化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较

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［作者简介］王宏亮，男，博士后，主要从事药物化学研究。

联系电话：（010）66930604－713，
E-mail ：whl．pharmacy@gmail．com 。

［通讯作者］陈震，
男，博士，主任药师，主要从事化学药品药学审评及审评管理工作。

联系电话：（010）68585566－608，E-mail ：chenzh@cde．org．cn 。

化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较
王宏亮1，陈震
2
（1国家应急防控药物工程技术研究中心，军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850；
2国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038）
［摘要］起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。

近20年来，
在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。

随着ICH Q11指导原则的出台，ICH 地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。

相比较而言，我国对此问题的认识尚显滞后。

本文对美国、欧盟、
ICH 以及国内关于化学合成原料药起始物料的相关要求进行了综述，并对我国在起始物料的监管作用、选择原则、资料提交要求等方面存在的问题进行了分析，为进一步完善我国的相关要求提供参考。

［关键词］原料药；起始物料；指导原则；技术要求
［中图分类号］Ｒ95
［文献标志码］C
［文章编号］1003－3734（2014）09－0998－06
Comparison of domestic and foreign related requirements
of starting materials for synthetic drug substances
WANG Hong-liang 1，CHEN Zhen 2
（1National Engineering Ｒesearch Center for Strategic Drugs ，Institute of Pharmacology and Toxicology ，
Academy of Military Medical Sciences ，Beijing 100850，China ；2Center for Drug Evaluation ，
China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）
［Abstract ］The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance de-velopment．In the past 20years ，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration ，and gets attention quite all time．As the publication of ICH Q11guideline ，agreement on general selection princi-ples and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions．In comparison ，we are still lagging behind in the understanding of this topic．In this article ，we reviewed FDA ，EMA ，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances．Furthermore ，we analyzed our existing prob-lems focusing on the regulatory function ，selection principles ，and document submission requirements for starting materials．We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials．
［Key words ］drug substance ；starting material ；guideline ；technical requirements 在原料药相关指南中
，“起始物料（starting ma-terial ）”和“原料药起始物料（API starting material ）”是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产
工艺实施GMP 的起点标志，但对于化学合成的原料
药而言二者是一致的
［1－5］。

ICH Q7对“起始物料”的定义包含了以下要素：①是用于生产某种原料药
并成为该原料药结构重要组成部分的原材料、中间体，或者其他原料药。

②可以是商业来源的物料，通过合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可以由申请人自行生产。

③通常具有明确的物理、化学性质和结构。

全球第一个涉及起始物料问题的指导原则由美
国FDA于1987年发布［6－7］，此后欧盟EMA等药品监管机构也发布了相关指导原则阐述对起始物料的要求［4］。

由于各监管机构的要求不尽一致，近20年来，起始物料的选择及其质量控制一直是原料药研发和注册的全球热点话题之一。

2012年，ICH正式发布Q11指导原则［8］，标志ICH三方就起始物料问题达成一致意见。

我国对起始物料的要求则最早见于2005年发布的《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》［9］。

本文将对美国、欧盟以及ICH关于化学合成原料药起始物料选择及质量控制方面的要求进行综述，并通过对比，分析我国目前在这方面存在的主要问题，为进一步完善我国的相关要求提供参考。

1起始物料的重要性
起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响（例如，起始物料中的含水量对无水反应的影响）。

更为重要的是，对一个药品的监管通常从起始物料开始。

在原料药注册申报资料中，生产工艺的详细描述是从起始物料开始；在原料药商业生产时，GMP 要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点；另外，起始物料还是变更管理的重要节点，一般而言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始物料来源及质量控制要求的变更，而对于生产起始物料所用工艺及其变更，监管机构的关注度则要低很多［10－12］。

鉴于起始物料的重要性，各监管机构在原料药的审评中均给予了高度关注。

欧洲EDQM发布的统计信息显示，CEP证书新申请首轮审评发现的十大缺陷中，起始物料的选择问题位列第2位，而位列第1位的缺陷也涉及起始物料的杂质问题［12］。

在美国FDA仿制药（ANDA）审评中，确定起始物料也被视为一个棘手的问题［13］；对于新药申请（NDA），FDA则与申请人提前沟通，双方通常会在Ⅱ期临床末的会议（IND End-of-Phase2meeting）或者新药申请提交之前的会议（pre-NDA meeting）上对起始物料问题达成共识［6，10］。

我国药品审评对起始物料也日益关注，统计近2年审评的注册分类3申报生产原料药显示，首轮审评结论为“补充资料”的品种中，约60%品种涉及起始物料方面的缺陷。

在起始物料的选择上，监管机构和生产企业有着不同的考虑，起始物料的确定需要在合理的监管需求和可承受的生产成本之间找到平衡［11］。

为了缩短研发进程，降低上市后昂贵的GMP生产成本，并提高生产工艺和物料来源变更的灵活性，减少上市后变更申请等，药品生产企业尽可能采用较短的工艺路线，使用接近最终原料药的复杂结构的中间体作为起始物料，甚至采用最后中间体作为起始物料；为了对杂质有更好的理解和控制，保证原料药质量的一致性，降低不受控制的变更对原料药质量影响等，监管机构则倾向于采用较长的工艺路线，使用结构简单、来源固定的物料作为起始物料［3，10－12］。

2国外对起始物料的基本要求
随着Q11指导原则被ICH三方陆续采用，除了一些地域性的要求外，ICH地区对起始物料的要求趋于一致。

而在此之前，美国、欧盟、日本对起始物料的要求有共同之处，但也存在一定差异［11］。

三方既往的要求均是ICH Q11相关要求确定的重要基础，以下对美国、欧盟以及ICH Q11的相关要求进行简介。

2．1美国FDA的药品评价与研究中心（CDEＲ）于1987年发布指导原则［6］，在全球首次提出了起始物料的确定标准；2004年发布的变更指导原则［14］也涉及起始物料问题。

目前，这两个指导原则仍处于有效状态。

2004年，FDA的CDEＲ，CBEＲ（生物制品评价与研究中心）以及CVM（兽药中心）还联合发布《原料药的化学，生产和控制信息指导原则（草案）》［5］，对起始物料问题进行了系统阐述。

尽管CDEＲ和CBEＲ于2006年撤回了该指导原则［15］，但其中关于起始物料的考虑显然影响了ICH Q11相关要求的确定。

根据上述指导原则以及相关文献［13］，对FDA 既往关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：①起始物料是原料药结构的重要组成部分［5－6］。

②起始物料可以从商业渠道获得［5－6］。

如果拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并广泛使用，则无需论证该化学物质作为起始物料的合理性；否则，需要依据选择原则对其作为起始物料的合理性进行论证［5］。

③起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱在化学文献中有详细的说明［6］。

一般而言，拟作为起始物料的化学物质应是分离纯化后的物质，其所含杂质不应是原料药中主要杂质的来源，即起始物料、起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续工艺中生成的转化产物在原料药中的含量不
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大于0．10%［5］。

④起始物料与原料药之间应有多个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算作合成步骤［5，13］。

FDA把合成路线中最临近原料药的化合物定义为最后中间体，并规定，从最后中间体生成原料药的反应必须涉及共价键的形成或断裂，且不能是简单的成酯（例如甲酯、乙酯等）、皂化等反应，也不能是成盐、重结晶或拆分等［5，13－14］。

FDA 还要求，如拟缩短所批准的合成路线，新的起始物料一般应在最后中间体之前，也就是从起始物料到原料药之间至少应有两个合成步骤［6］。

⑤起始物料的结构不能过于复杂，采用常用技术（例如红外光谱）应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物［5］。

FDA要求［5－6，13－14］，申报资料中应列出所有的起始物料，提供生产商的名称、联系方式以及生产地址等信息；提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中需要包括鉴别、含量和各杂质的控制等；提供外购起始物料的详细合成路线（应包含过程控制、分离的中间体、所用试剂/溶剂等信息）或由起始物料供应商递交DMF；起始物料供应商的变更或者生产工艺的变化应告知FDA，并提供相应的支持性资料。

2．2欧盟EMA和EDQM是两个涉及原料药审评的欧盟官方机构［3］，前者负责ASMF（active sub-stance master file）申请的审评，后者负责CEP（certif-icate of suitability to the monographs of the European Pharmacopeia）申请的审评，但二者有着密切的合作关系。

综合这两个机构发布的相关技术文件［4，12］，对欧盟既往关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：①起始物料作为一个重要结构片段被引入到原料药结构中，但其结构通常不应该与原料药很接近，包括相对大小和复杂性（取决于从起始物料到原料药之间的反应步骤数）。

②起始物料的特性应得到充分鉴定。

③从起始物料到原料药之间应有多个涉及共价键形成或者断裂的合成步骤。

只有在特殊情况下，例如原料药的结构非常简单，或者拟用起始物料已获得CEP证书等，才可能会接受仅包含1 2个合成步骤的较短的合成路线。

④详尽的原料药工艺描述应涵盖所有对安全性（杂质）和/或有效性产生关键影响的合成步骤，例如遗传毒性物质使用或生成的步骤，影响原料药整体立体化学的步骤，或者生物催化转化步骤。

在申报资料中，应明确起始物料生产商的名称和地址，并提供包括杂质谱在内的完整的质量标准；为帮助对起始物料质量标准的评价，还应当提供起始物料的生产信息，包括涵盖足够多合成步骤的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂；另外，需要对起始物料选择的合理性进行说明，商业可获得不是选择起始物料的充分理由［4，12］。

2．3ICH ICH在协调各成员国和地区要求的基础上，基于科学和风险考虑提出了化学合成原料药起始物料选择的6条基本原则［8］，主要内容概括如下：①通常，发生在原料药生产工艺前端的物料属性或操作条件的改变，对原料药质量的潜在影响相对较小。

原料药生产步骤的长短与风险之间的关系需要考虑原料药的物理性质以及杂质的形成、转化及清除。

其中，原料药的物理性质取决于生产工艺末端的最后结晶步骤以及后续的粉碎、微粉化等处理；一般情况下，对分离中间体的洗涤、结晶等纯化操作有利于去除杂质，在工艺前端引入或产生的杂质比在后期生成的杂质有更多的机会通过纯化操作去除，因此被带入到原料药中的量会更少。

②监管机构要对原料药以及原料药生产工艺是否得到充分控制进行评价，包括是否对杂质进行了适当的控制。

为了满足评价需要，申报资料中需要包含充分的原料药生产工艺描述，以帮助监管机构理解杂质在工艺中是如何产生的，工艺改变如何影响杂质的形成、转化和清除，以及为什么说拟定的控制策略适用于原料药生产工艺。

工艺描述一般需要包括多个化学转化步骤，也就是C-X键或C-C键形成或断裂的步骤。

③申报工艺通常应当包含影响原料药杂质谱的生产步骤。

④收敛型原料药合成路线的每一个分支均始于一个或多个起始物料。

针对每一个分支，从起始物料第一次使用开始就要遵循GMP的要求。

在GMP条件下开展生产，并结合适当的控制策略方能保证原料药的质量。

⑤起始物料应当是有明确化学性质和结构的物质。

未分离的中间体通常不适宜作为起始物料。

⑥起始物料应当是原料药的“重要结构片段”。

强调“重要结构片段”是为了把起始物料与试剂、溶剂以及其他原材料区分开来。

用来制备盐，酯或其他简单衍生物的常用化学品通常视为试剂。

ICH Q11指导原则指出，在选择起始物料时应通盘考虑所有基本原则，不能单独使用其中一条原则。

另外，申报资料中要明确所有拟定的起始物料
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并提供其质量标准，要基于选择原则对每个起始物料选择的合理性进行说明，并提供以下信息：①分析方法对起始物料中所含杂质的检测能力。

②起始物料所含杂质以及这些杂质的衍生物在后续工艺步骤中的转化及清除情况。

③拟定的各起始物料质量标准在整体控制策略中的作用。

Q11也指出，除了拟作为起始物料使用外，已经在已有的非药品市场作为商品销售的化学物质通常视为有商业来源的化学物质，此类物质作为起始物料不需要进行论证。

3国内对起始物料的基本要求
我国于2005年首次提出起始物料（我国指导原则中称为“起始原料”）的基本要求［9］：起始物料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。

对由起始物料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始物料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始物料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。

由于上述要求不够具体，对研发和审评的指导作用有限，各类问题逐渐显现。

例如，基于中间体有商业供应而缩短工艺路线的申请越来越多，一些申请甚至采用化工来源的原料药粗品精制制备原料药，或者采用化工来源的游离酸/碱经一步成盐制备原料药，申报的原料药生产工艺中未包含化学反应或仅包含一步成盐反应，无法保证原料药生产工艺及原料药质量得到有效控制。

为了遏制这种现象，我国在2008年发布的《化学药品技术标准》［16］中，对采用市售原料药粗品、游离酸/碱一步成盐制备原料药的，要求提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料。

2012年，药品审评中心发布“化药共性问题解答-药学”［17］，对起始物料的选择原则及质量控制要求进行了补充说明：①起始物料应是原料药的重要结构组成片段。

②原料药生产厂应对起始物料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）有全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。

③起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。

④起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。

另外，原料药生产厂需要对起始物料供应商进行严格的供应商审计。

4我国起始物料相关问题分析与完善建议
起始物料的选择及质量控制是基于科学和风险原则药学研究的重要组成部分。

随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始物料问题的认识更加深入。

相比较而言，我国的认识尚显滞后，在诸多方面有待完善。

4．1起始物料监管作用的定位起始物料不仅对原料药质量有重要影响，是原料药注册申报时详细工艺描述的起点，如前所述，起始物料被批准后还是GMP实施和变更管理的起点，在药品监管中发挥着重要作用。

例如，对于化学合成的原料药，国际上一般把起始物料首次进入合成过程的时刻作为实施GMP的起点［1，12］。

原料药的合成路线可能是线性的，也可能是收敛型的，ICH Q11进一步指出，对于收敛型合成路线的每个分支，均要从相应起始物料的首次使用开始实施GMP［8］。

但是，起始物料在我国药品监管中的重要性体现不足，起始物料监管作用的定位不清晰，主要问题包括：①我国法规和指导原则中未清晰阐述起始物料与GMP实施、上市后变更管理之间的关系，在原料药注册批准文件中未明确界定起始物料，实际工作中将起始物料混同与一般合成物料，使GMP实施以及上市后变更管理的起点模糊不清。

②我国现行的起始物料定义不够严谨。

对于化学合成原料药，我国指导原则中对起始物料的定义是“构成原料药分子部分结构的化合物，能稳定、批量生产且质量可控”［9］。

由于其他合成物料（例如试剂）也可能对原料药的结构有贡献，这一定义不能区分起始物料和其他合成物料。

③与起始物料相关的一些管理原则不明确，例如同一起始物料是否可来源于多个供应商，是否可采用多种工艺生产，药品监管部门是否可对起始物料的生产进行延伸检查等。

为保证原料药质量，控制潜在的风险，建议在参照ICH Q7等修订起始物料定义基础上，明确起始物料在药品监管中的作用定位，完善与起始物料相关的监管原则，并在原料药注册审评中加强对起始物料的审查和认定，将起始物料的相关信息列入原料药注册批准文件中。

另外，应考虑针对可作为起
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始物料的高级中间体建立DMF制度。

4．2起始物料的选择与确认起始物料问题包括起始物料的选择和起始物料的质量控制两个方面，而起始物料的质量控制又影响起始物料的选择。

在质量控制方面，我国关注对起始物料所含杂质（包括有机溶剂与重金属残留等）的分析与控制、对供应商的审计等［17］，这与国际上的要求大体一致。

但是，在起始物料的选择方面，我国的要求则明显粗略。

目前，明确的原则仅包括“起始物料应是原料药的重要结构组成片段”、“起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源”［17］。

而ICH Q11所列6个基本原则中的前3个原则，即基于风险控制和监管需求对工艺路线长短及关键反应步骤的考虑，在我国的现行要求中没有明确体现。

在原料药注册过程中，起始物料由申请人提出，并经审评确认。

由于起始物料的选择原则不完善，提出和确认均缺乏明确依据。

目前，“有商业来源”成为一个化学物质作为起始物料的常见理由，相当部分的原料药生产工艺采用结构复杂的化合物作为起始物料，申报的原料药合成路线中仅包含1 2步涉及共价键形成或断裂的反应，甚至采用粗品或游离酸/碱作为起始物料，不利于原料药的质量控制特别是杂质控制。

鉴于起始物料在药品监管中的重要作用，这种状况需要改变，首先应参考ICH Q11等指导原则完善起始物料选择的基本原则。

在此基础上，对于创新药，建议把起始物料问题作为一个重要议题在Ⅲ期临床前的药学沟通交流会上进行讨论；对于其他申请，申请人应对起始物料选择的合理性进行充分论证，关注起始物料中所含杂质的控制以及这些杂质在后续工艺中的转化、清除情况，审评人员在审评时也应进行相应的评价和确认。

4．3起始物料相关信息的提交目前，我国对起始物料相关信息的提交要求主要在两个技术文件中体现。

《化学药品技术标准》中规定，对采用市售原料药粗品、原料药的游离酸/碱制备原料药的，需要提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料［16］。

《CTD格式申报资料撰写要求（原料药）》中规定，应明确起始物料的生产厂，并提供其质量标准以及必要的方法学验证资料，对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料［18］。

另外，原料药生产厂对起始物料供应商的审计资料也有可能要求提交。

上述要求尚不够完善，并且存在一些不合理或不明确之处。

例如，根据ICH Q11指导原则，粗品或游离酸/碱不能作为起始物料，因此此种情形下应重新定义起始物料，而不仅是要求提交生产工艺和过程控制资料；未明确起始物料工艺资料提交的详细程度，是提交详细的工艺描述还是仅需要提交包含必要信息的工艺流程图；对于多个来源的起始物料，未明确相应的研究信息提交要求等。

另外，对起始物料供应商的审计信息是否作为审评资料提交也值得商榷，考虑到供应商审计属于GMP范畴，此部分资料在生产现场检查或GMP检查时由检查人员查阅似乎更为合理。

为保证原料药质量并考虑审评需要，参考国外的相关要求，对起始物料信息的提交要求建议如下：①列出所有起始物料并提供生产商信息，包括起始物料生产商名称、联系方式和生产地点。

②对起始物料选择的合理性进行讨论并提供相关支持性信息。

③提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中除鉴别、含量等项目外，应特别关注对杂质的控制。

④提供起始物料的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂。

⑤不同来源或采用不同工艺生产的起始物料可能有不同的杂质谱，如起始物料有多个来源或多种生产工艺，应分别提供相关的信息，并基于研究数据分析起始物料来源、工艺的不同对原料药质量的影响。

⑥原料药生产厂如需要对起始物料进行精制，精制工艺应包含在原料药的生产工艺描述中，并提供起始物料精制前后的质量标准。

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编辑：王宇梅/接受日期：
檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴
2014－02－28
（上接第997页）
物医药技术研究领域创新的步伐持续加快。

进一步强化工业界对生物制品质量控制的相关理念，推动工业界更多的参与生物制品国家标准的相关工作，有利于监管部门与生产企业形成良好的互动，以共同促进我国生物制品国家标准体系的完善和生物医药产业的发展，提高生物制品产品质量，保证公众用药安全。

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编辑：王宇梅/接受日期：2014－02－28
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