肾素-血管紧张素系统(RAS)药理

（顺应性↓、阻力）
（二）激动AT2-R：
① AngⅡ作用于AT2-R，激活缓激肽B2-R与NO 合酶，产生NO，舒张血管，降低血压，促进 细胞凋亡；
②部分拮抗AT1-R的作用：对抗AT1-R介导的促 心血管重构作用:图
作用于RAS的药物分类
1. Renin Antagonists（肾素抑制剂） 2. Angiotensin Converting Enzyme
（-COOH）
二、ACEI的药理作用
（一)阻止AngⅡ的生成及其作用 （二)保存缓激肽（Bradykinin.BK）的活性：
缓激肽激动B2-R→NO、PGI2生成↑→扩管、 降压、抗BPC聚集和逆转心血管重构 （三)保护血管内皮细胞与抗A硬化作用：
可降低血浆脂质过氧化 提示与抗氧化作用有关
（四） 抗心肌缺血与心肌保护作用
含羧基的ACEI与Zn2+结合更牢固，故作
用也较强、较久
3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利
2．活性药与前药
• 许多ACEI为前药（prodrug）须经转化后 才能起作用
• 例如： • 依那普利
(Enalapril)
肝酯酶 水解
依那普利（酸)拉 （enalaprilat）
• 乙酯部分
羧酸
• （-COOC2H5)
• 动物实验显示：能减轻心肌缺血再灌注损 伤，保护心肌对抗自由基的损伤
• 近年发现： 雷诺普利可增加心肌缺Βιβλιοθήκη Baidu延缓期预适应， 有保护心血管作用，其作用可能与激动 B2-R、PKC有关
（五）增敏胰岛素受体（对胰岛素 敏感性的影响）：
本类药能增加糖尿病与高血压患者的 对胰岛素的敏感性，可能与激动B2R有关
ACE
巯基与酶的 Zn2+结合
肽链的羰基与 酶的供氢部位
呈氢键结合
脯氨酸羧基与酶的 正电荷部位（精氨 酸）呈离子键结合
卡托普利与ACE的活性部位结合示意图
现有的ACEI与Zn2+结合的基团有三类：
1）含有巯基(-SH) ：如卡托普利 2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、 雷米普利、培吸普利、贝那普利等
六、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril） 【药理作用】
体内外均能抑制ACE
作用机制：
（一）抑制循环及局部组织中的ACE： 1．抑制循环中的ACE： 是用药初期降压的主要原因 2．抑制局部组织中的ACE： 与长期降压有关
（二） 减少缓激肽的降解 （三） 抑制交感神经递质的释放 （四） 清除自由基作用
• AT-R 有四种亚型：
• 血管紧张素Ⅱ 1受体（AT1） • 血管紧张素Ⅱ 2受体（AT2） • 血管紧张素Ⅱ 3受体（AT3） • 血管紧张素Ⅱ 4受体（AT4） • 目前我们了解最多的是AT1受体和AT2受体
AngⅡ作用机制
（一）激动(㊉)AT1-R ：
1．升高血压：
① ㊉血管平滑肌AT1-R→直接缩血管 ② ㊉肾上腺髓质AT1-R→促进CAs释放 ③ ㊉肾上腺皮质AT1/AT2-R→促进醛固酮释放 ④ ㊉交感神经末梢突触前膜AT1-R→促NA释放 2．促进细胞增殖肥大→心血管重构:图
第二十三章
肾素－血管紧张素 系统(RAS)药理
目的要求：
• 掌握：ACE抑制药的基本药理作用、临床 应用及主要不良反应；血管紧张素II受体 （ 用A。T1）拮抗药的基本药理作用、临床应
• 熟悉：代表药卡托普利、氯沙坦的药理作 用、临床应用及主要不良反应。
• 了解：其他ACE抑制药（依那普利、赖诺 普利、苯那普利、福辛普利）及血管紧张 素 伯I沙I受坦体、（坎A替T沙1受坦体））的拮特抗点药。（缬沙坦、伊
• ACEI的作用： ACEI→AngⅡ生成↓→抑制间质细胞增生及 基质蛋白积聚→防止或减轻肾小球损伤及 硬化；扩张出球小动脉→肾保护作用
• 注意：肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧 肾血管病，能加重肾功能损伤
• （注：因患者依靠AngⅡ收缩出球小动脉维持肾 灌注压，保持肾小球滤过率。
• ACEI →AngⅡ↓→出球小动脉收缩↓→降低肾灌注 压→肾滤过率↓、肾功能↓ ，甚至→肾衰（但停药 后可恢复） 。
三、药动学特点
四、ACEI临床应用
1.高血压： • 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压为
首选药
2.心衰与心梗： • 其可使心衰死亡率↓，改善心衰的预后，
延长寿命，此点优于其他抗心衰药
• 能降低心梗并发心衰的病死率，能改善 血流动力学和器官灌流
3.糖尿病性肾病和其他肾病：
• 糖尿病性肾病的共同特征： 肾小球血管间质细胞过度增生及细胞外基 质蛋白积聚
【临床应用】
1. 高血压：可单用或与他药联用 2. CHF：可降低病死率 3. 心梗：可降低病死率 4. 糖尿病性肾病：
是FDA唯一批准用于治疗该疾病的ACEI
【不良反应】
• 毒性小，耐受性良好 • 反应基本同上 • 禁用于双侧肾动脉狭窄患者
依那普利（enalapril）
五、不良反应
1.首剂低血压 2.咳嗽：无痰干咳较常见
福辛普利反应较低 3.高血钾：AngⅡ生成↓→依赖AngⅡ
排钾的醛固酮↓→血钾↑ 4.低血糖：特别是captopril能增强对胰
岛素的敏感性，故常伴有降血糖
5.肾功能损伤：
双侧肾血管病，能加重损伤，双侧肾动脉狭窄 患者禁用 6.妊娠与哺乳：致畸、死胎，忌用 7.血管神经性水肿： • 多发生于用药的第一个月，一旦发生应停药 8.含-SH的ACEI（如captopril）的不良反应： • 味觉障碍、皮疹、WBC↓等
Inhibitors（ACEI） 3. Angiotensin Receptor Antagonists
（血管紧张素受体阻断药）
第二节 ACEI
一、化学结构与分类
1．ACEI的化学结构和构效关系：
ACE的活性部位有三个结合点，其中 一个含Zn2+的是ACEI有效基团的必 须结合部位。一旦结合，ACE的活性 消失
第一节
RAS （renin-angiotensin system）
• AngⅡ的生成途径：
① 血紧素原 肾 素 AngⅠ AC E（血浆 、肺 ） AngⅡ
（酸性蛋白酶）
② AngⅠ 糜酶旁路（心血管组织中）
AngⅡ
• RAS的构成与功能：图
血管紧张素Ⅱ受体 （angiotensin Ⅱ receptor,ATR)