 • 载药纳米粒可制备成适宜的剂型如静脉注 射剂或输液制剂给药。
• 过膜挤压制备脂质体（membrane extrusion） • 通过挤压使脂质体通过固定孔径的滤膜，脂质体粒径变 小。该方法需要很低的压力，689kPa即可。 • 过滤膜分两类，一类是用于除菌用膜，它的通道是弯曲 的，这些通道的孔径由膜中纤维密度决定，由于通道的弯 曲性质，当大于膜孔径的脂质体通过些膜时，膜孔很容易 堵塞，脂质体不能到达另一面；另一类是聚碳酸酯膜 （polycarbonate membrane）,该膜的通道是直的并且大 小相同，脂质体容易通过，即使脂质体直径略大于孔径也 能通过。一般将脂质体原液稀释至12μmol/ml后再过膜， 脂质体易通过孔径。 • 脂质体加压通过孔时，其结构发生变化，根据所需脂质体 的大小选择膜的孔径。
• French压力制备脂质体（French press liposomes, FPL） • 超声制备脂质体的最大问题是生物材料遭受超声辐射，这 样不仅脂质变性，而且包裹在脂质体内的大分子和其它敏 感化合物也发生变化性。 • 目前有几种温和方法使膜破碎和重建。其中之一是将形成 的大脂质体放入French压力室，在很大的压力下挤压。这 各方法产生直径30~80nm单层或寡层的脂质体。 • 该法适于作为敏感大分子载体，其稳定性比超声制备的脂 质体稳定性好。高压挤压对于重组稳定的膜蛋白也是非常 有用的方法。 • French压力是根据其发明人之一命名的。最初设计用于植 物细胞和细菌的的破碎。目前由SLM-Aminco Inc制造, Urbana, Illinois 61801，USA 。 • French压力室的中央是压力室，由不诱钢材料制成。能持 续耐受137824kPa甚至275684kPa压力，有不同大小的压 力室，分别为小于4ml和 40ml。
载药脂质体的结构示意图
• （二）脂质体的膜材料： • 1．中性磷脂 • 磷脂酰胆碱phosphatidylcholine是最常见的中性磷脂。有 天然和合成两种来源。与其它磷脂比较，它具有价格低、 电中性、化学惰性等性质。 • 合成的磷脂酰胆碱： • 二棕榈酰胆碱dipalmitoyl phosphatidyl choline, DPPC • 二硬脂酰胆碱distearoyl phosphatidyl choline, DSPC • 鞘磷脂sphingomyelin, SM • 磷脂酰乙醇胺phosphatidylethanolamine，PE）。