第五章 制药工艺条件的筛选
中药新药工艺研究中 工艺参数筛选
中药新药工艺研究中的工艺参数筛选一、引言中药新药工艺研究是中药制药领域中非常重要的一部分，而工艺参数筛选又是其中至关重要的一环。
本文将深入探讨中药新药工艺研究中的工艺参数筛选，帮助读者更深入地理解这一主题。
二、工艺参数筛选的重要性在中药新药工艺研究中，工艺参数的选择对于产品的质量、稳定性以及生产效率都有着至关重要的影响。
工艺参数的合理选择能够保证产品的质量和疗效，同时还能够降低生产成本，提高生产效率。
工艺参数的筛选是中药新药工艺研究中非常重要的一环。
三、工艺参数筛选的方法1. 单因素试验单因素试验是工艺参数筛选中最基本的方法之一。
通过逐一改变工艺参数，观察对产品质量的影响，从而确定最佳的工艺参数值。
这种方法简单直观，但是需要耗费大量的时间和资源。
2. 正交试验正交试验是一种多因素试验方法，可以同时对多个工艺参数进行筛选，在相对较短的时间内得到较为全面的结果。
通过正交试验，可以较快地确定出对产品影响最为显著的工艺参数组合，从而优化工艺。
3. 响应曲面方法响应曲面方法是一种结合数学建模和试验设计的方法，可以通过建立数学模型来预测不同工艺参数组合下产品的质量特性。
通过响应曲面方法，可以更为准确地确定最佳的工艺参数取值范围，从而提高工艺的稳定性和可控性。
四、我对工艺参数筛选的个人观点和理解在我看来，工艺参数筛选是中药新药工艺研究中非常关键的一步。
合理选择工艺参数可以有效地提高产品的质量和生产效率，从而推动整个中药新药工艺研究的发展。
正如古人云：“工欲善其事，必先利其器。
”工艺参数的筛选是中药新药工艺研究中不可或缺的一环。
五、总结与回顾通过本文的探讨，我们对中药新药工艺研究中的工艺参数筛选有了更加全面、深入的理解。
工艺参数的合理选择对产品质量和生产效率都有着至关重要的影响，而工艺参数的筛选方法也多种多样，可以根据实际情况选择最合适的方法进行应用。
在撰写本文的过程中，我们深入探讨了工艺参数筛选的重要性、方法以及个人观点和理解。
第五章盐析生物制药工艺学
10
(二）溶质（蛋白质等）种类的影响
log S
0.50 0
-0.50 -1.00
0
拟球蛋白
血清白 蛋白
碳氧肌 红蛋白
血纤维 蛋白原
碳氧血 红蛋白
2
4
6
8
10
μ
第五章
第一节 第二节 第三节 第四节
11
盐析分布曲线
第五章
第一节 第二节 第三节 第四节
12
（三）蛋白质浓度的影响
• 蛋白质浓度 提高，盐用 量减少。
第五章 固相析出分离法
固相析出分离法
通过改变溶液条件，使溶质以固体形式从溶 液中分出的操作技术。
• 盐析法 • 有机溶剂沉淀法 • 等电点沉淀法 • 结晶法
第五章
第一节 第二节 第三节 第四节
2
第一节 盐析法 (salt precipitation)
第五章
第一节 第二节 第三节 第四节
定义： 盐析法是利用各种生物分子 在浓盐溶液中溶解度的差异， 通过向溶液中引入一定数量 的中性盐，使目的物或杂蛋 白以沉淀析出，达到纯化目 的的方法。
- dS dP
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0 40
50
第五章
第一节 第二节 第三节 第四节
30g/L 3g/L
60
70
P
80 13
（四）温度的影响
• 温度的变化会影响β值。 2
pH6.6
log S
• 在无盐或稀盐溶液中， 1
0℃
大多数蛋白质溶解度是
随温度升高而增大的，
但在高盐溶液中常相反。 0
阶段5-7 处方筛选与工艺参数确定
固定制粒机装量 60%、粘合剂溶液加入方式—喷雾/蠕动泵加入（加浆时间
根据品种性质而定，小试可控制 1min 内，疏水性药物为提高溶出加浆时间可为
2～3min，粘性大的 API 制粒加浆宜喷雾加入，计算加浆速度 ml/min/kg 物料）
考察参数：搅拌速度（200、300、400rpm 或更高，与物料性状相关）、剪切
DXY LBK0060113 原创
指标---粒径分布 D90、溶出度
1.3.2 混合：
固定混合装量 60%、环境温度湿度 25±5℃、RH40～70%、混合速度 15rpm
（混合器转速固定）；
考察参数：辅料加入顺序、混合时间（5、10、30min）或旋转次数、API 粒径（如
D90--10、20、40um）、辅料粒径（MCC：50～100、100～150；乳糖 50～100、
7~13%、搅拌速度
0.64、休止角<38 度、
（湿法 HLSH2-6A：
400rpm、剪切速度
粒度分布 80%<60 目
150g～2kg）
1500rpm、制粒时间 5min
干 流化床 WBF-2G：50g～ 物料温度 40～50 度 燥 1.5kg
水分<2.5%
整 筛网
筛网孔径 20 目
颗粒粒度 80%<60 目
以上皆为个人观点，各个参数均根据个人经验，具体品种仍需具体分析，不可一 切相同。如处方筛选阶段发现制备工艺对制剂性能影响显著，则两个阶段之间不
DXY LBK0060113 原创
存在必须的时间分界线，处方筛选时考察工艺参数；实际工作中处方筛选与工艺 参数的优化均部分重合。
备注：干法制粒的润滑剂分为颗粒内、颗粒外加入，用量 4、保护剂筛选：单因素—种类、用量，指标为 40℃加速 1 月有关物质变化。 5、崩解剂内外加方式对溶出度影响，内外加比例 1/1、内加、外加（注意制粒加
中药炮制学,第五单元,净选加工
中药炮制学——第五单元净选加工一、净选加工的目的1.分离药用部位2.大小分档3.除去非药用部位4.除去泥沙杂质及虫蛀霉变品1.分离药用部位疗效不同的部位分别入药，使之更好地发挥疗效。
麻黄：麻黄茎发汗解表，麻黄根止汗。
莲子：莲子心清心火，莲子肉补脾涩精。
扁豆：扁豆仁健脾化湿，扁豆衣祛暑化湿。
2.大小分档便于在水处理和加热过程中分别处理，使其均匀一致。
如半夏、白术、川芎、川乌、附子等。
3.除去非药用部位使调配时剂量准确或减少服用时的副作用。
如厚朴去粗皮、枳壳去瓤、巴戟天去心、党参去芦、枇杷叶去毛等。
4.除去泥沙杂质及虫蛀霉变品主要是去除产地采集、加工、贮运过程中混入的泥沙杂质、虫蛀及霉变品，保证药物洁净。
二、清除杂质杂质一般指药材中夹杂的泥土、砂石、杂草、非药用部位及变质失效的部分。
清除杂质的方法主要有挑选、筛选、风选、水选、磁选等。
1.挑选指用手工挑拣的方法清除杂质。
（1）挑出非药用部位；（2）拣出用其他方法不宜除去的肉眼可见的杂质，如木屑、砂石、杂草、枝梗等；（3）挑出霉烂虫蛀等变质的药材；（4）大小分档。
适用药物：莱菔子、桑螵蛸、蛇床子、石膏：除去木屑、砂石等杂质。
苏叶、藿香、淡竹叶、香薷：除去枯枝、腐叶及杂草等。
枸杞子、百合、薤白：除去霉变品。
天南星、半夏、白芍、白附子、白术、大黄、木通：大小分档。
2.筛选根据药物与杂质的体积大小不同，选用不同规格的筛和罗，过筛清除杂质；或者利用不同孔径的筛子进行筛选分档，使大小规格趋于一致。
设备：现多为机械操作——振荡式筛药机、小型电动筛药机。
适用药物：延胡索、浙贝母、半夏：大小分档，便于水处理。
穿山甲、鸡内金、鱼螵胶：大小分档，便于炒制。
固体辅料拌炒药物，可用于筛去辅料。
3.风选利用药物与杂质的比重（轻重）不同，经过簸扬（一般可利用簸箕或风车），借助风力清除杂质及非用药部位。
设备：簸萁、风车。
适用药物：苏子、车前子、吴茱萸、青葙子、莱菔子、葶苈子：细小种子类需除去果柄、花梗、干瘪之物。
制药工艺设计(6.1.1)--工艺设备设计及材料腐蚀和防腐蚀习题答案
第五章 工艺设备设计及材料腐蚀和防腐蚀一、填空题1主要用于制药工艺生产过程的设备称为制药设备，包括制药专用设备和非制药专用设备。
2制药设备的大小、结构和形式都多种多样，按照GB/T 15692可以将制药设备分为以下8类，分别是原料药设备及机械、制剂机械、药用粉碎机械、饮片机械、制药用水设备、药品包装机械、药物检测设备和制药辅助设备。
3进行设备选型与设计时要考虑技术经济指标，包括生产强度、消耗系数、设备价格和管理费用。
4 GMP认证达标中一项重要内容是进行设备验证，主要包括安装确认、运行确认、性能确认和产品验证确认。
5制药设备在线清洗中，有两点不变，一是待清洗系统的位置不变，二是其安装基本不变。
6金属腐蚀的形态可划分为均匀腐蚀和局部腐蚀两大类。
7金属材料的局部腐蚀形式有四种，分别为孔蚀、缝隙腐蚀、晶间腐蚀和应力腐蚀。
8为了防止设备的腐蚀，选择合适的材料非常重要，此外，还可以采用合理的结构设计、衬层保护、电化学保护、添加缓蚀剂。
题8中，“合理的结构设计”这个答案，往往学生不能够正确填写。
学生主要是考虑了辅助和竞争性保护的原则，而忽视结构设计也可能对于设备造成影响，尤其是设备结构中的“死角”，而使得清洗无法正常有效地完成而造成长期腐蚀。
二、判断题【×】1在设备选型与设计工作的两个阶段中，第一阶段的设备设计可在生产工艺流程草图设计前进行，如干燥面积、传热面积等。
因为：在设备选型与设计工作的两个阶段中，第一阶段的设备设计可在生产工艺流程草图设计前进行，如计量和储存设备的容积计算和选定等。
【×】2在设备选型与设计工作的两个阶段中，第二阶段的设备设计可在流程草图设计中交错进行，着重解决生产过程上的技术问题，如计量和储存设备的容积计算和选定等。
因为：在设备选型与设计工作的两个阶段中，第二阶段的设备设计可在流程草图设计中交错进行，着重解决生产过程上的技术问题，如干燥面积、传热面积等。
【×】3制药设备GMP设计通则中，对注射制剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内运行外，要按GMP要求，局部采用A级层流洁净空气和负压保护下完成各个工序。
新药开发中的药物设计与筛选
新药开发中的药物设计与筛选药物设计与筛选是新药开发中的关键环节。
通过合理的药物设计和高效的筛选方法，可以提高新药研发的成功率和效率，为临床治疗带来更多的选择。
本文将从药物设计的基本原理、筛选方法和相关技术等方面进行探讨。
一、药物设计的基本原理药物设计是以疾病靶点为基础，通过分子模拟、药效团理论等方法，设计出具有良好活性、选择性和药物代谢特性的化合物。
其中，疾病靶点是指参与疾病发生发展的分子，如受体、酶等。
药物设计的核心目标是找到与疾病靶点相互作用的化合物，从而实现治疗疾病的目的。
二、药物设计的主要方法1. 分子模拟分子模拟是指通过计算机模拟分子结构和性质，预测化合物的活性、亲和力等特性。
其中，分子对接技术能够模拟分子间的相互作用，寻找合适的药物与疾病靶点结合。
结构优化则通过对药物分子结构进行调整，改善其药效和药代动力学性质。
2. 药效团理论药效团理论是指通过对大量已知药物的结构分析和活性评价，发现其中共同的结构特征，从而指导新药设计。
常见的药效团包括苯环、羧酸基团、氨基等。
药效团的引入能够增强化合物的活性和选择性，提高药物的药理效应。
三、药物筛选的方法药物筛选是从大量的化合物中筛选出具有良好药效和安全性的候选药物。
以下是常用的药物筛选方法：1. 高通量筛选高通量筛选是指利用自动化设备，快速测试大量的化合物，筛选出具有活性的化合物。
通过这种方法，可以在短时间内筛选出大量的候选药物，为后续的优化提供基础。
2. 细胞活性筛选细胞活性筛选是通过细胞毒性、细胞增殖或细胞信号传导等指标，评估化合物对细胞的作用。
这种筛选方法可以更真实地反映化合物在体内的活性，具有较高的可操作性和准确性。
3. 动物模型筛选动物模型筛选是将化合物应用于动物体内，观察其对疾病模型的疗效。
这种筛选方法能够模拟人体内的生理病理过程，评估化合物的药理效应和安全性。
四、相关技术与发展趋势1. 合成化学技术合成化学技术是指通过有机合成方法合成具有目标活性的化合物。
制药行业中药物筛选技术的使用方法
制药行业中药物筛选技术的使用方法在制药行业中，药物筛选是一个非常重要的环节。
药物筛选是指从大量的化合物中筛选出具有潜在治疗特性的化合物，并进一步研究其活性和毒性，从而确定其作为候选药物的潜力。
中药物筛选技术作为一种尊重传统实践、同时结合现代科学的方法，在药物筛选过程中起到了重要的作用。
1. 中药引物筛选技术：中药引物筛选技术是指从传统中药中筛选出具有潜在抗菌、抗病毒、抗肿瘤等活性成分的方法。
传统中药多年来通过临床实践积累了丰富的经验，但其中的活性成分并非总是明确的。
利用中药引物筛选技术，可以鉴定中药中具有活性的成分，从而为中药的应用和开发提供了有力的支持。
中药引物筛选技术主要通过对中药的提取、分离和纯化步骤来实现。
通常可以利用溶剂提取法或超临界流体萃取法来提取中药中的活性成分。
而随后的分离步骤则可以利用色谱技术，如液相色谱、薄层色谱等来实现。
通过对中药引物进行筛选，可以发现新的潜在药物活性成分，从而为新药的研发提供了新的思路。
2. 中药组学筛选技术：中药组学筛选技术是一种结合代谢组学、蛋白组学和基因组学等技术的方法，用于筛选中药中的活性成分和潜在作用机制。
中药组学筛选技术可以通过检测中药引物在体内的代谢产物，了解中药在体内的作用和代谢过程。
同时，中药组学筛选技术还可以通过检测中药对细胞、组织或器官的影响，了解中药的作用机制。
中药组学筛选技术主要通过质谱和核磁共振等技术来实现。
利用质谱技术可以检测中药引物在体内的代谢产物，并推测其潜在的药理作用。
而利用核磁共振则可以进一步了解中药对生物体的作用和机制。
通过中药组学筛选技术，可以快速、准确地筛选出具有活性的中药成分，并研究其作用机制，为中药的开发提供有力的支持。
3. 中药高通量筛选技术：中药高通量筛选技术是指利用自动化设备和高通量分析平台，对大规模的化合物样本进行快速、准确地筛选，以发现具有潜在药物活性的化合物。
中药高通量筛选技术的出现，大大加快了药物筛选的速度和效率。
制药行业工艺流程规定
制药行业工艺流程规定一、引言制药行业是一个与人类健康密切相关的领域，其发展对于社会的可持续发展具有重要意义。
制药过程中的工艺流程规定是确保制药安全性和有效性的重要保障。
本文将从制药行业的角度，对工艺流程规定进行论述，并分析其中的关键环节，以期为制药行业的发展和规范提供一定的参考。
二、生物化学制剂工艺流程规定生物化学制剂是制药行业的重要组成部分，其工艺流程规定直接关乎制药产品的质量和效果。
生物化学制剂的工艺流程一般包括以下几个环节：1. 原料准备和筛选：在制药过程中，使用符合质量标准的原料是确保产品质量的基础。
原料准备包括原材料采购、贮存和选择，要确保原材料的纯度和稳定性，并对其进行适当的筛选。
2. 清洁消毒：为了避免微生物的污染，制药过程需对设备、器皿、管道等进行适当的清洁和消毒处理。
此环节关系到最终产品的无菌性，需要严格执行相应的规定和标准。
3. 反应和混合过程：在制药过程中，一些化学反应和混合过程是不可或缺的。
在本环节中，制药企业需根据产品类型和制剂要求，进行精确的配方调配和反应控制。
4. 分离和纯化：制药过程中，需要对混合的物质进行分离和纯化，以获取目标物质。
这一环节需要合理选择和控制分离方法，如蒸馏、萃取、过滤等。
5. 干燥和制剂制备：对于某些制剂而言，干燥是必需的。
干燥过程需要符合相关的规定和标准，可以采用空气干燥、真空干燥等方法。
在制剂制备阶段，需要根据产品要求进行相应的工艺控制。
6. 包装和储存：最后一个环节是产品的包装和储存。
合理的包装可以保护产品免受外界环境的影响，储存条件也需要符合相应的规定和要求。
三、制药设备的工艺流程规定制药设备是制药工艺流程中的重要组成部分，对生产过程的控制和产品质量具有重要影响。
以下是制药设备工艺流程规定的主要内容：1. 设备选择和验证：在制药设备的选择过程中，需要考虑生产工艺的要求、产品特性和设备的可行性。
同时，对设备进行验证和确认，确保其能够满足工艺流程的要求。
药学中的药物合成与筛选
药学中的药物合成与筛选药学是一个研究药物的起源、性质、制备、分析和应用的学科。
而药物合成与筛选是药学领域中至关重要的两个环节。
药物合成是指通过化学反应将原料合成成制备药物的过程，而药物筛选则是在众多候选化合物中，通过一系列的筛选方法来寻找具有治疗作用的化合物。
本文将从药物合成的方法和筛选的过程，探讨药学中的药物合成与筛选。
一、药物合成方法药物合成的方法主要有化学合成、生物合成和半合成方法。
1. 化学合成：化学合成是药物合成的常见方法之一。
通过化学反应将原料合成成可用于治疗疾病的化合物。
化学合成方法多样，包括有机合成、无机合成等。
有机合成是药物合成中最常见的方法，它利用有机反应的原理，在实验室中合成出各种化合物，如激素类药物、抗生素等。
无机合成则主要用于合成无机药物，如金属盐类药物等。
2. 生物合成：生物合成是利用生物体内的酶来合成药物的方法。
生物合成方法源于天然产物的发现与利用。
某些微生物、动植物体内含有许多有重要生物活性的天然产物，如抗生素、抗肿瘤药物等。
生物合成方法通过改造生物体内的代谢途径，使其产生所需化合物。
生物合成方法具有选择性强、无污染、无害副作用等优点。
3. 半合成：半合成是化学合成和生物合成方法的结合。
半合成方法通过改造已有的天然产物进行化学修饰，以获得更好的药物活性和生物利用度。
半合成方法一方面克服了天然产物的制备难度，另一方面又保持了原有天然产物的药物活性。
二、药物筛选过程药物筛选是通过一系列的筛选方法来寻找具有治疗作用的化合物。
药物筛选的过程可以分为以下几个步骤：1. 目标选择：首先需要明确研究的治疗目标，确定需要治疗的疾病类型。
根据所选治疗目标，进一步确定需要筛选的化合物类型。
2. 候选化合物筛选：根据治疗目标，筛选出一些可作为候选化合物的物质。
这些候选化合物可以是天然产物、合成化合物或已知药物等。
3. 初步筛选：对候选化合物进行初步筛选，通过体外实验或体内实验，评估其生物活性和安全性。
药物的设计与筛选技术
药物的设计与筛选技术药物是人类医学发展中不可或缺的一部分，随着科技的不断进步，药物的设计与筛选技术也不断得到了改善和提高。
一、药物设计技术药物的设计是指针对某种疾病或症状，通过有针对性的化学合成或生物工程技术，设计出具有治疗作用的化合物或生物制剂。
药物设计技术主要分为以下几个方面：1.基于结构的药物设计：这种方法主要是通过掌握目标蛋白的结构和与之相互作用的药物分子的结构信息，来设计出更具有选择性和亲和性的药物分子。
2.基于结构活性关系（SAR）的药物设计：这种方法是通过将一系列拥有相似结构的化合物进行结构与活性的系统分析，从中发现化合物结构与药效之间的关系，然后优化设计出更具有活性的合成化合物。
3.基于分子模拟的药物设计：这种方法主要是通过模拟药物分子与目标蛋白分子之间的相互作用，并预测分子的亲和性、稳定性、代谢性质等性质，来更准确地设计药物分子。
二、药物筛选技术药物的筛选是指从大量的化合物中，筛选出具有治疗作用和药物经济性的化合物。
药物筛选技术主要分为以下几个方面：1.化学筛选（高通量筛选）：这种筛选方法利用高通量技术，将大量的化合物进行高效的筛选和筛选优化，从中筛选出具有较高活性和亲和性的药物分子。
2.生物学筛选：这种筛选方法主要是利用细胞、组织甚至整个生物的生物体系，通过测定其对药物的响应和效果，从中找到具有治疗作用的药物分子。
3.计算机辅助筛选：这种筛选方法主要是通过建立各种生物活性预测模型，快速地预测和评估化合物的生物活性和药效，从而指导药物设计和药物筛选。
三、未来发展趋势随着计算机和生物技术的不断发展，药物设计和筛选技术也将得到进一步的改善和提高。
未来的发展趋势可能包括以下方面：1.全质谱分析技术：这种技术可以在非常短的时间内检测出大量的代谢产物，从而使药物设计更加准确和高效。
2.CRISPR/Cas9技术：这种技术可以通过精准编辑基因，来研究和探索不同基因变异对药物代谢效果的影响，从而更好的指导药物设计。
生物制药的工艺流程方法及要求
生物制药的工艺流程方法及要求一、生物制药的起始原料。
1.1 生物制药的原料来源广泛，像微生物啊，那可是生物制药原料里的“潜力股”。
可以从土壤、海洋等各种环境里找到具有药用价值的微生物。
这些微生物就像是大自然藏起来的“宝藏”，等着我们去挖掘。
还有动植物细胞，它们就像一个个小小的“制药工厂”，里面包含着丰富的药用成分。
比如说从植物中提取的紫杉醇，那可是抗癌药物里的“明星”，从红豆杉里获取它可不容易，就像大海捞针一样，但它的药用价值极高。
1.2 原料的采集必须要遵循严格的规定。
咱可不能像“强盗”一样乱采乱挖。
对于野生的动植物原料，要在合法合规的前提下进行采集。
像一些濒危物种，那是绝对不能碰的，这就好比是“雷池”，一步也不能越。
而且采集过程中要保证原料的质量，就像挑选水果一样，要挑那些新鲜、优质的。
二、生物制药的生产过程。
2.1 发酵工程在生物制药里可是相当重要的一环。
这就好比是“魔法烹饪”，把微生物放到合适的“锅”（发酵罐）里，给它们提供合适的“食材”（营养物质），让它们在适宜的“温度”和“氛围”（环境条件）下“欢快地生长繁殖”。
在这个过程中，微生物就会产生我们想要的药用成分。
比如说生产抗生素的时候，发酵过程必须严格控制，稍有差池就可能前功尽弃，就像走钢丝一样，需要小心翼翼。
2.2 细胞培养也是常见的手段。
动物细胞培养就像照顾娇嫩的“小婴儿”一样。
要给它们合适的培养液，这培养液就像是“母乳”，里面包含着细胞生长所需的各种营养物质和生长因子。
细胞培养的环境也得严格控制，温度、湿度、气体比例都得恰到好处，就像给小婴儿创造一个舒适的“小窝”。
一旦环境不合适，细胞就像生病的孩子一样，无法正常生长，更别说产生有用的药物成分了。
2.3 分离纯化是生物制药里的“精挑细选”步骤。
生产出来的物质就像一锅大杂烩，里面有我们想要的药物成分，也有很多杂质。
我们得像“淘金者”一样，把有用的成分从这堆“杂物”里挑出来。
这可能要用到各种方法，像离心、过滤、层析等。
第五章药物工艺路线的设计和选择
安全在于心细，事故出在麻痹。20.12. 820.12. 806:47: 5706:4 7:57December 8, 2020
加强自身建设，增强个人的休养。202 0年12 月8日上 午6时4 7分20. 12.820. 12.8
扩展市场，开发未来，实现现在。202 0年12 月8日星 期二上 午6时4 7分57 秒06:47: 5720.1 2.8
设计
利用常用的典型有机化学反应与合成方法 进行药物合成设计的思考方法。
适用范围：各类化学结构的有机合成物的 通用合成法。
BACK
工艺路线
设计
根据分子存在的对称性，用两个相同的分 子经化学反应合成制得。
特点：有些分子的对称性不明显。
工艺路线
设计
CL
N
NH
N
N
CL
H
BACK
工艺路线
设计
从药物分子的化学结构出发，将其化学合 成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考 方法，又称倒推法。
2）异构体具有不同的活性，如右丙氧芬有 镇痛作用，对映体诺夫特有镇咳作用；
3）最常见的是一个异构体有效，另一个无 效，如氯霉素；
4）一个异构体有效，另一个可导致不良反 应，如左旋多巴、左旋咪唑。
工艺路线
设计
外消旋体的一般性质
1）外消旋混合物：对相同种类的分子具有 较大的亲合力，熔点低于纯组分，而溶解 度较大；
药物分子中的C-N，C-O，C-S为易拆键部位。
BACK
工艺路线
设计
适用于化学结构复杂、合成路线不明显的 药物。
应与已有方法对比，注意其差异。
BACK
工艺路线
设计
手性分子：在立体化学中，不能与镜象叠 合的分子。
新药开发中的药物设计和筛选技术
新药开发中的药物设计和筛选技术药物设计是现代药物研发的重要环节，它通过利用计算机辅助设计、分子建模等方法，针对疾病目标蛋白进行有针对性的药物分子设计和优化，以提高药物的疗效和安全性。
而药物筛选技术又是新药开发过程中的关键一步，它通过高通量筛选、生物活性评价和药代动力学等手段，从众多候选药物中筛选出具有理想药效的药物分子。
本文将重点介绍新药开发中的药物设计和筛选技术的原理和应用。
一、药物设计技术1.结构基础的药物设计方法结构基础的药物设计方法主要利用已知药物分子与目标蛋白的相互作用结构信息，来设计新的药物分子。
其中，分子对接方法能够预测药物分子与目标蛋白的相互作用位点和结合模式，从而指导药物分子的设计和优化。
此外，通过结构活性关系（SAR）的分析，可以优化化合物的药效和药代动力学性质。
2.基于3D-QSAR的药物设计方法3D-QSAR（三维定量构效关系）可以将药物分子的三维结构与其生物活性进行相关分析。
它通过建立分子的三维空间结构与其活性的定量关系，进行药物分子的设计和优化。
3D-QSAR方法可以对大规模化合物库进行筛选，寻找具有潜在药效的药物分子。
3.基于组合化学的药物设计方法组合化学结合了高吞吐筛选和化学合成的技术，可以通过合成、筛选和分析大量的化合物，以期发现具有药物活性的分子。
组合化学的一个关键技术是合成多肽库和化学多样性库，通过对这些库进行高通量筛选，可以快速筛选到具有理想药效的化合物。
二、药物筛选技术1.高通量筛选技术高通量筛选（HTS）是一种高效的药物筛选技术，它能够通过自动化设备，对大规模化合物库进行快速的生物活性筛选。
HTS技术通常采用酶、受体或细胞等作为靶点，通过测量靶点与候选化合物的相互作用，得出化合物的活性。
HTS技术可以加速药物发现过程，提高药物研发效率。
2.生物活性评价技术生物活性评价是对候选药物分子进行药效学和安全性评价的关键技术。
常用的生物活性评价技术包括细胞毒性实验、动物模型等。
生物制药课件(第五章)
形成配位结合，使蛋白质得到分离纯化。
6、根据蛋白质疏水基团与相应的载体基团结合来纯化 蛋白质 原理：蛋白质分子表面的疏水区与吸附剂上的疏水 基团结合，再用洗脱剂（调节离子强度、极性、PH) 将蛋白质洗脱下来。 方法：疏水性相互作用层析 应用：用含酚基疏水基团的琼脂糖纯化重组人表皮 生 长 因 子 （ rhEGF ） ， 纯 度 可 达 94% ， 回 收 率 达 82%。
-
OOC CHNH tBoc R2 cold CF3COOH
CH2OOCCHNH3+ R1
CH2OOCCHNHCOCHNHtBoc R1 HF Hydrolysis
-
R2
OOCCHNHCOCHNHCO R1 R2
(From C-terminate to N-terminate)
固相合成多肽的常用方法： t-BOC法 ａ－氨基用叔丁氧羰基保护，最后一步脱保护和水解应用 强酸HF，条件苛刻，不适宜于短肽的大规模自动化合成 Fmoc法 现在大多采用 Fmoc 法（ by R.C.Sheppard at Cambridge University） ａ－氨基用 9-芴甲氧羰基保护，最后一步脱保护和水解反 应用弱酸TFA(三氟乙酸），条件温和，反应易监控。
配为基础的分离过程
应用：垂体激素、氨基酸、DNA等的纯化 。
9、根据酶对蛋白质的作用来纯化蛋白质
二、多肽与蛋白质的化学合成
液相合成法 在有机溶剂中进行的均相 反应，始于50年代 适用范围：分子量不太大 的多肽（30肽以下） 缺点：合成分子量较大的 蛋白质时，产物不能表现出 全部活力且不能结晶 固相合成法 始于1962年 适用范围：小肽的合成（30 肽以下） 缺点：对大分子的合成，还 不能达到天然物质的全部活力 （如124肽的核糖核酸酶） 。
生物制药的工艺流程方法及要求
生物制药的工艺流程方法及要求一、生物制药工艺流程的开端：原料获取。
1.1 原料的种类。
生物制药的原料那可真是多种多样啊。
就像从微生物里获取原料，像细菌啊、真菌啊，这些小家伙别看它们小，可都是宝贝。
还有从动植物身上取材的呢，比如说从某些植物里提取有药用价值的成分，或者从动物的脏器或者血液里找有用的东西。
这就好比在大自然这个大宝藏里“寻宝”一样，到处都是可能的财富。
1.2 原料获取的要求。
但是呢，获取这些原料可不是随随便便的。
首先得保证原料的纯净性，要是混进去了杂质，那就好比一锅好汤里掉进了一只苍蝇，全毁了。
对于微生物原料，要在合适的环境下培养，就像照顾娇嫩的小娃娃一样，温度、湿度、营养物质都得恰到好处。
从动植物获取原料的时候，也要遵循一定的伦理和法律规范，可不能乱来，那是要犯大错的。
二、生物制药的核心：生产过程。
2.1 发酵工程（微生物原料相关）如果是微生物原料，发酵工程就派上用场了。
把微生物放到专门的发酵罐里，这个发酵罐就像是微生物的“豪华公寓”。
在里面，微生物们欢快地生长繁殖，同时产生我们需要的药用成分。
这里面的条件控制那是相当严格的，差一点都不行。
比如说pH值，得像走钢丝一样小心翼翼地维持在合适的范围，不然微生物就会“闹脾气”，不好好工作了。
2.2 提取和纯化。
不管是微生物还是动植物原料，提取和纯化是很关键的步骤。
这就像从沙子里淘金一样，要把有用的东西从大量的原料里找出来并且弄干净。
要用各种物理和化学的方法，什么离心啊、过滤啊、层析啊，这些方法就像一把把神奇的梳子，把有用的成分梳理出来。
这个过程可不能粗心大意，得有“吹毛求疵”的态度，哪怕有一点点杂质没除掉，都可能影响药品的质量。
2.3 基因工程技术的应用。
现在基因工程在生物制药里也很常见。
就像给微生物或者细胞做个“基因手术”一样，让它们按照我们的要求生产特定的药物。
这个技术可高级了，但是操作起来也是困难重重。
就像在一个精密的钟表里摆弄小零件，一个不小心就可能前功尽弃。
药学中的药物合成与药物筛选技术
药学中的药物合成与药物筛选技术一、药物合成技术药物合成技术是现代药物化学的重要组成部分。
它是指将有机辅料制备成药物的化学过程。
药物合成技术可以大大减少药物研发所需的时间和成本。
目前，药物合成技术已经成为新药研发领域的一个热点。
（一）传统的药物合成技术传统的药物合成技术包括有机合成、多相合成和化学转化等技术。
有机合成是最常见的药物制备方法之一。
它将有机化合物反应成目标化合物。
多相合成是指在液体、固体和气体三相中反应形成目标化合物。
化学转化是指通过改变化学物质的结构或化学键来制备目标化合物。
目前，这些传统的药物合成技术已经被广泛应用于市场上已有的许多药物的生产和开发。
（二）新型药物合成技术随着化学合成技术的不断发展，新型药物合成技术也应运而生。
这些新型药物合成技术包括微反应器技术、流动化学技术、微波技术和催化剂技术等。
这些新型技术具有快速、高效、节约能源和原料等特点。
它们正在被逐渐应用于现代药物研发中。
二、药物筛选技术药物筛选技术是从大量的化合物中挑选出具有特定药理作用的化合物的技术。
目前，药物筛选技术已经成为新药研发过程中的重要环节。
药物筛选技术的种类很多，本文将重点介绍近些年来常用的药物筛选技术。
（一）高通量筛选技术高通量筛选技术是指利用自动化技术将化合物集中筛选，以加快搜索药物的过程。
利用高通量筛选技术可以筛选出数百万个化合物中的线索，提高药物研发的效率。
高通量筛选技术广泛应用于新药研发过程中。
（二）结构活性关系技术（SAR技术）结构活性关系技术是指研究药物分子结构与活性之间的关系。
通过对一系列结构相似但活性不同的化合物进行活性测试和对比分析，建立药物分子结构与活性之间的关系模型。
SAR技术可以帮助药物研发人员设计更有效的药物分子结构，提高研发成功率和效率。
（三）计算机辅助虚拟筛选技术计算机辅助虚拟筛选技术是利用计算机模拟技术对大量化合物库进行虚拟筛选。
这种技术可以用于计算化学、机器学习和人工智能等方面。
化学制药中的新型药物设计与筛选
化学制药中的新型药物设计与筛选随着科技的不断发展，医药行业的创新也在不断推进。
化学制药是当今医药研发和生产的重要组成部分，新型药物的设计和筛选也是其中不可或缺的环节。
本文将从化学制药的角度出发，探讨新型药物的设计和筛选过程。
一、药物设计药物设计是指通过化学手段和计算方法，在有机分子水平上系统地设计、合成和优化药物分子结构的过程。
药物设计的核心在于设计出分子结构在生物体内可被合成、分解、代谢、转运、作用和清除等过程中所能承受并发挥作用的性质和特性。
1.1 分子筛选在药物设计之前，首要的任务是寻找潜在的作为靶标的蛋白质。
这一步骤被称为分子筛选，其目的是确定有可能对疾病有作用的分子。
分子筛选通常是在大规模分子库中进行的，这些分子库通常包含“已知活性”分子和“未知活性”分子。
已知活性分子是指一些被证明可以影响疾病进程的分子，而未知活性分子则是从天然产物或化学反应中得到的一些不确定性化合物。
对于所有的化合物，分子筛选会对其结构进行精确定位并评价其与靶标蛋白的亲和力和特异性。
1.2 药物分子的设计药物分子设计是化学制药的前沿和核心技术之一。
它着眼于药物分子在活体内从体外到体内过程中，以及与特定蛋白作用的物理、化学、生物学过程而展开。
在药物分子设计过程中，常用的手段包括化学模拟和分子动力学模拟等计算机模拟方法。
由于药物分子与蛋白质间作用的本质是电荷相互作用，因此药物设计中，最关键的就是以分子定量描述它们的电学性质。
二、药物筛选药物筛选是通过生化、生理、细胞和动物实验等手段对药物分子进行评价的过程。
药物筛选通常由两部分组成：细胞筛选和经典实验筛选。
细胞筛选是指将药物分子加入细胞培养中，以评估其对细胞的影响。
经典实验筛选则是将药物分子加入体系中，通过化学分析和动物实验等手段，评价其药效和药性。
对于药物研发企业，能够快速、准确地进行药物筛选，是提高研发效率和药物研发成功率的关键之一。
2.1 生化方法生化方法是对药物分子的体外评价方法。
生物医药中的药物设计与筛选
生物医药中的药物设计与筛选药物设计和筛选是当今生物医药领域中至关重要的步骤。
药物设计和筛选是指利用计算机模拟、分子生物学技术和化学方法，从大量化合物中筛选出具有特定生物活性的化合物，并进行药物设计和优化的过程。
药物设计和筛选的流程可以分为三步：首先是获取靶点及其结构信息，然后利用计算机辅助药物设计技术进行药物设计与筛选，最后通过合成和活性评价验证所设计的化合物的生物活性。
药物设计和筛选的目的是寻找一种分子，使其能够与靶点结合并产生特定的生物效应。
其中，靶点是指一种蛋白质，是疾病的关键因素。
药物设计和筛选的关键是找到和靶点结合的最佳分子，这就要求我们要了解分子间的相互作用，因此，药物设计和筛选涉及许多学科，如有机化学、生物学、计算机科学等。
药物设计和筛选需要先获得靶点的结构信息，并利用计算机辅助设计技术进行药物设计和筛选。
现代药物设计与筛选技术主要分为两大流派：一是常规小分子药物设计和筛选；另一种是生物大分子药物设计和筛选。
常规小分子药物设计和筛选是药物设计和筛选中最为成熟的方法。
这种方法主要利用计算机模拟、化学合成和高通量筛选等技术，从数百万种化合物中筛选出具有特定生物活性的化合物。
生物大分子药物设计和筛选主要针对蛋白质分子的制药技术。
这种药物利用大分子与生物靶点的特异性相互作用，与细胞信号通路相关的酶、受体、转录因子等蛋白质分子进行结合，从而达到治疗疾病的目的。
生物大分子药物主要以蛋白质药物和抗体药物为代表，包括基因工程技术、原位化学合成、纳米技术等。
药物设计和筛选的成功也在很大程度上依赖于药物设计和筛选的策略。
目前药物设计和筛选中的主要策略有：构效关系（SAR）分析、顶点药物设计、高通量筛选、虚拟筛选和无标记筛选。
SAR分析是药物设计和筛选中应用最广泛的方法。
该方法通过分析分子结构与活性关系来揭示活性区分子结构的特征，从而为设计和合成更有效的化合物提供理论基础。
顶点药物设计是一种基于已知的顶点分子进行完全合成和筛选的策略。
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催化剂的特征
• 1、可以降低反应活化能，加快反应速率； • 2、催化剂具有一定的选择性： ➢①不同类型的化学反应具有不同种类的催化剂； ➢②对于同样的反应系统，应用不同的催化剂， 可以获得不同的产物。
如乙醇在不同催 化剂和温度的作 用下，可得到不 同的产物。
二、催化剂的活性及其影响因素
• 工业上对催化剂的要求主要有：催化剂的活性、 选择性和稳定性。催化剂的活性即催化能力， 是评价催化剂优劣的重要指标。 • 影响因素： ✓1、温度 ✓2、助催化剂 ✓3、载体 ✓4、催化毒物
如：在乙苯生产时，通过控制乙烯与苯的摩尔比（0.4：1）， 以提高乙苯的收率。
➢ 6、开始一个新反应时，主辅料的摩尔比一般为1： 1.2，反应物浓度从10%开始进行反应并根据实 际情况进行调整。
第二节 溶 剂
一、溶剂的极性
• 溶剂的极性主要用偶极矩和介电常数两个物理 常数来表示。溶剂主要分为有机溶剂和无机溶 剂，有机溶剂永久偶极矩在0~18.5×10-30cm （0~5.5D）之间。
3、零级反应
• 反应速率与反应物浓度无关，仅受如光强度、 催化剂表面状态及酶活性等因素的影响的反应 为零级反应。
v=- dC =k
dt
t：反应时间；k：反应常数；C：浓度
常见反应如：某些生物降解反应、聚合反应、 表面催化反应及电解反应等
二、复杂反应
• 由两个以或两个以上基元反应构成的化学反应 称为复杂反应，主要包括：可逆反应、平行反 应及相连续反应。
第六节 工艺研究中的特殊试验
生产中特殊试验主要包括： • 1、原辅料规格的过度试验 • 2、反应条件的极限试验 • 3、设备因素和腐蚀试验
谢谢大家！
2、双分子反应
• 当两个分子相互碰撞而发生的反应称为双分子
反应，即二级反应。反应速率与反应物浓度的
乘积成正比。
v=- dC =kCACB
dt
➢ t：反应时间；
在溶液中进行的多数有机化
➢ k：反应常数；
学反应都属于双分子反应，
➢ CA：反应物A浓度； 如取代反应（亲核/电取化）、 ➢ CB：反应物B浓度 加成反应及E2消除反应。
四、相转移催化剂
相转移催化剂：是使一种反应物由一相转移到另一相 中参加反应，促使一个溶于有机溶剂的底物和另一个 不溶于此溶剂的离子型试剂之间发生反应的物质。此 类反应统称为相转移催化反应。 （一）、相转移催化剂的种类 • 1、鎓盐类 • 2、冠醚类 • 3、多环穴醚类 • 4、叔胺类
（二）相转移催化反应历程
• 非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要靠偶 极矩或范德华力的相互作用产生溶剂化作用。 如醚类，卤代烃，芳香烃，酰胺类，酮类，硝 基烷类等。
三、溶剂的作用
1、溶剂可影响化学反应的速率
• 有机反应按机理可分为游离基型反应和离子型 反应。其中离子型反应受溶剂的极性影响很大， 离子或极性分子处于极性溶剂时，会降低位能， 发生溶剂化作用，近而影响反应速率。因此， 选择适当的溶剂可以加快或减缓化学反应速率。
最常见，反应 速率与温度呈 指数关系，符 合 Arrehenius 公式
酶反应或催化 加氢反应，高 温对催化剂的 性能有不利影 响
有爆炸极限 的化学反应， 不符合 Arrehenius 公式
反常的反应， 不符合 Arrehenius 公式
温度与化学平衡的关系
lgk=-∆H/2.303RT+C • k：平衡常数 • R：气体常数 • T：绝对温度 • ∆H：热效应 • C：常数 • ∆H为负值时，为放热反应，温度升高，k值减 小，故降温有利于反应的进行。反之，升温有 利于反应的进行。
➢3、当反应中有一种反应物不稳定时，则需增 加其用量，以保证其有足够的量参与反应。
➢4、当主副反应的反应物不尽相同时，应利用 这一差异，增加某一反应物的用量，以增强主 反应的竞争力。
主
如在制备氟哌啶醇
反 应
中间体时，通过增
加氯化铵的用量，
副
促进主反应的进行。
反 应
➢5、为了防止连续反应（副反应）的发生，有些反 应物的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程 度后就终止。
8
毒性
1，2-二氯乙烯
5
毒性
四氯化碳
4
毒性，对环境有害
1，1，1-三氯乙烷
1500
对环境有害
苯
2
致癌
根据GMP相关规定，在工艺开发阶段应优先选择使用第三 类溶剂，控制使用第二类溶剂，尽量避免使用第一类溶剂。
第三节 反应物加料方式
一、反应物的加入顺序
• 多数化学反应的物料在加料时可一次性加入， 而有些则需要反应物料按一定的顺序分批加入， 否则会加剧副反应，使收率降低。
• 介电常数是衡量溶剂极性的重要参数。有机溶 剂的介电常数介于2-190，介电常数大的溶剂可 以解离，一般将大于15的称为极性溶剂，介电 常数小的称为非极性溶剂。
二、溶剂的分类
• 按溶剂发挥氢键给体作用的能力，可将溶剂分 为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。
• 质子性溶剂是指分子中含有可形成氢键的氢原 子的溶剂。如水、醇类、质子酸（硫酸、磷酸、 乙酸）及胺类衍生的等。
第五章 制药工艺条件 的筛选
胡定邦 2020-05
第一节 反应物的浓度及投料比
• 反应物的配料比是指参加反应的各物质间量 的比例关系，即反应物的浓度问题。
• 根据反应进行的过程，反应类型可分为简单 反应和复杂反应两大类。
一、简单反应
• 反应物分子经碰撞一步转化为生成物分子的反 应称为基元反应。只包含一个基元反应的化学 反应称为简单反应。按参于反应分子数，基元 反应又可分为单分子反应、双分子反应和三分 子反应等。
•2、溶剂影响化学反应的方向
如甲苯与溴 进行反应时， 溶剂决定了 反应进行的 方向
3、溶剂影响产物的构型
• 由于溶剂的极性不同，某些反应产物中顺、反异构 体的比例也不同。
如2-正辛醇与氯化 亚砜在不同的溶剂 中反应，可得到不 同构型的产物。
溶剂还影响酸碱平衡、互变异构平衡、 价键异构化及 电离平衡等。
四、反应溶剂的选择
• 溶解度并不是选择溶剂时唯一要考虑的因素， 应根据反应类型的机理，选择合适的反应溶剂。
• 如：在SN1亲核取代反应中，应选择质子性溶 剂；在SN2亲核取代反应中，应选择非质子性 溶剂，如二甲亚砜。
• 在实际生产中，除需考虑考虑溶剂的性质及用 量，还需考虑溶剂的安全性等。如用乙二醇二 甲醚替换乙醚
1、单分子反应
• 只有一个分子参与的基元反应称为单分子反应。 其反应速率与反应物浓度的一次方成正比，故 称一级反应。
v=- dC =kC
dt
t：反应时间；k：反应常数；C：浓度
属于单分子反应的有：1、热分解反应，如烷烃裂解； 2、某些水解反应，如叔卤代烷碱液的水解；3、异 构化反应；4、某些重排反应；5、酮式-烯醇式互变 异构。
• 催化剂的用量对反应结果也有较大影响。最用 量为0.5%-10%之间，剧烈放热或催化剂较昂 贵时用量少1%-3%
• 催化剂的稳定性、搅拌及溶剂也是影响催化反 应的重要因素。
第五节 反应温度与压力
• 温度低，反应缓慢，周期长
• 温度高，副反应多，收率低
• 温度过高，某些试剂或反应物则可能不稳定， 引入更多的杂质
三、反应物的配料比
➢1、当反应为可逆反应时，增加一种反应物的 浓度或从反体系中不断移走生成物之一，可提 高正反应速率并增加产物的收率。
如：在甲磺酸艾瑞布林 中间体合成过程中，通 过不断蒸发反应生成的 H2O，使反应正向移动
➢2、当产物生成量取决于反应液中某一反应物 的浓度时，则应增加其配比。
如：乙酰苯胺的氯磺 酰化反应中，氯磺酸 与硫酸的浓度直接影 响产物的收率。
• 相转移催化反应可分为两个阶段：一是有机相 中的反应；二是继续转移负离子到有机相。根 据反应的限速阶段分，第一阶段为限速反应的 称为“萃取型”相转移催化，第二阶段为限速 反应的称为“界面型”或“相界型”相转移催 化。
（三）影响相转移催化反应的主要因素
• 相转移催化剂的结构特点和物理特性是影响反 应速率的决定性因素。
• 催化剂是通过活性中心对反应分子的激发和活 化，使反应分子以很高的反应性能进行反应。
• 催化剂的催化作用可分为正催化作用和负催化 作用。
• 在某些反应中，反应物本身具有加速反应的作 用，称为自催化作用。
一、催化剂的分类及基本特征
• ①按催化剂的状态不同，可分为固体催化剂和 液体催化剂； • ②按催化剂的相态不同，可分为均相催化剂和 多相催化剂； • ③按反应类型的不同，可分为聚合催化剂、加 氢催化剂和氧化催化剂； • ④按作用大小，可分为主催化剂和助催化剂
五、重结晶溶剂的选择
• 理想的重结晶溶剂特点：室温下产品仅微溶， 而在该溶剂的沸点却相当易溶，且该溶剂对杂 质具有良好的溶解性。 实际生产中，重结晶溶剂的选择依据： ✓1、相似相溶，可用混合溶剂 ✓2、晶体状态 ✓3、溶剂化
生产中避免使用的第一类溶剂
溶剂名称
限制浓度（ppm)
影响
1，1-二氯乙烯
二、反应压力
压力的变化对液相反应的影响不大，而对气相或气液 相反应的平衡影响较为显著。压力对收率的影响，依 赖于反应前后体积或分子数的变化，如果反应的结果 是体积增加，则加压不利于产物的生成；反之，加压 有利于产物的生成。
Kp=Kx×P∆v
• Kp：用压强表示的平衡常数；Kx：摩尔分数表示的平 衡常数；∆v：反应过程中摩尔数的变化(或体积的变 化)，∆v<0时，加压有利于反应的进行；∆v>0时，加 压不利于反应的进行；∆v=0时，加压对反应无影响。
加料顺序直接决 定杂质（5-26） 的存在与否
二、加料时间
在某些反应中，恰当的加料时间可提反应的收率 及产物的纯度。 如swern氧化反应在工业生产时，只有降温且缩 短加料时间，收率才能达到实验室小试水平。