1、毒理学第一讲 绪论 基本原理
毒理学基础__课件1

460-30BC希腊医学,铅铜锡砷汞金 以后的罗马帝国阿拉伯等国毒物认识 16-17世纪西欧国家,宫廷政变政治工具
第二节、毒理学的发展史
• 此后,资本主义工业生产发展 工人劳动环境恶化、职业中毒发生、学 者研究、促进毒理学发展 • 现代毒理学:西班牙人Orfila,提出毒 理学的定义;化学+生物学;归纳总结, 1815年论著问世。以后Magendie,Bernard,
毒理学原理
• • • • • • • • 第四章 毒作用机制 毒物的ADME过程与靶器官 靶分子的反应 细胞调节功能障碍 修复障碍 第五章 毒作用影响因素 化学物本身的因素 机体因素 环境因素 化学物的联合作用
毒理学动物实验基础(补) • 实验动物 • 动物实验
第六章 一般毒性作用 • 急性毒性 • 局部刺激与致敏 • 短期、亚慢性、慢性
研究以外,其他学者也进入,如:生化学者、生
物物理学者、遗传学者、动、植物学者、环境科
学学者等.
第三节 毒理学展望 一、从高度综合到高度分化
• 1. 靶器官毒理学
• 2. 机制毒理学研究:生命科学高新技术手段
应用,分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理
学…… • 3. 研究对象和学科领域不断分化:药物、食 品、临床、法医、环境…… • 4. 研究不同毒物:农药、金属、有机溶 剂……
第一节 毒理学概述
五版:
• 传统定义:Xenobiotics/Living organisms/Adverse effects
• 现代毒理学: 研究所有外源因素(如化学、物理和生物因素) 对生物系统(living systems)的 损害作用
最新整理毒理学基础重点知识讲解

第一章绪论毒理学(Toxicology):研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology ):研究所有外源因素(如化学、物理和生物因素)对生物体和生物系统的损害作用/有害效应与机制,以及中毒的预防、诊断和救治的科学。
现代毒理学的研究内容:三大研究领域:描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)。
描述毒理学工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定,以期为安全性评价和管理法规与措施的制订提供基础资料。
机制毒理学的研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。
管理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学工作者提供的研究资料进行科学决策,协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施,以确保化学品、药品、食品等进入市场足够安全,达到保护人群健康的目的。
毒理学研究方法:动物实验或体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究。
毒理学应用:安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。
毒理学替代法▲或痛苦的方法;减少实验动物使用数量并能实现预期研究目标的方法,替代整体动物实验的方法,例如采用细胞、组织或特定的动物器官等进行的体外试验,选用昆虫等模型生物进行的体内试验,以及利用理化技术和计算模型预测独行的方法。
第二章毒理学基本概念外源化学物(xenobiotics):是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质,又称为“外源生物活性物质”。
毒性(toxicity):指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时,对机体损害能力越大toxic effect):又称为毒作用,是化学物质对生物体健康引起的有害作用。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间,与组织大分子成分互相作用的结果。
兽医毒理学讲义

兽医毒理学讲义目录第一章绪论···································································- 2 -第一节概论 ·································································- 2 -第二章毒物的生物转运与生物转化········································- 3 -第一节毒物的生物膜转运 ···············································- 3 -第三章毒作用···································································- 7 -第一节毒作用的分类 ·····················································- 7 -第二节毒作用机理 ························································- 7 -第三节影响毒作用的因素 ·············································- 12 -第四章动物性食品中兽药及化学物残留································- 14 -第一节概述······························································- 14 -第五章毒理学的研究与方法···············································- 15 -第六章外来化学物的安全性···············································- 18 -第一节食品安全性毒理学评价 ·······································- 18 -第二节兽药临床前安全性毒理学评价试验指导原则···········- 21 -附:名词解释 ··································································- 23 -第一章绪论第一节概论一、毒理学的目的其目的在于评价工业化学物,环境污染物和其它的物质对人、畜所致的危害。
《毒理学基础》讲义

一 从接触部位进入血液循环 (一)毒物的吸收 (二)毒物进入体循环前的清除
二 从血液循环进入靶部位 (一)促进毒物分布到靶部位的机制 1 毛细血管内皮的多孔性 2 专一化的膜转运 3 细胞器内的积蓄 4 可逆性细《胞毒理内学基结础》合讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
1 终毒物:指直接与内源靶分子反应或引起 机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功 能紊乱并表现毒物毒性的物质。
2 终毒物的分类(4类)
亲电子剂 自由基 亲核物 活性氧化还原反应物
《毒理学基础》讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
三 增毒与解毒 (二) 解毒作用 1 解毒:消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程 2 分类
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
▪ 二、免疫应答过程及其病理反应 ▪ 1.免疫应答3阶段:
a 启动阶段 b诱导阶段 c效应阶段 ▪ 2.免疫应答的病理反应: a超敏反应 b自身免疫反应
《毒理学基础》讲义
第二节 免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 对血小板功能的影响 ▪ 对凝血功能的影响
a凝血蛋白合成减少 b凝血因子清除增加 c弥漫性血管内凝血
《毒理学基础》讲义
第五节 血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
第一节 免疫生物学基础概述
▪ 一、免疫系统的组成及其功能 1.组成: a 免疫器官及组织 :中枢及周围 b免疫细胞 c 免疫分子 2.功能:免疫防御、免疫自稳、免疫监视
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
《毒理学基础》讲义
第1章 毒理学绪论

微生物 试验
致突变
哺乳动物 试验
器官水平 组织水平 细胞水平
体内试验
即整体动物试验,多采用哺乳动物。例如大鼠、小鼠、 家兔、狗和猴等。在特殊需要情况下,也采用鱼类或其 他水生生物、鸟类、昆虫等。
检测外源化学物的一般毒性,例如急性毒性试验,亚 急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。
1937年,美国发生引起急性肾衰竭的“磺胺事件”,造成
358人中毒,107人死亡,原因是增溶剂二甘醇的毒性所造 成的。
1938年美国通过《联邦食品、药品和化妆品法案》。
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1939年,瑞士科学家Müller 合成了DDT杀虫剂,从此广 泛应用,直到1972年禁用。
机制毒理学
机制毒理学:研究化学物对生物体产生毒作用的细胞、生 化和分子机制。 机制毒理学的研究资料可以用于以下方面:
①
证实与人类直接相关的实验动物中观察到的损害作用。
(有机磷农药与乙酰胆碱酯酶)
②
验证与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。 (糖精与膀胱癌) 设计生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和 临床疾病。(反应停事件)
16世纪瑞士医生Paracelsus (1493-1541):
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. - Paracelsus
第1章毒理学绪论

第1章毒理学绪论
2008年我国水环境
¾的湖泊出现富营养化,28%的大江大河水 质属于VI类(水体失去了使用能力)
重点:三河三湖(海河、辽河、淮河、滇 池、太湖、巢湖);环渤海地区;南水北 调东线;三峡库区及上游影响区;北京水 资源
第1章毒理学绪论
第1章毒理学绪论
第1章毒理学绪论
在核事故的危害下有33人死亡,300多人因 受到严重辐射先后被送入医院抢救,有更 多的人受到不同程度的辐射污染。为了防 止进一步的辐射,苏联将28万多人疏散到 了辐射区以外。
第1章毒理学绪论
印度博帕尔(Bhopal)灾难是历史上最严重的 工业化学意外,死伤者数以十万计,对环 境更造成难以补救的破坏。1984年12月3日 晚上,联合碳化公司(Union Carbide)在印 度Madhya Pradesh的博帕尔的化工厂发生 毒气泄漏事件,估计导致3,500至7,500人 实时死亡。
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2006
甘肃徽县 血铅超标,截至11日,因血铅超标问题住 院的徽县水阳乡群众共179人。其中14岁以 下171人,14岁以上的8人。
第1章毒理学绪论
第1章毒理学绪论
第1章毒理学绪论
转基因食物是安全的吗?
食品,是一类很特殊的消费品,是所有人必须 消费的,终生不断.
担心:1)遗传工程育种与传统育种;2)插入的 外源转基因是否长期稳定从而发生”非预期 效应”;3)长期食用转基因食物;4)作为主食和 添加剂的转基因事物是否一样;5)会引起过 敏反应吗;6)吃进食物中的转基因DNA有危 险吗
第1章毒理学绪论
第1章毒理学绪论
2005年11月21日,中国东北黑龙江省省会哈尔滨 受松花江水源污染影响宣布全市停水4天。由于事 先政府未公开停水原因,引发当地抢购饮用水风 波,并加剧市民恐慌。直至市政府发布真实信息 并采用区域合作方式保障居民用水,恐慌抢购事 态才逐渐平息。
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《毒理学》网上教案第一单元绪论第一节概述一、概念㈠毒理学是从医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其作用机理的科学。
但近些年来,毒理学的研究范围已扩大到各种有害因素,如核素、微波等物理因素以及生物因素等,不只限于化学物质;但经典的毒理学主要研究内容仍然是化学物质对机体的生物学作用及其机理。
㈡卫生毒理学是从预防医学的角度,研究人类在生产和生活过程中,可能接触的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。
它是毒理学的一个重要分支,亦是预防医学的基础学科,为劳动卫生、环境卫生和食品卫生等学科提供毒理学理论和研究方法,是预防医学的重要组成部分。
㈢外来化合物是存在于人类生活和外界环境中,可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。
外来化合物并非人体的组成成分,也非人体所需的营养物质,而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质,但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体,在机体内呈现一定的生物学作用。
常见的外来化合物有农用化学品、工业化学品、药物、食物添加剂、日用化学品、各种环境污染物及霉菌毒素等。
二、卫生毒理学研究任务在预防医学领域中,卫生毒理学的研究任务主要有三,一是研究机体与外来化合物相互作用的规律即中毒机理;二是对外来化合物进行安全性评价;三是为制订有关卫生标准和管理方案提供科学依据。
三、卫生毒理学研究方法㈠动物实验1、体内实验法通常在整体动物进行,使实验动物在一定时间内,按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合物,然后观察动物可能出现的形态或功能变化。
实验多采用哺乳动物,例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。
通常检测外来化合物一般毒性,例如急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。
2、体外实验法大多利用游离器官、原代培养细胞、细胞系和细胞器等进行。
利用器官灌流技术可对肝脏、肾脏、肺和脑等进行灌流,借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态,与受试外来化合物接触,观察脏器出现的形态和功能变化,同时还可观察受试物在脏器中的代谢情况;游离细胞和细胞器多用于外来化合物对机体各种损害作用的初步筛检、作用机理和代谢转化过程的深入研究,有许多优点。
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环境毒理学绪论
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三、生态毒理学de基本框架
五. 生态毒理学de分支学科
•理论生态毒理学 •实验生态毒理学 •应用生态毒理学
•工业生态毒理学 •农业生态毒理学 •矿区生态毒理学 •城镇生态毒理学
生态 毒理学
•大气生态毒理学 •水生生态毒理学 •陆生生态毒理学
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•植物生态毒理学 •动物生态毒理学 •微生物生态毒理学 •分子生态毒理学
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四、生态(环境)毒理学de社会学领域
二. 管理:
❖ 对环境退化de一般性认识始于二零世纪六零年代,并在七零 年代得到较快发展,环境问题受到公众de关注,很大程度源于环 境运动de成功,它作为一种破坏形式与人类de经济行为联系在 了一起.(区域性管理) ❖ 到二零世纪八零年代,许多局部污染源和点源都已被发现并得 到控制.随着人们对污染成因和影响de深入理解,以及其带动de 工程和分析化学技术de提高,许多污染严重de点源向大气和水 体中de排放已经受到相关法规、法令和排污许可等de制约. (国家层面管理) ❖ 在过去de二、三十年中,国与国之间缔结关于环境保护方面 de友好条约已经成为一种趋势.(国际化管理)
三.一 呼吸、皮肤接触 三.二 饮水 三.三 饮食、食物链转移
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几种污染物de人体健康效应
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三、生态毒理学de基本框架
❖ 一. 基本框架
人体健康核心 论
个体生态毒 性为中心
生态
?
毒理学
?
生态健康核心 论
系统生态毒 性为重点
环境毒理学绪论Leabharlann 11三、生态毒理学de基本框架
❖ 二. 基本内涵
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影响毒性的因素
剂量:毒性反映毒物的剂量与机体反应之间的关系。因此,引起机体某种有害反应的剂量是 衡量毒物毒性的指标。 毒性较高的物质, 只需要相对较小的剂量或浓度即可对机体造成一定的损害; 而毒性较低的 物质,则需要较高的剂量或浓度才能呈现毒性作用。 剂量与作用关系示意图
接触途径:多数情况下,外源化学物需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性, 而同一种外源化学物经由不同途径(经口、经呼吸道等)与机体接触时,其吸收系数(即入 血量与接触量之比)是不同的。 经过静脉染毒时,外源化学物直接入血,吸收系数为 1,即完全吸收,通常表现出的毒 性也最高,静脉外途径染毒,一般吸收系数都小于 1,表现出的毒性也相对较低。
第四节 药物的毒性作用
毒物:在一定条件下,一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂
时或永久的病理改变,甚至危及生命的化学物质成为毒物(poison)。 毒物及其分类 按毒物用途和分布范围分为: 工业化学品:如生产原料、辅料、中间体等 食品添加剂:如食用色素、香精、防腐剂等 日常化学品:化妆品、洗涤用品等 农用化学品:如化肥、杀虫剂等 医用化学品:如药物、消杀剂等 环境污染物:如废水、废气、废渣中的各种物质 生物毒素:如动物毒素、植物毒素等 军事毒物:如芥子气等战争毒素 放射性物质:如放射性核素、天然放射性元素
时发现用药过程中可能出现的毒副作用。 2、确定药物毒性作用的靶器官(Target organ) 药物可以直接发挥毒性作用的器官就称为该药的靶器官。 绝大多数药物对机体器官系统的损害都具有一定的选择性。 靶器官的确定有助于分析药物毒性作用的机制, 也可指导进一步的研究工作。 在同一靶 器官产生相同毒效应的药物,其作用机制可能不同。 3、研究药物的毒性作用、作用性质和机制,即了解药物是否具有毒性作用,有什么样的毒 性作用以及为什么会产生这些毒性作用。 并对这种毒性作用从严重程度、 发生频率和高发人 群等方面做出定量的评价 实验动物重复给药的长期毒性试验, 还可了解药物的代谢动力学特征, 确定是否具有蓄 积毒性作用,揭示药物在体内的处置情况。 4、了解药物的毒性作用是否可逆,即了解被药物毒性作用所损害的生理功能在停药或采取 某些治疗措施后是否可以恢复正常,这也算决定一个新药命运的重要依据之一。 5、在基于对毒性作用及其机制了解的基础之上,寻找特异性解毒剂(Antidote)和其他防治 毒性作用的措施,探求低毒的衍生物,为开发新药提供思路。 6、毒理学作为生命科学的一个分支学科,与其它相关学科相辅相成,解释某些生命现象, 推动和促进生命科学的发展。 现代生命科学的发展, 尤其是遗传学、 分子生物学等领域的发展对毒理学研究的促进很 大,更新了人们原有的毒理学知识,并使毒理学实验方法大为改观,例如三致试验在毒理实 验中的引入; 从另一个角度看,由于毒理学研究的深入,也补充乃至更新了遗传学、分子生物学领域 的知识。 例如由于药物对基因的毒性作用导致出现染色体或基因构型的改变, 由此带来细胞 分化上的变异(致癌)或组织、胚胎发生发育的异常(致畸),对其中因果关系的研究无疑 大大丰富了遗传学、分子生物学的知识。 毒理学的发展是与生命科学的发展同步的, 生命科学的新理论、 新技术推动了毒理学的 发展,而具有各种各样的特异性毒作用的毒物也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。 几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有直接的应用, 研究外源化合物有害作用的毒 理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。 药物毒理学的研究内容 1、药物对靶器官毒性作用机制的研究 2、对药物进行一般毒性试验的研究:急性毒性、长期毒性、局部毒性试验 3、对药物进行特殊毒性试验的研究:生殖毒性、致突变、致癌试验等 药物毒理学研究在新药开发中的作用--药物安全性评价 药物不良反应的重大“药害”事件 药源性危害(“药害”)是指药品不良反应以及因不合理用药所致的药物毒副反应。 早在上世纪 70 年代,WHO 就指出,全球有 1/3 的病人不是死于自然疾病本身,而是死于 不合理用药。 药害的严重性与普遍性逐渐公开与全世界人们的面前。 历史上重大的药害事件 1、三十年代美国用乙二醇替代丙二醇作溶剂制成磺胺制剂,造成 1077 人中毒死亡。 2、五十年代法国的有机锡胶囊,造成 207 人中毒,其中 102 人死亡。 3、最为著名的例子当属 1961 年前后发现的反应停事件,导致 8000 余名新生儿出现海 豹肢样先天畸形,引起社会上很大的震动,这些药害事件大多是由于动物实验不充分、 观察不够仔细或受当时实验条件的限制所造成的。
剂量
可吸收 部分
起作用 部分
靶器官
效应
药理学: 药剂相——————————药物动力学相——————————药效相 图 1 毒理学和药理学的共性
第三节 毒理学的研究方法
毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件,观察实验动物的毒性反 应,再外推到人。 体内试验 体外试验 限定人体试验和流行病学调查
治病 药理学 pharmacology
致病 药物毒理学 Pharmaceutical toxicology
安全合理用药
药物毒理学的研究目的 1、了解药物的毒性反应 确定药物毒性作用的剂量, 为临床安全用药提供剂量依据, 药物对机体的作用关键取决 于剂量。 16 世纪 瑞士 帕拉塞尔苏斯(Paracelsus) All substances are poisons: there is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy. 在新药开发阶段有助于评价一个新药是否具有开发利用的价值, 倘若一个新化合物其治 疗剂量与毒性剂量十分接近,则开发成新药的价值就几乎不存在了。 在临床上有助于医生合理地使用药物, 临床医生安全、 合理地用药有赖于对药物毒理学 知识的详尽了解, 包括人所能耐受的剂量及不同剂量下产生的中毒症状, 从而密切注意和及
第一章 药物毒理学的基本原理 第一节 毒理学概述
毒理学:研究外源化学物(X enobiotics)对生物有机体毒性作用性质和机理的一门学科。 早期毒理学:研究不同毒物的使用,着重毒物对机体的急性危害或致死作用 外源化合物(X enobiotics):是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进 入机体,在体内呈现一定的生物学作用的化学物质,又称为“外源生物活性物质”。 包 括药物、农药、食品添加剂、化工产品及环境化学物等。 内源化学物:是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。 毒理学:是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。 主 要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学:是毒理学的一个相对年轻的分支,已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床 试验及临床合理用药。 药物毒理学(drug toxicology):是研究药物对生物有机体毒性作用性质和机理的一门 学科。 药物是用于诊断、预防和治疗疾病的化学物质,其特殊性在与药物具有明显的两重性, 它一方面可以解除人们的病痛,造福于人类,另一方面作为一种化学异物,可能会对用 药的有机体产生一定的损害作用(Adverse effect)。 药物毒理学工作者即研究、分析和阐述药物对机体的这种损害作用。 药物是一把双刃剑
现代毒理学 1930 年实验毒理学的第一本杂志《Archives of Toxicology》创刊,同年在美国成立了 NIH 1937 年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”,促使了美国 FDA 的成立 1955 年,Lehman 和他的同事共同出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》 通过了许多新的法规,创办了许多新的杂志,成立了国际毒理学协会(1965) 药理学与毒理学 药理学主要研究药物对生物体的有益作用, 从而发挥其在治疗疾病中的效能; 药理学是 针对某一种功能异常的研究,如心功能、神经传递或肾重吸收异常; 毒理学则研究化学物对机体全面的有害作用, 具有明显的多样性, 是回答这样一个问题: “会有什么有害作用发生?”特别是化学物的安全性毒理学评价(描述毒理学),具有筛 查的特征。 毒理学: 接触相——————————毒物动力学相——————————毒效相 弥散 溶解 挥发 吸收 分布 代谢 排泄
毒素(toxin):毒物的一种,特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
植物毒素:由植物产生的能引起人及动物中毒的物质。 动物毒素:由动物产生的能引起人及动物中毒的物质。 霉菌毒素:由霉菌产生的能引起人及动物中毒的物质。 细菌毒素:由细菌产生的能引起人及动物中毒的物质。
毒性(toxicity):一种化学物质能够造成机体损害的能力,称为该物质的毒性。
毒理学安全性评价 药物安全性评价是科学性和技术性很强的一项工作,其基本内容包括急性毒性试验、 长 期毒性试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验,以及皮肤、引道、直肠等局部用药的刺 激性试验和过敏性试验、药物依赖性试验、制剂安全性试验等,试验项目多,涉及到毒理 学的很多分支学科、相关学科以及基础学科的知识。 第一阶段的急性毒性试验 第二阶段的遗传毒性试验、致畸试验和 30 天喂养试验 第三阶段的亚慢性毒性试验、繁殖试验和代谢试验 第四阶段的慢性毒性试验和致癌试验 毒理学安全性评价试验的四个阶段和内容 第一阶段:急性毒性实验 一次性投较大剂量后观察动物的变化, 观察期大约为一周, 从而判定动物的致死量 (LD) 和半数致死量(LD50)。 如果半数致死量大于 5000mg/kg,无死亡,可认为该品毒性较低,无需做致死量精确测 定。 第二阶段:遗传毒性试验、30 天喂养试验、传统致畸试验 遗传毒性实验的组合应该考虑原核细胞与真核细胞、体内试验与体外试验相结合的原 则,从 Ames 试验或 V79/HGPRT 基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染 色体畸变试验、TK 基因突变试验或小鼠精子畸形分析(或睾丸染色体畸变分析试验)中分 别各选一项。 第三阶段:亚慢性毒性试验 实验期在 3 个月左右, 检验药物的毒性对机体的重要器官或生理功能的影响, 包括繁殖 和致畸实验。 第四阶段:慢性毒性试验 考察少量该品长期对机体的影响,确定最大无作用量(MNL),一般以寿命较短、敏 感动物的一生为一个试验阶段,如用大白鼠试验 2 年,小白鼠试验 1.5 年。