1、毒理学第一讲 绪论 基本原理

第二节 毒理学简史
古代与中世纪毒理学 毒理学一词源于希腊文字“toxikon” 公元前 2735 年，神农编辑完成了 40 卷“本草”典籍 公元前 2650 年，黄帝撰写了《内经》 古埃及、 古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有毒植物和矿物的描述， 积累了关于有毒 物质及中毒的知识。 启蒙时代毒理学 16 世纪瑞士医生 Paracelsus(1493—1541) 意大利内科医生 Ramazzini(1633－1714) 1775 年英国外科医生 Pott(1714-1788) 意大利内科医生 Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器官毒性概念。 西班牙医生 Orfila 被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学 家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。 19 世纪的 Megendie、Bernard 对依米丁、士的宁和箭毒、CO 中毒的作用机制进行了研究。
毒素（toxin）：毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
植物毒素：由植物产生的能引起人及动物中毒的物质。 动物毒素：由动物产生的能引起人及动物中毒的物质。 霉菌毒素：由霉菌产生的能引起人及动物中毒的物质。 细菌毒素：由细菌产生的能引起人及动物中毒的物质。
毒性（toxicity）：一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性。
时发现用药过程中可能出现的毒副作用。 2、确定药物毒性作用的靶器官（Target organ） 药物可以直接发挥毒性作用的器官就称为该药的靶器官。 绝大多数药物对机体器官系统的损害都具有一定的选择性。 靶器官的确定有助于分析药物毒性作用的机制， 也可指导进一步的研究工作。 在同一靶 器官产生相同毒效应的药物，其作用机制可能不同。 3、研究药物的毒性作用、作用性质和机制，即了解药物是否具有毒性作用，有什么样的毒 性作用以及为什么会产生这些毒性作用。 并对这种毒性作用从严重程度、 发生频率和高发人 群等方面做出定量的评价 实验动物重复给药的长期毒性试验， 还可了解药物的代谢动力学特征， 确定是否具有蓄 积毒性作用，揭示药物在体内的处置情况。 4、了解药物的毒性作用是否可逆，即了解被药物毒性作用所损害的生理功能在停药或采取 某些治疗措施后是否可以恢复正常，这也算决定一个新药命运的重要依据之一。 5、在基于对毒性作用及其机制了解的基础之上，寻找特异性解毒剂（Antidote）和其他防治 毒性作用的措施，探求低毒的衍生物，为开发新药提供思路。 6、毒理学作为生命科学的一个分支学科，与其它相关学科相辅相成，解释某些生命现象， 推动和促进生命科学的发展。 现代生命科学的发展， 尤其是遗传学、 分子生物学等领域的发展对毒理学研究的促进很 大，更新了人们原有的毒理学知识，并使毒理学实验方法大为改观，例如三致试验在毒理实 验中的引入； 从另一个角度看，由于毒理学研究的深入，也补充乃至更新了遗传学、分子生物学领域 的知识。 例如由于药物对基因的毒性作用导致出现染色体或基因构型的改变， 由此带来细胞 分化上的变异（致癌）或组织、胚胎发生发育的异常（致畸），对其中因果关系的研究无疑 大大丰富了遗传学、分子生物学的知识。 毒理学的发展是与生命科学的发展同步的， 生命科学的新理论、 新技术推动了毒理学的 发展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。 几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有直接的应用， 研究外源化合物有害作用的毒 理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。 药物毒理学的研究内容 1、药物对靶器官毒性作用机制的研究 2、对药物进行一般毒性试验的研究：急性毒性、长期毒性、局部毒性试验 3、对药物进行特殊毒性试验的研究：生殖毒性、致突变、致癌试验等 药物毒理学研究在新药开发中的作用--药物安全性评价 药物不良反应的重大“药害”事件 药源性危害（“药害”）是指药品不良反应以及因不合理用药所致的药物毒副反应。 早在上世纪 70 年代，WHO 就指出，全球有 1/3 的病人不是死于自然疾病本身，而是死于 不合理用药。 药害的严重性与普遍性逐渐公开与全世界人们的面前。 历史上重大的药害事件 1、三十年代美国用乙二醇替代丙二醇作溶剂制成磺胺制剂，造成 1077 人中毒死亡。 2、五十年代法国的有机锡胶囊，造成 207 人中毒，其中 102 人死亡。 3、最为著名的例子当属 1961 年前后发现的反应停事件，导致 8000 余名新生儿出现海 豹肢样先天畸形，引起社会上很大的震动，这些药害事件大多是由于动物实验不充分、 观察不够仔细或受当时实验条件的限制所造成的。
治病 药理学 pharmacology
致病 药物毒理学 Pharmaceutical Fra Baidu bibliotekoxicology
安全合理用药
药物毒理学的研究目的 1、了解药物的毒性反应 确定药物毒性作用的剂量， 为临床安全用药提供剂量依据， 药物对机体的作用关键取决 于剂量。 16 世纪 瑞士 帕拉塞尔苏斯（Paracelsus） All substances are poisons： there is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy. 在新药开发阶段有助于评价一个新药是否具有开发利用的价值， 倘若一个新化合物其治 疗剂量与毒性剂量十分接近，则开发成新药的价值就几乎不存在了。 在临床上有助于医生合理地使用药物， 临床医生安全、 合理地用药有赖于对药物毒理学 知识的详尽了解， 包括人所能耐受的剂量及不同剂量下产生的中毒症状， 从而密切注意和及
接触期限 急性毒性试验 24 小时内一次或多次染毒 亚急性毒性试验 在 1 个月或短于 1 个月的重复染毒 亚慢性毒性试验 在 1 个月至 3 个月的重复染毒 慢性毒性试验 在 3 个月以上的重复染毒 接触速率：接触速率快者（如静脉注射）可在短时间内达到作用部位并形成高浓度，表现出 较强的毒性。 接触频率：对于具体的外源化学物，接触的间隔时间如短于其生物半衰期（t1/2）时，进入 机体的量大于排出量，易于累积至一个高水平而引起中毒。 选择毒性 选择毒性（selective toxicity）：是指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种 类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。 选择毒性的原因 （1）物种和细胞学的差异 如植物在许多方面不同于动物，缺少神经系统，缺少有效的循环系统和肌肉组织，但却具有 光合作用和细胞壁。又如，细菌具有细胞壁而人类却没有，正是利用这种差异而研制的有选 择毒性的化学药物，如青霉素和头孢菌素等，可杀灭细菌而对人体细胞相对无损害。 （2）不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的蓄积能力不同 就如医学上用放射性碘治疗甲状腺机能亢进，就是利用甲状腺能选择性蓄积碘的功能。 （3）不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异 小鼠体内含有一种谷胱甘肽转硫酶的同工异构酶，该酶与黄曲霉毒素 B1 的致癌性环氧化物 具有高度亲和力，可对黄曲霉毒素进行解毒。小鼠能抵抗黄曲霉毒素 B1 的致肝癌作用，而 大鼠对黄曲霉毒素的这种解毒作用较低， 即使摄入很少量黄曲霉毒素 B1 也会诱发肝脏肿瘤。 （4）不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异 如，化合物 N-甲基-N-亚硝基脲对大鼠诱发的肿瘤主要在胸部，在肝脏中从未发现。这是因 为肝脏能有效地将 RNA 和 DNA 分子中形成的 O6-烷基-鸟嘌呤进行酶解，而胸部组织中却 不存在这种酶解作用。 毒性作用的分类 （一） 局部作用和全身作用 局部作用（local effect）是指药物对与机体最初接触的部位所造成的直接损害作用。 全身作用（system effect）是指经吸收、分布至机体的其他部位后才产生的损害作用。 （二）可逆作用与不可逆作用 可逆作用（reversible effect） 指停药后可自行消失的毒性作用。 不可逆作用（irreversible effect）指停药后仍继续存在甚至进一步发展的毒性作用，例如某 些实质性损害、神经元损伤、肿瘤等。 给药剂量与给药期限也是决定药物毒性作用是否可逆的一个重要因素。一般在小剂量， 短时间内应用时表现为可逆的，而大剂量，长期应用则可能转化为不可逆的毒性作用。 （三）速发作用与迟发作用 速发作用（immediate effect） 指在一次接触后短时间内即引起的损害作用。 迟发作用（delaved effect） 指在一定的时间间隔后才发生，甚至停药后才发生。 通常人们在第一次接触致癌物可能 10-20 年后才表现出致癌作用， 即使在啮齿类动物也 需要很多个月的间隔。这提醒我们在研究药物的迟发反应时，需要进行长期试验。
剂量
可吸收 部分
起作用 部分
靶器官
效应
药理学： 药剂相——————————药物动力学相——————————药效相 图 1 毒理学和药理学的共性
第三节 毒理学的研究方法
毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反 应，再外推到人。 体内试验 体外试验 限定人体试验和流行病学调查
毒理学安全性评价 药物安全性评价是科学性和技术性很强的一项工作，其基本内容包括急性毒性试验、 长 期毒性试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验，以及皮肤、引道、直肠等局部用药的刺 激性试验和过敏性试验、药物依赖性试验、制剂安全性试验等，试验项目多，涉及到毒理 学的很多分支学科、相关学科以及基础学科的知识。 第一阶段的急性毒性试验 第二阶段的遗传毒性试验、致畸试验和 30 天喂养试验 第三阶段的亚慢性毒性试验、繁殖试验和代谢试验 第四阶段的慢性毒性试验和致癌试验 毒理学安全性评价试验的四个阶段和内容 第一阶段：急性毒性实验 一次性投较大剂量后观察动物的变化， 观察期大约为一周， 从而判定动物的致死量 （LD） 和半数致死量（LD50）。 如果半数致死量大于 5000mg/kg，无死亡，可认为该品毒性较低，无需做致死量精确测 定。 第二阶段：遗传毒性试验、30 天喂养试验、传统致畸试验 遗传毒性实验的组合应该考虑原核细胞与真核细胞、体内试验与体外试验相结合的原 则，从 Ames 试验或 V79/HGPRT 基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染 色体畸变试验、TK 基因突变试验或小鼠精子畸形分析（或睾丸染色体畸变分析试验）中分 别各选一项。 第三阶段：亚慢性毒性试验 实验期在 3 个月左右， 检验药物的毒性对机体的重要器官或生理功能的影响， 包括繁殖 和致畸实验。 第四阶段：慢性毒性试验 考察少量该品长期对机体的影响，确定最大无作用量（MNL），一般以寿命较短、敏 感动物的一生为一个试验阶段，如用大白鼠试验 2 年，小白鼠试验 1.5 年。
第一章 药物毒理学的基本原理 第一节 毒理学概述
毒理学：研究外源化学物（X enobiotics）对生物有机体毒性作用性质和机理的一门学科。 早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用 外源化合物（X enobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进 入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 包 括药物、农药、食品添加剂、化工产品及环境化学物等。 内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。 毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。 主 要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学：是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床 试验及临床合理用药。 药物毒理学（drug toxicology）：是研究药物对生物有机体毒性作用性质和机理的一门 学科。 药物是用于诊断、预防和治疗疾病的化学物质，其特殊性在与药物具有明显的两重性， 它一方面可以解除人们的病痛，造福于人类，另一方面作为一种化学异物，可能会对用 药的有机体产生一定的损害作用（Adverse effect）。 药物毒理学工作者即研究、分析和阐述药物对机体的这种损害作用。 药物是一把双刃剑

现代毒理学 1930 年实验毒理学的第一本杂志《Archives of Toxicology》创刊，同年在美国成立了 NIH 1937 年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了美国 FDA 的成立 1955 年，Lehman 和他的同事共同出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》 通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（1965） 药理学与毒理学 药理学主要研究药物对生物体的有益作用， 从而发挥其在治疗疾病中的效能； 药理学是 针对某一种功能异常的研究，如心功能、神经传递或肾重吸收异常； 毒理学则研究化学物对机体全面的有害作用， 具有明显的多样性， 是回答这样一个问题： “会有什么有害作用发生?”特别是化学物的安全性毒理学评价(描述毒理学)，具有筛 查的特征。 毒理学： 接触相——————————毒物动力学相——————————毒效相 弥散 溶解 挥发 吸收 分布 代谢 排泄

影响毒性的因素
剂量：毒性反映毒物的剂量与机体反应之间的关系。因此，引起机体某种有害反应的剂量是 衡量毒物毒性的指标。 毒性较高的物质， 只需要相对较小的剂量或浓度即可对机体造成一定的损害； 而毒性较低的 物质，则需要较高的剂量或浓度才能呈现毒性作用。 剂量与作用关系示意图
接触途径：多数情况下，外源化学物需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性， 而同一种外源化学物经由不同途径（经口、经呼吸道等）与机体接触时，其吸收系数（即入 血量与接触量之比）是不同的。 经过静脉染毒时，外源化学物直接入血，吸收系数为 1，即完全吸收，通常表现出的毒 性也最高，静脉外途径染毒，一般吸收系数都小于 1，表现出的毒性也相对较低。
第四节 药物的毒性作用
毒物：在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂
时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。 毒物及其分类 按毒物用途和分布范围分为： 工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等 日常化学品：化妆品、洗涤用品等 农用化学品：如化肥、杀虫剂等 医用化学品：如药物、消杀剂等 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种物质 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等 军事毒物：如芥子气等战争毒素 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素