13 药物毒理学绪论

第一章药物毒理学绪论

药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。

✹就是研究药物对生命有机体有害作用的科学

✹就是毒理学的分支学科之一

✹就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。

第一节毒理学概述

毒理学 (toxicology) :

传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。

现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。

一、毒理学简史:

(一)古代与中世纪毒理学

✹萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。

✹最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。

✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。

✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。

(二 )启蒙时代毒理学

✹产业革命前

由于社会上中毒、误服——法医毒理学

化学药物的合成——药物毒理学

✹产业革命后(19世纪)

工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学

(三 )现代毒理学

✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。

✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。

✹ 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强

✹ 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。

1、现代毒理学特点:

✹研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。

✹研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。

✹在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。

✹趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。

✹学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。

2、众多学科交叉渗透

3、从高度综合到高度分化

4、新技术新方法在毒理学研究的应用

基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特

生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。

5、系统毒理学

人类基因组计划(HGP,1990启动)

环境基因组计划(EGP,1998启动)

毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)

系统毒理学(Systems toxicology,2002)

……

二、毒物(toxicant)

1、定义:

毒物(toxicant/poison ):指在一定条件下,以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。

三、毒物的分类

毒物:人工制造的

毒素:天然产生的

四、毒性(Toxicity)

泛指药物或其她物质对人体的毒害作用。

物质就是否有毒性及毒性的高低,与药物的剂量与疗程有关。

1、剂量-效应关系(量效关系)

指在一定范围内同一药物的剂量(或浓度)增加或减少时药物效应也相应增加或减少,简称量效关系。包括:

剂量-量反应关系

剂量-质反应关系

量反应:毒性效应用具体数字或最大反应的百分率表示,称作量反应,有强度与性质的差别。如心率(次/分)、血压(mmHg)等。

质反应:毒性效应以阳性或阴性(全或无)表示者,称为质反应,如生存或死亡、惊厥或不惊厥。没有强度的差别,不能以具体的数值表示。其大小就是以一组受试者正性反应(或负性反应)出现的个数或百分率表示。

2、化学物质毒性比较

多种比较指标:

半数致死量(LD50)

半数中毒量(TD50)

半数有效量(ED50) ……

多种比较参数:

治疗指数 (therapeutic index,TI)

药物的LD50与ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index,TI),用以表示药物的安全性。TI= LD50/ ED50此值越大越安全。治疗指数一般由动物试验中获得,

多认为新药的TI大于5具有价值。但

治疗指数(TI )评价药物安全性的可靠性如何？(参见P4)、

TI不够完善,没有考虑药物疗效与毒效应剂量-反应关系的斜率,故仅用TI 用于评价药物安全性具有不完全可靠性。

a、如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线一致时,则治疗指数相等的药物安全性相同,治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全;

b、如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线不一致时,斜率较小的有效曲线在接近最大有效量时,有可能已经落完全在最小致死剂量范围内。

所以仅仅用TI评价药物安全性具有不完全可靠性。

更好的评价药物安全性的指标:

安全范围(margin of safety, MOS):

LD5与ED95的比值,称作安全范围。即:MOS=LD5/ED95

安全范围越大越安全

可靠安全系数(certain safety factor, CSF)

CSF=LD1/ED99

安全系数<1,说明有效剂量与致死量有重叠,就是不安全的。

3、毒理学常用指标

(1)致死剂量

——毒性上限参数

①半数中毒剂量或浓度(TD50或TC50)

②半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)

③绝对致死量(LD100)

④最小致死量(MLD,LD01)

⑤最大耐受剂量(MTD,LD0)

❑半数中毒剂量 (medium toxic dose,TD50):指化学物质能引起50%动物中毒的剂量。

❑半数致死量(median lethal dose, LD50):指药物一次给药或24h内多次给药,引起50%动物死亡的剂量。

❑绝对致死量(absolute lethal dose,LD100):指化学物质能引起100%动物