年轻乳腺癌患者的生育问题

中国肿瘤临床2013年第40卷第23期Chin J Clin Oncol 2013,Vol.40,Fertility problems of young patients with breast cancerRonghua SUN,Xinliang SU,Kainan WUCorrespondence to:Xinliang SU;E-mail:suxinliang@Department of Endocrine and Breast Surgery,The First Affiliated Hospital of Chongqing University of Medical Sciences,Chongq-ing 400016,China.AbstractEach woman of childbearing age has the right to enjoy reproduction,including cancer patients.Breast cancer is the mostcommon malignant tumor in women.Many factors led to the significant increase of young patients with fertility problems,and the majority of doctors neglected their reproductive requirements in clinical work.Given the comprehensive treatment,almost every young patient suffers from fertility decline and even loss.Patients who chose to get pregnant also harbor a variety of concerns.This paper reviews the effects of comprehensive treatment on fertility,preservation strategies,pregnancy and prognosis,optimal time for pregnancy,and other aspects and provides guidance for young breast cancer patients in their reproduction choices.Keywords:breast cancer,comprehensive treatment,fertility作者单位：重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆市乳腺癌中心（重庆市400016）通信作者：苏新良suxinliang@年轻乳腺癌患者的生育问题孙荣华苏新良综述吴凯南审校摘要乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，多方面因素导致面临生育问题的年轻患者明显增多，而临床工作中多数忽略了她们的生育要求。

年轻乳腺癌患者在治疗过程中会出现生育能力下降甚至丧失，选择生育的患者也怀有各种疑虑。

本文就乳腺癌治疗对生育能力的影响、保护生育能力的策略、生育与预后的关系、生育时机等多方面加以综述，为年轻乳腺癌患者的生育抉择提供指导。

关键词乳腺癌综合治疗生育doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20130815·综述·近年，乳腺癌已成为国内外女性最高发的恶性肿瘤，而且表现出年轻化趋势，调查发现中国西部地区有多达9.67%的乳腺癌患者年龄小于35岁［1］。

随着乳腺癌综合治疗的日臻成熟，越来越多的乳腺癌患者得到治愈或者处于疾病缓解状态。

中国改革开放以来，为控制人口数量实行晚婚晚育政策，加之文化教育、职业、生活以及个人因素，很多女性将婚育的时间推后至30岁甚至40岁以后，部分人在患乳腺癌时尚未生育。

另外，国内人口老年化趋势加重，国家人口生育的控制有所松动，部分已生育的年轻女性，仍然有再次生育的愿望。

很多年轻乳腺癌患者在治疗时或其后面临着生育问题。

年轻乳腺癌患者比中老年患者的复发风险可能更高，加之乳腺癌综合治疗时间长、有的治疗方法对生育能力会造成某些影响，还有人认为生育可能对预后不利，这些都为年轻乳腺癌患者的生育选择蒙上了阴影。

当前临床工作中，在强调对肿瘤治疗的同时，往往忽略了与年轻患者在生育问题上的沟通，其实生育问题在她们以后的生活中可能会有较重的分量。

本文就年轻乳腺癌患者综合治疗后的生育问题进行综述。

1有关年龄的界定文献对年轻乳腺癌年龄的界定大致有≤30、≤35、≤40岁几种。

国外多数文献将年龄规定为≤40岁，将≤35岁的称为非常年轻的乳腺癌患者。

而国内多数将年轻乳腺癌患者年龄规定为≤35岁，这可能与中国乳腺癌发病年龄较西方年轻有关。

本文主要探讨生育问题，“年轻”这一概念适宜所有育龄期乳腺癌患者。

2常用治疗手段对女性患者生育能力的影响2.1手术1468乳腺癌的手术包括乳腺及区域淋巴结的手术切除，以及针对雌激素依赖性乳腺癌患者的去势手术（即卵巢切除）。

而今随着药物应用的进展，手术去势已极少采用。

相对于卵巢切除对生育能力永久性的摧毁，对于保留卵巢的患者，针对乳腺的手术引起不育的可能性极小。

2.2化疗化疗在乳腺癌的综合治疗中具有举足轻重的作用，其对成熟卵泡的影响可导致可逆性停经，对原始卵泡的损伤将带来永久性停经及卵巢早衰，从而导致不育。

化疗药物导致卵巢早衰与患者的年龄、药物的种类、剂量及疗程等因素密切相关。

一般，化疗导致卵巢早衰的风险随年龄的增长而增加，这与卵巢储备功能随年龄增长而下降相关联。

多认为烷化剂（以环磷酰胺为代表）对卵巢的毒性作用最大，导致卵巢早衰的概率最高，紫杉类药物对生育功能的影响目前尚有争议。

显然，化疗药物的剂量越大，疗程越长，导致卵巢早衰的风险越大。

表1列举了部分研究中乳腺癌常用化疗方案引起永久性闭经的概率［2］。

表1化疗引起绝经的风险2.3放射治疗乳腺癌患者中，放疗主要用于具有高危复发风险的患者以及保乳术后。

放疗也曾经用于照射卵巢以达到去势的目的，因其具有不彻底性及副损伤较大，现已基本弃用。

目前放疗主要针对乳腺局部，但也可能有少部分放射线通过对肌肉和血流的改变辐射到盆腔影响卵巢和子宫。

研究表明，盆腔接受放射剂量达20Gy以上时，可能导致卵巢早衰［3-4］。

乳腺癌的放疗标准剂量一般为50Gy，而仅有2.1～7.6cGy 的剂量能通过体内散射至盆腔，远远少于能引起卵巢早衰或者子宫损害的辐射量［5-6］。

虽然不至于引起卵巢早衰，但放疗期间仍应避免怀孕及获取卵母细胞。

2.4内分泌治疗对于ER/PR（+）乳腺癌患者，长达数年的内分泌治疗能显著的改善预后。

育龄期患者内分泌治疗多数选用他莫昔芬，有他莫昔芬或芳香化酶抑制剂与促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）联合使用，还有极少数单用GnRHa。

绝大多数年轻乳腺癌患者在接受内分泌治疗前已接受化疗，以致他莫昔芬对卵巢的作用难以评估。

部分研究认为使用他莫昔芬会增加卵巢早衰的风险，也有人认为使用他莫昔芬不会对生育功能造成影响。

动物研究表明，长期他莫昔芬暴露下，有导致胎儿畸形及乳腺肿瘤发病率增加的风险，主张接近怀孕和怀孕期间应避免服用他莫昔芬［7］。

对于绝经前具有高危复发风险的患者，目前已证实了联合使用芳香化酶抑制剂与GnRHa具有更好的疗效。

芳香化酶抑制剂有刺激排卵的作用，在辅助生殖技术中，芳香化酶抑制剂与他莫昔芬广泛用于超促排卵，也有绝经后使用芳香化酶抑制剂再怀孕的报道。

但对于绝经前乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂的使用远少于他莫昔芬，对妊娠的影响目前尚无法考证。

2.5靶向治疗及其他方面使用赫赛汀可使部分Her-2过表达的患者获益。

目前多认为，靶向治疗药物如曲妥珠单抗（赫赛汀）、拉帕替尼、阿瓦斯汀等不会对卵巢功能造成影响［8］。

近年来兴起的生物治疗，运用生物技术和生物制剂对从患者体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到患者体内的方法，来激发、增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的，生物治疗对生育的影响，还缺乏相应的研究。

传统的中医药在乳腺癌治疗中仍占有一席之地，不同的中成药对生育能力及妊娠的影响有区别，对于准备妊娠的乳腺癌患者，应慎重使用［8］。

3保护或保存生育能力的几种措施3.1化疗联合使用GnRHa保护卵巢功能GnRHa包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂两类。

目前在乳腺癌领域使用及研究较多的为GnRH 激动剂，其中以戈舍瑞林（诺雷德）为代表。

近年有研究表明GnRHa可减少化疗对原始卵泡的损害，但其作用机制还不明确。

2002年，意大利的一项关于戈舍瑞林用于乳腺癌化疗中的卵巢功能保护的二期试验性研究［9］表明：戈舍瑞林联合化疗在乳腺癌的使用中简单易行、耐受性好，通过抑制卵巢功能可能使ER（+）的乳腺癌患者直接获益，也可能使所有绝经前乳腺癌患者在化疗结束后仍可以恢复规律月经周期而保持有生育功能。

Wong等［10］研究了125例绝经前乳腺癌患者，在化疗同时辅以戈舍瑞林保护卵巢功能，结果有84%的患者恢复规律月经，并且多数是超过35岁的患者，其中有42例治疗后尝试怀孕，有30例患者成功分娩。

说明了戈舍瑞林对生育功能有较好的保护作用。

然而，去年我国解放军总医院的学者对2012年前总共包含528例患者的5项随机对照试验进行Meta分析［11］，得出的结论是：绝经前乳腺癌患者化疗时联合使用戈舍瑞林，似乎在治疗后第一年有对抗卵巢早衰的作用，但对恢复规律月经及提高自然妊娠率似乎没有明显的效果。

目前对于GnRH类似物在化疗中使用对保护生育能力、提高妊娠率的效果还存有争议，国内临床上也尚未普遍开展，有待进一步的临床试验与随访。

3.2辅助生殖技术3.2.1胚胎冷冻保存技术胚胎冰冻保存技术始于1983年［12］，是一项成熟的辅助生殖技术，在国内外生殖医学领域已广泛开展。

该技术包括3个环节，即通过超刺激排卵获得成熟卵母细胞进行体外受精，然后将胚胎冷冻保存，在需要的时候进行解冻、胚胎移植从而完成生育。

该技术在年轻乳腺癌患者的应用中，有几个问题值得关注。

1）获取卵母细胞前需行超刺激排卵，常规的做法是每日注射卵泡雌激素（FSH），对于雌激素受体阳性的患者，这样的做法无异于“火上浇油”，可能会加速肿瘤的生长、复发或转移。

为了避免雌激素的刺激作用，可换用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂［13-14］，也可以取得不错的效果。

2）胚胎冷冻保存的时间是否会对后期的解冻及妊娠结果造成不利影响。

2008年欧洲的一项回顾性分析［15］显示冻存时间的长短对后期的妊娠率、流产率及出生率均未见明显的影响。