心肌细胞钙调控

L型钙通道的开闭的调节:
肾上腺素受体激活→活化Gs→ 腺苷酸环化酶活 ★β β肾上腺素受体激活→活化 性 ↑→ 性↑→ cAMP生成 ↑→ PKA → 通道蛋白磷酸化 生成↑→ →通道蛋白磷酸化 → 功能性钙通道 ↑ → Ca2+内流 ↑ 功能性钙通道↑ 内流↑
★ 是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏定类钙通道阻断剂作
3. 储库操纵的钙通道（SOC）
在非兴奋性细胞中，钙池调控钙离子通道(store-operated channels简称：SOC)是钙离子进入细胞的最主要方式。当细胞内质 网的钙离子排出后，便会开启细胞膜上钙离子通道，让细胞外的钙 离子进入细胞。而这个细胞现象被美国国家卫生研究院科学家 Putney J称为：填充式钙离子涌入理论(capacitative calcium influx)，也就是现在常称的钙池调控钙离子通道理论(SOC)。
2. 胞内钙库摄取机制
细胞内钙的调节
Na+ 1 Ca2+ Ca2+ ROC 2 Ca2+ SR Ca2+ VDC 3 Ca2+ LC 4 Ca2+ ATP 5 Ca2+ 6 Ca2+ 8
inside
MITO Na+ 9 Ca2+
7 ATP CM Ca2+
Na+ 1
钙通道的类型
1. 电压依赖性钙通道（VDC） L型钙通道 （long -lasting calcium channel） 型钙通道（ long-lasting 最具药理学意义 T型钙通道 （transient calcium channel） 型钙通道（ N型钙通道 （neuronal calcium channel） 型钙通道（ P型钙通道（neuronal calcium channel） Q型钙通道（neuronal calcium channel） R型钙通道（neuronal calcium channel）
二、胞内Ca2+的来源
(一) 胞外Ca2+进入胞内：
电压门控通道 配体门控通道
（二）胞内钙库释放Ca 2+
Ip3介导 Ryanodine受体介导 胞内钙在钙库释放过程中的作用
三、胞内Ca 2+信号的终止
1. 质膜Ca2+外排机制

质膜Ca2+泵 质膜Na+/ Ca2+交换体
一、Ca 2+在人体内的含量及分布
胞浆Ca 2+浓度： 细胞在静止(非激活)状态时，细胞溶质中仅占总
钙的0.5 %(结合态)或0.005%(离子态)。胞浆游离 Ca 2+浓度约0.1 mo1/L，远低于细胞外液，亦低 于肌浆网和线粒体内的Ca 2+浓度。
随着细胞的活动，胞浆Ca 2+浓度会发生变化。
通过钙外排模式促进心肌的舒张，通过钙内流 模式促进心肌收缩。
(三) 细胞膜钙泵（Ca 2+ pump） 特点: ★ 钙泵与Ca2+亲和力高 ★ 转运量小 ★ 需要ATP水解供能 ★ Ca 2+外流的单向主动转运系统
细胞外Ca 2+通过钙通道内流; 胞浆内Ca 2+通过 Na+-Ca 2+交换蛋白和钙泵转运出细胞。
第二节 心肌细胞钙转运及其调节
钙在心肌的功能:
调节心肌收缩 决定心肌节律的电信号 调控细胞生长
一、心肌细胞膜（sarcolemma,SL） 的钙转运系统
Fra Baidu bibliotek


钙通道 Na+-Ca 2+交换 钙泵（Ca 2+ -ATP酶）
（一）钙通道(Ca
2+
channel)
L型钙通道 ( longlasting ) T 型钙通道 (Trensient )
4．钙波( caicium wave ) ：某些情况下（如病理状态 缺血或细胞内钙负荷增高等）细胞内钙在局部自发 性释放增加并伴以传导的现象.其特点是在激光共聚 焦显微镜下可见细胞内钙在某个区域瞬时性增高， 并以很快的速度在细胞内传播(100um/s)，反映细胞 对高钙负荷后的反应。
（二）细胞钙信号的种类/表现方式
5．钙振荡(calcium osillation ) ：细胞内钙信号的传播存 osillation) 在时间和空间的组合形式。始发于胞浆中某一局部
2+跃升，可以一种反复瞬变的方式在细胞中 的Ca 2+
传递，称钙振荡
五、钙测定
（一）整体水平上（如血清/尿钙的测定） 滴定法、比色法、火焰法、离子选择电极法、 活化分析法、45Ca放射性同位素示踪法、 （二）细胞内钙的测定 单细胞电生理（膜片钳技术），荧光细胞钙测 量，激光共聚焦扫描显微术
Localization
Skel mus heart, endo cells, Neurons Endo cells, Neurons Retina Neurons Neurons Neurons Neurons Heart Neurons Heart Neurons
Specific Antagonists
二、心肌肌浆网（sarcoplasmic reticulum,SR） 的钙转运系统
钙释放蛋白-RYR, IP3R 钙摄取蛋白-Ca 2+-ATPase
(一) 心肌肌浆网的结构
-SR）： 由包绕肌丝 1．纵行小管（longitudinal SR, L L-SR 的网状结构组成，是肌浆网的最主要部分。 2．终囊（junctional SR,J –SR）： 是一端与纵行小管相 SR,J–SR ）：是一端与纵行小管相 连续，另一端膨大的终端结构 （terminal cisternae） 连续，另一端膨大的终端结构（ 与细胞膜内陷形成 的T管共同组成三联管部分。 与细胞膜内陷形成的 3．特异性非终囊肌浆网(specialized non -junctional SR： non-junctional 又称corbular,C -SR) 一端由L－SR延伸而来，一端 corbular,C-SR) 终止到肌丝的I带。
（二）细胞钙信号的种类/表现方式
3．钙瞬变( caicium transient ) ：由心肌细胞膜上兴奋冲 动到来时的电除极所诱发的瞬时性钙增高，主要是由 肌浆网释放的，与正常的收缩功能密切相关，是心肌 细胞内正常的钙信号。它与钙波和钙火花不同，只是 在兴奋-收缩耦联时出现钙瞬时性增高。
（二）细胞钙信号的种类/表现方式
★ 膜电压依赖性,但在较低水平去极化就可激活 ★ 快钙通道: 失活迅速 ★ 调节自律细胞的活动
(二)Na+-Ca 2+交换蛋白 (Na+-Ca 2+ exhanger)
决定交换方向的主要是膜两侧Na+浓度、Ca2+浓度 和膜电位：
当Em<ENCX时， Ca 2+外流模式（AP大部分时间、静息
状态） （正向转运） ；
L型钙通道分布、组成
分布: 心房及心室肌细胞膜，尤以 T管上含量丰富 组成: 由1、2、β和 亚单位组成. （骨骼肌L型钙通道还含有亚单位）
L型钙通道结构
1含钙通道的电压感受器、 构成电压依赖性离子通道
导孔 2、和亚单位主要起稳定或调节1亚单位的作用。
S S

1
释放，构成钙信号的基本单位。
钙信号特征：快速升高期与缓慢恢复期。 Ca2+释放通道的开放和关闭与参加数量的
多少决定了球形Ca2+信号的波幅。
（一） Ca2+信号基本单位的功能
1．对细胞内静息钙水平的影响
胞浆内静息钙水平由Ca 2+进入或排出胞浆间的基本 比率决定。
2．局限化功能
Ca2+信号基本单位产生高浓度局限化的Ca2+爆发， 执行非常特殊的信号功能。
2
L型钙通道的开闭的调节:
膜电位(电压依赖性钙通道)
细胞膜去极化 →膜电位↓(负值变小)→ 刺激L型钙通道电 细胞膜去极化→膜电位↓ →刺激 压感受器 → 钙通道开放 → 细胞外Ca2+内流 → 膜电位恢 压感受器→ 钙通道开放→ 内流→ 复到静息状态 → 钙通道关闭 复到静息状态→
★ 慢钙通道: 开放后持续的时间较长，失活较慢 激活占时20～30ms，失活更慢（100～300ms）。可与双 氢吡啶特异性结合，也叫双氢吡啶受体（DHPR）。
3．对离子通道的影响
（二）细胞钙信号的种类/表现方式
1．钙夸克：是目前发现的心肌细胞钙信号系统的最小 功能性释放单位，它是由单个钙释放通道释放出的 钙。钙夸克空间上的总和，构成钙火花。 2．钙火花：是细胞内钙的自发的、局限的、非传播性 增高的现象，由SR上的一簇邻近的RyR自发地释放
2+所形成，反映了SR的RyR自发开放的情况 的Ca 2+
钙超载 (calcium overload)
细胞内钙离子超载 激活磷脂酶 激活蛋白酶 激活氧化酶系统
膜功能 膜完整性破坏 收缩蛋白功能 自由基
细胞功能损伤
一、Ca2+在人体内的含量及分布
99% 存在于骨骼和牙齿 分布于血浆和组织细胞内的钙不到人体钙的1% 细胞外：游离Ca2+浓度约1~2mmol/L 细胞内：细胞核 50% 线粒体 30％，浓度为0.6 mmol/L 内质网 14%，约0.28 mmoI/L 质膜(外层)占5%，约0.1mmol/L
现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。
钙离子通道---电压依赖性和其他钙离子通道
电压依赖型钙离子通道家族
钙离子通道 ---分布和特异性阻断剂
Channel Current
CaV1.1 CaV1.2 CaV1.3 CaV1.4 CaV2.1 CaV2.2 CaV2.3 CaV3.1 CaV3.2 CaV3.3 L L L L P/Q N R T T T
用的靶分子
L型钙通道的开闭的功能:
是Ca 2+内流的单向转运系统，由L型钙通道内流的Ca 2+ 通过CICR机制诱导肌浆网的钙释放，对兴奋-收缩耦联 起重要的调节作用。（瞬间局部可达到100 µmol/L)。 100µmol/L)
T 型钙通道分布
分布: 主要在窦房结细胞和浦金野细胞膜
T型钙通道的开闭的调节、功能:
DHP, PAAs, BTZs DHP, PAAs, BTZs DHP, PAAs, BTZs Not established -agatoxin IVA -CTx-GVIA SNX-482 None None None
钙离子通道结构
四、钙信号单位及局部钙信号
由单个或成组Ca2+通道活化而引起的Ca2+
当Em>ENCX时， Ca 2+内流模式（AP最初1-3ms、药物
作用及病理情况下） （反向转运） 。 按3：1的比例进行Na+-Ca 2+交换
正向转运是舒张期心肌细胞Ca 2+外流的重要机制
(二)Na+-Ca 2+交换蛋白 (Na+-Ca 2+ exhanger)
转运特点:
★ ★ ★ ★ 与Ca 2+ 亲和力低 转运量大 不需要ATP水解供能 是Ca 2+的双向转运系统
钙通道的类型
2. 受体调控性钙通道（ROC）---- IP3Rs, RyRs ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受 体结合后可使ROC直接开放。 ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管 收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。 现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。
钙通道的类型
T管 J-SR
SL Ca2+-ATPase
Ca2+
Ca2+ L-SR
Ca2+ release channel
肌浆网结构示意图
(二) 肌浆网钙转运蛋白
★ 钙释放蛋白-RYR,IP3R ★ 钙摄取蛋白-Ca2+-ATPase ★ 钙储存蛋白-carsequastrane
心肌细胞膜Ca 2+外排特点
（1）心肌开始舒张时，胞浆钙浓度较高,这时主要 靠亲和力低、转运量大的Na+/ Ca2+交换体将胞浆 内Ca2+转运到细胞外； （2）随着胞浆Ca2+浓度的降低，Na+/ Ca2+交换体 的作用减弱，而与Ca2+亲和力高的钙泵继续将胞 浆内Ca2+转运出心肌，使胞浆游离钙恢复到 0.1µmol/L的水平。
心肌细胞钙调控
广州医学院药理教研室
张海宁
第一节 细胞内钙信号概述
Ca2+信号（Ca2+ signals）调控着细胞内许多
重要的功能。
短期效应如细胞电兴奋、收缩和分泌功能； 长期效应如细胞转录、增殖和分化以及死亡
细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义
1. 细胞内钙病理生理意义
第二信使：信息传递，使功能性蛋白磷酸化，改变细胞功能 包括： 肌肉收缩 腺体分泌 细胞增生 代谢改变 趋化现象 离子通透 第三信使：核内物质合成 威胁性信使：钙超载