表皮生长因子受体及其临床应用_叶榕

・综述・
表皮生长因子受体及其临床应用
叶榕
【关键词】表皮生长因子受体；肿瘤；临床应用
【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2008）03-0164-03
自Cohen在1962年发现表皮生长因子受体(epi-dermal growth factor receptor,EGFR)以来[1]，经过近半个世纪的研究，研究者对EGFR的结构和功能有了比较全面的了解。

特别是近年来，开发了针对EGFR 的靶向抑制剂，并且在肿瘤内科治疗中取得较好的疗效，使其成为研究热点之一。

1EGFR的分子生物学特性
1.1EGFR的结构与分布EGFR是具有配体介导的酪氨酸激酶活性的多功能跨膜糖蛋白，是定位于人第7号染色体短臂的原癌基因C-erbB-1的表达产物，分子量为170ku。

EGFR分子分为三个区域：由619个氨基酸残基构成的伸向膜外识别并结合配体的氨基端区域，位于细胞膜中间含25个疏水氨基酸的跨膜区，以及膜内含542个氨基酸残基、具有酪氨酸激酶活性并能结合NTP的羧基端区域[2]。

除造血系统外，EGFR几乎存在于人体的所有组织中。

在大鼠颌下腺主要定位在颗粒曲管上皮细胞内。

在前列腺主要分布于腺体腔缘侧的细胞膜上，可见阳性的棕色颗粒，分布具有一定极性。

在胃肠道组织如胃壁细胞、十二指肠粘膜上皮细胞和小肠上皮细胞上均有EGFR；在肠粘膜主要分布在刷状缘及基底膜，前者引起物质转运，后者导致细胞生长发育[3]。

1.2EGFR的活化与信号转导机制表皮生长因子（EGF）与靶细胞膜上EGFR结合后发挥生物学效应。

两者的结合具有高亲和力，具有时间与温度的依赖性、饱和性和可逆性。

研究显示，EGFR与核内染色体相连，可通过直接诱导特殊核蛋白的磷酸化而发挥其生理功能。

EGF首先与EGFR的胞外部位结合，导致受体分子发生二聚化，促使EGFR羧基末端的三个酪氨酸残基（Tyr）自身磷酸化位点发生磷酸化，使受体酪氨酸激酶活化，从而磷酸化受体本身及下游的信号分子；磷酸化的受体通过其磷酸化酪氨酸残基可与蛋白质的SH2结构域相互作用，结合胞内信号转导分子。

已知EGFR的活化可以使细胞内三磷酸肌醇和二酰基甘油增多，结果引起细胞内游离钙离子增多，激活磷酸蛋白激酶C和磷酸蛋白激酶A，从而介导各种信号转导途径，使细胞增殖和功能发生改变。

诱导EGFR自身磷酸化的位点是在其羧基端1068、148、1173和氨基端一个位点的4个Tyr 残基；在体实验主要在1173Tyr残基，其他3个Tyr 残基磷酸化程度较离体少[4]。

1.3EGFR阻断剂①马鞭草醇提液（EV）可能抑制EGFR的表达；②EGF和EGFR之间存在着反向调节；③EGFR配体拮抗的单克隆抗体或EGFR选择性酪氨酸激酶抑制物可对EGFR产生阻断作用[5]。

2EGFR与肿瘤生成的关系
研究显示，在非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌及头颈部恶性肿瘤中都有EGFR的过度表达[6]。

EGFR的高表达可以促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、粘附、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡[7]。

2.1EGFR与肺癌的关系肺癌是目前世界上最常见的实体瘤和最普通的癌症死亡原因[8],80%肺癌的组织类型是非小细胞肺癌（NSCLC），在NSCLC患者中有80%~90%的人表达EGFR，过表达为45%~70%。

研究发现，肺癌细胞以自分泌方式分泌转化生长因子a及内皮生长因子，两者与EGFR以配体方式相结合，并且EGFR的表达与肺癌患者预后、不良的肿瘤分化及肺癌细胞远处转移密切相关[9]。

2.2EGFR与乳腺癌的关系EGFR对乳腺癌的诊断和预后价值已得到肯定。

Jiang等[10]应用雌激素、他莫西芬、表皮生长因子对乳腺癌MCF-7细胞进行体内、体外实验分析，认为EGFR的表达和患者
作者单位：350101福建福州，福建卫生职业技术学院医学基础部
的雌激素受体（ER）水平是判断预后的两个重要因素。

Tsuitsu等[11]对1029例随机患者（87%以上经某种辅助治疗）EGFR进行免疫组化（IHC）检测，平均随访46个月，26%EGFR阳性。

经单变量分析，与患者生存率、总生存率显著相关。

多变量分析，EGFR 为独立的预后因素。

众多学者认为EGFR的过表达与乳腺癌的恶性度和侵袭性（包括肿瘤对临近组织
的侵犯和远处转移）紧密相关，EGFR过表达是乳腺癌患者预后差的一个重要因素[12]。

2.3EGFR与头颈部肿瘤的关系在头颈部鳞癌中，EGFR高表达发生率很高，且至少都有3倍的高表达。

有学者提出头颈部鳞癌中EGFR的检出率分别为52.1%和98.3%[13]，说明EGFR的高表达与鳞癌的发生发展关系密切。

在唇癌及口腔鳞癌中检测EGFR的阳性表达率为46.37%，表明唇癌及口腔鳞癌组织中存在大量EGFR，但不同部位唇癌及口腔鳞癌EGFR阳性表达率差异无显著性（
<0.001[20]。

美国FDA已于2004年11月批准Tarceva用于治疗非小细胞肺癌。

此外，Tarceva治疗卵巢癌、头颈部癌等的临床研究正在进行。

Tarceva的主要不良反应为痤疮样皮疹，偶见腹泻。

3.2与化疗联合西妥昔单抗（Cetuximab，C225）是一种特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体。

目前，晚期大肠癌的化疗效果尚较差。

临床研究表明，C225单药治疗晚期大肠癌有一定的疗效，联合化疗可进一步提高疗效。

一项多中心的临床试验结果显示，C225联合伊立替康治疗晚期大肠癌，23%患者肿块缩小，33%未增长[21]。

美国FDA于2004年2月批准C225与伊立替康联合治疗EGFR阳性、伊立替康治疗失败的晚期大肠癌，或单药用于不能耐受伊立替康化疗的EGFR阳性的晚期大肠癌。

一项大样本的多中心随机对照Ⅲ期临床试验中，218例晚期大肠癌接受C225加伊立替康治疗，111例接受C225单药治疗。

联合化疗组缓解率为22.9%，单药组为10.8%，（
消退，并延迟肿瘤的再生长。

有人报道，易瑞沙联合单剂量放疗产生的效应和60%高剂量放疗等效，易瑞沙联合放疗出现肿瘤的长期消退，并伴随存活率显著提高（。