13 药物毒理学绪论

第一章药物毒理学绪论药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。

✹就是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹就是毒理学的分支学科之一✹就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。

第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) :传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。

现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。

一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。

✹最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。

✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。

✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。

如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。

(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。

✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。

✹ 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。

1、现代毒理学特点:✹研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。

✹研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。

✹在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。

✹趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。

✹学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。

2、众多学科交叉渗透3、从高度综合到高度分化4、新技术新方法在毒理学研究的应用基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。

5、系统毒理学人类基因组计划(HGP,1990启动)环境基因组计划(EGP,1998启动)毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systems toxicology,2002)……二、毒物(toxicant)1、定义:毒物(toxicant/poison ):指在一定条件下,以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。

三、毒物的分类毒物:人工制造的毒素:天然产生的四、毒性(Toxicity)泛指药物或其她物质对人体的毒害作用。

物质就是否有毒性及毒性的高低,与药物的剂量与疗程有关。

1、剂量-效应关系(量效关系)指在一定范围内同一药物的剂量(或浓度)增加或减少时药物效应也相应增加或减少,简称量效关系。

包括:剂量-量反应关系剂量-质反应关系量反应:毒性效应用具体数字或最大反应的百分率表示,称作量反应,有强度与性质的差别。

如心率(次/分)、血压(mmHg)等。

质反应:毒性效应以阳性或阴性(全或无)表示者,称为质反应,如生存或死亡、惊厥或不惊厥。

没有强度的差别,不能以具体的数值表示。

其大小就是以一组受试者正性反应(或负性反应)出现的个数或百分率表示。

2、化学物质毒性比较多种比较指标:半数致死量(LD50)半数中毒量(TD50)半数有效量(ED50) ……多种比较参数:治疗指数 (therapeutic index,TI)药物的LD50与ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index,TI),用以表示药物的安全性。

TI= LD50/ ED50此值越大越安全。

治疗指数一般由动物试验中获得,多认为新药的TI大于5具有价值。

但治疗指数(TI )评价药物安全性的可靠性如何？(参见P4)、TI不够完善,没有考虑药物疗效与毒效应剂量-反应关系的斜率,故仅用TI 用于评价药物安全性具有不完全可靠性。

a、如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线一致时,则治疗指数相等的药物安全性相同,治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全;b、如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线不一致时,斜率较小的有效曲线在接近最大有效量时,有可能已经落完全在最小致死剂量范围内。

所以仅仅用TI评价药物安全性具有不完全可靠性。

更好的评价药物安全性的指标:安全范围(margin of safety, MOS):LD5与ED95的比值,称作安全范围。

即:MOS=LD5/ED95安全范围越大越安全可靠安全系数(certain safety factor, CSF)CSF=LD1/ED99安全系数<1,说明有效剂量与致死量有重叠,就是不安全的。

3、毒理学常用指标(1)致死剂量——毒性上限参数①半数中毒剂量或浓度(TD50或TC50)②半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)③绝对致死量(LD100)④最小致死量(MLD,LD01)⑤最大耐受剂量(MTD,LD0)❑半数中毒剂量 (medium toxic dose,TD50):指化学物质能引起50%动物中毒的剂量。

❑半数致死量(median lethal dose, LD50):指药物一次给药或24h内多次给药,引起50%动物死亡的剂量。

❑绝对致死量(absolute lethal dose,LD100):指化学物质能引起100%动物死亡所需要的最低剂量。

❑最小致死量(minimal lethal dose,MLD):指化学物质能引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。

❑最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD):指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量,高于此剂量即可出现死亡。

指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后,不引起动物死亡的最大给药量的试验。

——毒性下限参数❑有害作用阈(adverse effect threshold):指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量,又称为最小有作用剂量(minimal effect level,MEL)。

❑观察到有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL):在规定的暴露条件下, 一种物质引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。

❑末观察到有害作用剂量(no observed adverse effect level,NOAEL):在规定的暴露条件下,一种物质不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命的有害改变的最高剂量或浓度。

❑最大无作用剂量 (maximal no-effect dose,ED0):指化学物质在一定时间内,按一定方式与机体接触,用现代的检测方法与最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

(2)阈剂量阈剂量(threshold dose):指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。

➢急性阈剂量(acute threshold dose, Limac):为与化学物质一次接触所得。

➢慢性阈剂量(chronic threshold dose, Limch):为长期反复多次接触所得五、毒理学研究领域与任务:毒理学 (toxicology) 就是以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。

毒理学研究的三个主要研究领域:❑机制毒理学(mechanistic toxiicology)❑描述毒理学(descriptive toxicology)❑应用毒理学(applied toxiicology)1、描述性毒理学:对某化合物/药物的毒性鉴定。

研究目的:为化学物安全性评价与危险度管理提供信息;还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。

研究内容:毒物/药物急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性与致癌性、毒代动力学等。

2、机理毒理学通过试验,阐明化学物/药物产生毒性的细胞或组织的生理生化改变,确定并阐明对肌体产生毒性的机制。

3、应用毒理学该领域基于描述性毒理学与机制毒理学提供的资料,并通过系统的毒性研究,确定某受试物就是否具有毒性,以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全。

应用毒理学分支:✹法医毒理学(forensic toxicology)✹临床毒理学(clinical toxicology)✹环境毒理学(environmental toxicology)✹职业毒理学(occupational toxicology)✹药物毒理学(drug toxicology)第二节药物毒理学概述药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。

1、药物毒理学的基本目的:❑指导临床合理用药❑指导药物合成❑降低药物的毒副作用❑减少因毒性导致的新药研发失败2、药物毒理学的任务:❑新药临床前毒理学研究:基础理论研究、新药临床前安全性评价❑新药临床试验:新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床实验❑临床药物毒性监测:地高辛等药物毒性监测❑药物流行病学研究:耐药性、不良反应、新药上市再评价❑其它新领域:如纳米药物3、药物不良反应的类别副作用:在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用(side effect)。

如阿托品用于解除胃肠痉挛时,引起口干心悸、便秘等副反应、➢一般说来,副作用比较轻微;➢多为可逆性机能变化,停药后通常很快消退;➢副作用随用药目的不同而改变。

后遗效应(residual effect):停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。

如:短暂的效应:如苯二氮唑类催眠药的“宿醉现象”持久的效应:如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退停药反应:长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应,包括“反跳现象”(原病复发或加重)及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状)。

毒性作用(toxic reaction):指外源化学物/药物作用下,机体表现的不良或有害的生物学改变。

包括:①毒性反应 (toxic reaction )在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。