表皮生长因子受体靶向药物作用机制与相关标志物的研究现状
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双向特异性抗体 ( EGFR 和 CD 64 )
Ⅰ期 / Ⅱ期 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅲ期结束 ,已上市 Ⅱ期 Ⅰ期 Ⅱ期
Ⅱ期
晚期结肠癌 表达 EGFR的各种肿瘤 转移性结肠癌 、乳腺癌 NSCLC、皮肤鳞癌 、乳腺癌 头颈部鳞癌 、晚期结肠癌 、胰腺癌 、NSCLC 肾细胞癌 、前列腺癌 、NSCLC、结肠癌 结肠癌 、胃癌 、胆管癌 、食管癌 、宫颈癌 晚期头颈部鳞癌
在体外研究之后 ,通过临床肿瘤组织的分子表达情况 , 进一步分析了靶向药物与 EGFR 通路的关系 。结果发现 , ZD1839治疗 p2AKT阳性肿瘤的有效率较高 , TTP较长 。并来自百度文库且女性患者 、无吸烟史 、细支气管肺泡癌等敏感性较高的肿 瘤 p 2AKT阳性率显著升高 [16 ] 。进一步研究分析发现 , NSCLC 的 EGFR、p 2EGFR 与 ZD1839 疗 效 无 关 ; 但 p 2AKT 阳 性 、p 2 ERK阴性肿瘤的临床疗效最好 ;而 p 2AKT阴性 、p 2ERK阳性 者则无效 [17 ] 。
Ⅰ期临床试验比较了 EMD72000 治疗前后皮肤活检标 本的分子表达的动态变化 。结果发现 EGFR 表达及 TGF2α 表达无改变 ,但是 p2EGFR、p 2MAPK及增殖标志物 ki267显著 下降 ,同时伴有 p27KIP1及 p 2STAT3的上升 。因此认为 , EGFR 表达水平与疗效无关 。 [18 ]
上述 研 究 认 为 , 靶 向 EGFR 药 物 的 疗 效 与 EGFR、 p2EGFR的表达无关 ,但与 EGFR 下游关键分子的关系 ,结论 不尽相同 。
2. 靶向药物与 EGFR以外的相关分子机制的关系 :虽然 至今仍未发现 EGFR 靶向药物与 EGFR 通路之间的明确关 系 ,但其中一些重要的研究发现 ,可能为今后合理应用靶向 治疗提供重要的线索 。为了明确 EGFR 靶向药物是否还通 过其他机制起到抗肿瘤作用 ,研究者从癌基因的突变 、细胞 周期动力学的改变 、新生血管形成 、侵袭 、转移等相关机制入 手 ,分析了 EGFR靶向药物的作用机制 。
EKB 2569 PK I2166 GW 22016 C I21033 C225 ABX2EGF EMD 72000 h2R3
MDX2447
EGF受体特异性 、不可逆 EGF受体特异性 、可逆性 HER家族受体 、可逆性 HER家族受体 、不可逆性 人鼠嵌合抗 EGFR抗体 人源抗 EGFR抗体 人源化抗 EGFR抗体 人源化抗 EGFR抗体
前列腺癌 、头颈部鳞癌 、NSCLC、膀胱癌
作者单位 : 100039 北京军事医学科学院附属医院肿瘤中心 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
王岩 徐建明 宋三泰
【主题词 】 表皮生长因子受体 ; 表皮生长因子 ; 转化生长因子 2α 【Subject words】 Ep idermal grow th factor recep tor; EGF; TGF2α
表 皮 生 长 因 子 受 体 ( ep idermal grow th factor recep tor, EGFR)是 erbB酪氨酸激酶受体家族的成员之一 。该家族共 有 4个成员 ,即 EGFR、HER2、HER3 和 HER4。配体如表皮 生长因子 ( EGF) 、转化生长因子 2α ( TGF2α)通过与 EGFR 结 合 ,使其形成同源或异源二聚体 ,随后发生自身磷酸化 ,激活 其下游的 3条主要信号通路 。第 1条 : Ras2Raf2MAPK通路 : Ras的活化 ,开启了多步骤的磷酸化级联反应 ,最终激活丝裂 原活化 蛋 白 激 酶 (MAPK) 、细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 ( ERK1、 ERK2) 。 ERK1 和 ERK2主要调控与细胞增殖 、存活 、转化相 关的转录分子 ,而 MAPK则主要参与细胞周期调控 。第 2 条 :磷脂酰三磷酸肌醇 ( P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶 (AKT) : AKT的激活能激发一系列与细胞生存 、抗凋亡有关的反应 。 第 3条 : JAK和 STAT通路 : JAK是 Janus家族蛋白酪氨酸激 酶 ,活化的 JAK通过使信号转导与转录激活因子 ( STAT)磷
三 、靶向药物的作用机制 1. 靶向药物与 EGFR及其下游关键分子的关系 :由于最 早的 靶 向 HER2 / neu 的 药 物 Hercep tin 的 疗 效 与 肿 瘤 的 HER2 / neu表达直接相关 ,可能是受其影响 , EGFR2TK靶向 药物疗效预测的早期研究重点也多放在 EGFR 及下游关键 分子的表达及其磷酸化 。 Camp iglio等 [13 ]评价了 ZD1839 对 EGFR 和 HER2 表达 水平不同的 6种乳腺癌细胞系的细胞增殖抑制 、凋亡诱导等 作用 。结果发现 , ZD1839的作用与 EGFR表达水平无关 ,与 其下游的 MAPK和 AKT也无关 。但在 EGFR 低表达的细胞 中 , HER2的表达能显著影响 ZD1839 的疗效 。在 OSI2774 作用于胰腺癌细胞的研究中 ,也得出了相同的结论 ,即 EGFR 表达水平与细胞对 OSI2774的敏感性无相关性 。 [14 ]
Ⅱ期 IDEAL1 和 IDEAL2的临床试验表明 , ZD1839单药治疗 化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的有效率分别 为 18. 4%和 11. 8% , 疾 病 稳 定 率 ( SD ) 分 别 为 54. 4% 和 42. 2% [2, 3 ] 。OSI2774 ( Erlotinib, Tarceva ) 的 Ⅱ期 临 床 试 验 中 [4 ] , OSI2774单药治疗含铂方案化疗失败 、EGFR 阳性的晚 期 NSCLC患者的有效率为 12. 0% , SD 为 39. 0%。多中心 Ⅲ 期 INTACT 1 和 INTACT 2临床试验说明 , ZD1839与顺铂加 健择或卡铂加紫杉醇联合治疗晚期 NSCLC,与单纯化疗相 比 ,并不能显著提高患者的有效率和改善生存期 [5 ] 。与此相 似 , OSI2774的多中心 Ⅲ期 TALENT和 TR IBUTE临床试验也 得出与 INTACT 1 和 INTACT 2相似的结论 , OSI2774 联合化 疗并不优于单纯化疗 [6 ] 。
·574·
中华肿瘤杂志 2005年 9月第 27卷第 9期 Chin J Oncol, Sep tember 2005, Vol 27, No. 9
抑制新生血管形成 、抑制侵袭和转移 ,从而起到治疗作用 [1 ] 。 二 、靶向 EGFR药物的临床试验结果 1. 小分子酪氨酸激酶抑制剂 : ZD1839 ( Gefitinib, Iressa)
一 、靶向 EGFR的药物种类 靶向 EGFR的药物主要有两类 :一类是作用于受体胞内 区的小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI) ,另一类是作用于受体 胞外区的单克隆抗体 (MAb) ,详见表 1。虽然两类药物的作 用部位不同 ,但通过阻止配体介导的受体及下游信号通路的 激活 ,最终产生相似的效果 ,即阻滞细胞在 G1期 、促进凋亡 、
酸化 ,诱导与生长相关的基因转录 。3条信号转导通路最终 在转录及翻译两个水平活化转录因子 ,从而介导细胞分化 、 生存 、迁移 、侵袭 、黏附和细胞损伤修复等一系列过程 。由于 EGFR在人类许多上皮性肿瘤中异常激活 ,而这种异常表达 与肿瘤细胞的增殖 、新生血管形成 、侵袭 、转移及抗凋亡等有 关 。因此 ,肿瘤的 EGFR 过表达往往提示肿瘤侵袭度高 ,进 展迅速和预后不良 [1 ] 。研究开发针对 EGFR 的靶向药物 ,成 为近年来抗肿瘤治疗的主要热点 。
中华肿瘤杂志 2005年 9月第 27卷第 9期 Chin J Oncol, Sep tember 2005, Vol 27, No. 9
·573·
·继续教育园地 ·
表皮生长因子受体靶向药物作用机制与相关标志物的研究现状
[编者按 ] 为贯彻理论与实践 、普及与提高相结合的办刊方针 ,促进国内肿瘤界的学术交流 ,介绍肿瘤研究 与治疗方面的新设备 、新方法 、新技术 、新标准和新规范 ,自本期开始 ,我刊与阿斯利康有限公司合作 ,开办 EGFR靶向治疗继续教育园地 (共 8期 ) ,邀请具有丰富理论知识和临床经验的教授 ,就有关肿瘤的临床诊断 与治疗开展系列经验介绍与讲座 ,每期均附思考题 。参加学习的医生只要准确回答每期讲座文章后面所附 的问题 ,并将最后一期所附的集中答题卡寄回本刊编辑部 ,即可获得国家 Ⅱ类继续教育学分 8分 。我们对参 加学习的医生不再收取任何费用 ,欢迎广大临床医生踊跃参加 。
种类 小分子酪氨酸激酶抑制剂
单克隆抗体
表 1 靶向 EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体
药名
ZD1839
O S I2774
特征 EGF受体特异性 、可逆性
EGF受体特异性 、可逆性
临床试验 Ⅲ期结束 ,已上市
Ⅲ期结束 ,已上市
适应证 NSCLC、头颈部癌 、前列腺癌
NSCLC、胰腺癌 、卵巢癌 、头颈部癌 、 肝细胞癌
上述临床试验显示 , EGFR 靶向药物单药的客观有效率 不高 ,仅为 20. 0%左右 ,而疾病稳定率在 40. 0% ～60. 0%。 由于这类药物并非细胞毒作用 ,而是细胞抑制作用 [1 ] ,所以 自然会想到将其与细胞毒类化疗药联合应用 [10, 11 ] 。从理论 上讲 ,这样的联合似乎会更好 ,然而 ,几个 TKI的 Ⅲ期临床试 验结果却表明 , TKI联合化疗并不比单纯化疗的疗效更好 。 与此不同的是 ,单抗 C225的 Ⅲ期临床试验则证明了 C225联 合化疗效果好于 C225单药 ,并且恢复肿瘤对化疗的敏感性 。 因此 ,深入研究靶向药物的作用机制 ,充分认识不同靶向药 物的特性 ,对了解上述差异具有重要意义 [12 ] 。
2. 单克隆抗体 : C225 ( Cetuximab, Erbitux) 联合紫杉醇 加卡铂或健择加卡铂治疗晚期 NSCLC的两个 Ⅱ期临床试验 的结果 相 似 , 有 效 率 分 别 为 29. 0%和 28. 6% , SD 分 别 为 39. 0%和 60. 0% [7, 8 ] 。Cunningham 等 [9 ]的 Ⅲ期临床试验 ,比 较了 C225联合开普拓与 C225单药对 EGFR 表达阳性 、开普 拓耐药的转移性结肠癌的疗效 ,结果联合用药组的疗效明显 优于单药组 ,有效率分别为 22. 9%和 10. 8% ( P = 0. 007) ,疾 病进展时间 ( TTP)分别为 4. 1个月和 1. 5个月 ( P < 0. 001) , 但中位生存期差异无统计学意义 ,分别为 8. 6个月和 6. 9个 月 ( P = 0. 48) 。
一项同时对 C225和 ZD1839作用机制的研究发现 ,低浓 度的 C225或 ZD1839能明显抑制 EGFR高表达的 A431上皮 细胞癌的生长 ,抑制 MAPK、ERK和 P I3K、AKT信号通路 ,并 使 DNA 降解 、Caspase3 激活等凋亡相关的标志物呈现一定 程度的增加 。而 EGFR 相对低表达的 NSCLC 细胞系 ,则对 C225及 ZD1839 相 对 耐 药 , 用 药 后 其 MAPK、ERK和 (或 ) P I3K、AKT信 号 通 路 仍 有 活 性 。当 同 时 合 并 使 用 MAPK、 ERK和 P I3K、AKT两 条 通 路 的 特 异 性 抑 制 剂 后 , C225 及 ZD1839的 抗 增 殖 作 用 增 强 , 并 能 诱 导 凋 亡 。因 此 认 为 , MAPK、ERK或 P I3K、AKT通路的持续激活 ,可能与 EGFR靶 向药物不敏感有关 [15 ] 。
Ⅰ期 / Ⅱ期 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅲ期结束 ,已上市 Ⅱ期 Ⅰ期 Ⅱ期
Ⅱ期
晚期结肠癌 表达 EGFR的各种肿瘤 转移性结肠癌 、乳腺癌 NSCLC、皮肤鳞癌 、乳腺癌 头颈部鳞癌 、晚期结肠癌 、胰腺癌 、NSCLC 肾细胞癌 、前列腺癌 、NSCLC、结肠癌 结肠癌 、胃癌 、胆管癌 、食管癌 、宫颈癌 晚期头颈部鳞癌
在体外研究之后 ,通过临床肿瘤组织的分子表达情况 , 进一步分析了靶向药物与 EGFR 通路的关系 。结果发现 , ZD1839治疗 p2AKT阳性肿瘤的有效率较高 , TTP较长 。并来自百度文库且女性患者 、无吸烟史 、细支气管肺泡癌等敏感性较高的肿 瘤 p 2AKT阳性率显著升高 [16 ] 。进一步研究分析发现 , NSCLC 的 EGFR、p 2EGFR 与 ZD1839 疗 效 无 关 ; 但 p 2AKT 阳 性 、p 2 ERK阴性肿瘤的临床疗效最好 ;而 p 2AKT阴性 、p 2ERK阳性 者则无效 [17 ] 。
Ⅰ期临床试验比较了 EMD72000 治疗前后皮肤活检标 本的分子表达的动态变化 。结果发现 EGFR 表达及 TGF2α 表达无改变 ,但是 p2EGFR、p 2MAPK及增殖标志物 ki267显著 下降 ,同时伴有 p27KIP1及 p 2STAT3的上升 。因此认为 , EGFR 表达水平与疗效无关 。 [18 ]
上述 研 究 认 为 , 靶 向 EGFR 药 物 的 疗 效 与 EGFR、 p2EGFR的表达无关 ,但与 EGFR 下游关键分子的关系 ,结论 不尽相同 。
2. 靶向药物与 EGFR以外的相关分子机制的关系 :虽然 至今仍未发现 EGFR 靶向药物与 EGFR 通路之间的明确关 系 ,但其中一些重要的研究发现 ,可能为今后合理应用靶向 治疗提供重要的线索 。为了明确 EGFR 靶向药物是否还通 过其他机制起到抗肿瘤作用 ,研究者从癌基因的突变 、细胞 周期动力学的改变 、新生血管形成 、侵袭 、转移等相关机制入 手 ,分析了 EGFR靶向药物的作用机制 。
EKB 2569 PK I2166 GW 22016 C I21033 C225 ABX2EGF EMD 72000 h2R3
MDX2447
EGF受体特异性 、不可逆 EGF受体特异性 、可逆性 HER家族受体 、可逆性 HER家族受体 、不可逆性 人鼠嵌合抗 EGFR抗体 人源抗 EGFR抗体 人源化抗 EGFR抗体 人源化抗 EGFR抗体
前列腺癌 、头颈部鳞癌 、NSCLC、膀胱癌
作者单位 : 100039 北京军事医学科学院附属医院肿瘤中心 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
王岩 徐建明 宋三泰
【主题词 】 表皮生长因子受体 ; 表皮生长因子 ; 转化生长因子 2α 【Subject words】 Ep idermal grow th factor recep tor; EGF; TGF2α
表 皮 生 长 因 子 受 体 ( ep idermal grow th factor recep tor, EGFR)是 erbB酪氨酸激酶受体家族的成员之一 。该家族共 有 4个成员 ,即 EGFR、HER2、HER3 和 HER4。配体如表皮 生长因子 ( EGF) 、转化生长因子 2α ( TGF2α)通过与 EGFR 结 合 ,使其形成同源或异源二聚体 ,随后发生自身磷酸化 ,激活 其下游的 3条主要信号通路 。第 1条 : Ras2Raf2MAPK通路 : Ras的活化 ,开启了多步骤的磷酸化级联反应 ,最终激活丝裂 原活化 蛋 白 激 酶 (MAPK) 、细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 ( ERK1、 ERK2) 。 ERK1 和 ERK2主要调控与细胞增殖 、存活 、转化相 关的转录分子 ,而 MAPK则主要参与细胞周期调控 。第 2 条 :磷脂酰三磷酸肌醇 ( P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶 (AKT) : AKT的激活能激发一系列与细胞生存 、抗凋亡有关的反应 。 第 3条 : JAK和 STAT通路 : JAK是 Janus家族蛋白酪氨酸激 酶 ,活化的 JAK通过使信号转导与转录激活因子 ( STAT)磷
三 、靶向药物的作用机制 1. 靶向药物与 EGFR及其下游关键分子的关系 :由于最 早的 靶 向 HER2 / neu 的 药 物 Hercep tin 的 疗 效 与 肿 瘤 的 HER2 / neu表达直接相关 ,可能是受其影响 , EGFR2TK靶向 药物疗效预测的早期研究重点也多放在 EGFR 及下游关键 分子的表达及其磷酸化 。 Camp iglio等 [13 ]评价了 ZD1839 对 EGFR 和 HER2 表达 水平不同的 6种乳腺癌细胞系的细胞增殖抑制 、凋亡诱导等 作用 。结果发现 , ZD1839的作用与 EGFR表达水平无关 ,与 其下游的 MAPK和 AKT也无关 。但在 EGFR 低表达的细胞 中 , HER2的表达能显著影响 ZD1839 的疗效 。在 OSI2774 作用于胰腺癌细胞的研究中 ,也得出了相同的结论 ,即 EGFR 表达水平与细胞对 OSI2774的敏感性无相关性 。 [14 ]
Ⅱ期 IDEAL1 和 IDEAL2的临床试验表明 , ZD1839单药治疗 化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的有效率分别 为 18. 4%和 11. 8% , 疾 病 稳 定 率 ( SD ) 分 别 为 54. 4% 和 42. 2% [2, 3 ] 。OSI2774 ( Erlotinib, Tarceva ) 的 Ⅱ期 临 床 试 验 中 [4 ] , OSI2774单药治疗含铂方案化疗失败 、EGFR 阳性的晚 期 NSCLC患者的有效率为 12. 0% , SD 为 39. 0%。多中心 Ⅲ 期 INTACT 1 和 INTACT 2临床试验说明 , ZD1839与顺铂加 健择或卡铂加紫杉醇联合治疗晚期 NSCLC,与单纯化疗相 比 ,并不能显著提高患者的有效率和改善生存期 [5 ] 。与此相 似 , OSI2774的多中心 Ⅲ期 TALENT和 TR IBUTE临床试验也 得出与 INTACT 1 和 INTACT 2相似的结论 , OSI2774 联合化 疗并不优于单纯化疗 [6 ] 。
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中华肿瘤杂志 2005年 9月第 27卷第 9期 Chin J Oncol, Sep tember 2005, Vol 27, No. 9
抑制新生血管形成 、抑制侵袭和转移 ,从而起到治疗作用 [1 ] 。 二 、靶向 EGFR药物的临床试验结果 1. 小分子酪氨酸激酶抑制剂 : ZD1839 ( Gefitinib, Iressa)
一 、靶向 EGFR的药物种类 靶向 EGFR的药物主要有两类 :一类是作用于受体胞内 区的小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI) ,另一类是作用于受体 胞外区的单克隆抗体 (MAb) ,详见表 1。虽然两类药物的作 用部位不同 ,但通过阻止配体介导的受体及下游信号通路的 激活 ,最终产生相似的效果 ,即阻滞细胞在 G1期 、促进凋亡 、
酸化 ,诱导与生长相关的基因转录 。3条信号转导通路最终 在转录及翻译两个水平活化转录因子 ,从而介导细胞分化 、 生存 、迁移 、侵袭 、黏附和细胞损伤修复等一系列过程 。由于 EGFR在人类许多上皮性肿瘤中异常激活 ,而这种异常表达 与肿瘤细胞的增殖 、新生血管形成 、侵袭 、转移及抗凋亡等有 关 。因此 ,肿瘤的 EGFR 过表达往往提示肿瘤侵袭度高 ,进 展迅速和预后不良 [1 ] 。研究开发针对 EGFR 的靶向药物 ,成 为近年来抗肿瘤治疗的主要热点 。
中华肿瘤杂志 2005年 9月第 27卷第 9期 Chin J Oncol, Sep tember 2005, Vol 27, No. 9
·573·
·继续教育园地 ·
表皮生长因子受体靶向药物作用机制与相关标志物的研究现状
[编者按 ] 为贯彻理论与实践 、普及与提高相结合的办刊方针 ,促进国内肿瘤界的学术交流 ,介绍肿瘤研究 与治疗方面的新设备 、新方法 、新技术 、新标准和新规范 ,自本期开始 ,我刊与阿斯利康有限公司合作 ,开办 EGFR靶向治疗继续教育园地 (共 8期 ) ,邀请具有丰富理论知识和临床经验的教授 ,就有关肿瘤的临床诊断 与治疗开展系列经验介绍与讲座 ,每期均附思考题 。参加学习的医生只要准确回答每期讲座文章后面所附 的问题 ,并将最后一期所附的集中答题卡寄回本刊编辑部 ,即可获得国家 Ⅱ类继续教育学分 8分 。我们对参 加学习的医生不再收取任何费用 ,欢迎广大临床医生踊跃参加 。
种类 小分子酪氨酸激酶抑制剂
单克隆抗体
表 1 靶向 EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体
药名
ZD1839
O S I2774
特征 EGF受体特异性 、可逆性
EGF受体特异性 、可逆性
临床试验 Ⅲ期结束 ,已上市
Ⅲ期结束 ,已上市
适应证 NSCLC、头颈部癌 、前列腺癌
NSCLC、胰腺癌 、卵巢癌 、头颈部癌 、 肝细胞癌
上述临床试验显示 , EGFR 靶向药物单药的客观有效率 不高 ,仅为 20. 0%左右 ,而疾病稳定率在 40. 0% ～60. 0%。 由于这类药物并非细胞毒作用 ,而是细胞抑制作用 [1 ] ,所以 自然会想到将其与细胞毒类化疗药联合应用 [10, 11 ] 。从理论 上讲 ,这样的联合似乎会更好 ,然而 ,几个 TKI的 Ⅲ期临床试 验结果却表明 , TKI联合化疗并不比单纯化疗的疗效更好 。 与此不同的是 ,单抗 C225的 Ⅲ期临床试验则证明了 C225联 合化疗效果好于 C225单药 ,并且恢复肿瘤对化疗的敏感性 。 因此 ,深入研究靶向药物的作用机制 ,充分认识不同靶向药 物的特性 ,对了解上述差异具有重要意义 [12 ] 。
2. 单克隆抗体 : C225 ( Cetuximab, Erbitux) 联合紫杉醇 加卡铂或健择加卡铂治疗晚期 NSCLC的两个 Ⅱ期临床试验 的结果 相 似 , 有 效 率 分 别 为 29. 0%和 28. 6% , SD 分 别 为 39. 0%和 60. 0% [7, 8 ] 。Cunningham 等 [9 ]的 Ⅲ期临床试验 ,比 较了 C225联合开普拓与 C225单药对 EGFR 表达阳性 、开普 拓耐药的转移性结肠癌的疗效 ,结果联合用药组的疗效明显 优于单药组 ,有效率分别为 22. 9%和 10. 8% ( P = 0. 007) ,疾 病进展时间 ( TTP)分别为 4. 1个月和 1. 5个月 ( P < 0. 001) , 但中位生存期差异无统计学意义 ,分别为 8. 6个月和 6. 9个 月 ( P = 0. 48) 。
一项同时对 C225和 ZD1839作用机制的研究发现 ,低浓 度的 C225或 ZD1839能明显抑制 EGFR高表达的 A431上皮 细胞癌的生长 ,抑制 MAPK、ERK和 P I3K、AKT信号通路 ,并 使 DNA 降解 、Caspase3 激活等凋亡相关的标志物呈现一定 程度的增加 。而 EGFR 相对低表达的 NSCLC 细胞系 ,则对 C225及 ZD1839 相 对 耐 药 , 用 药 后 其 MAPK、ERK和 (或 ) P I3K、AKT信 号 通 路 仍 有 活 性 。当 同 时 合 并 使 用 MAPK、 ERK和 P I3K、AKT两 条 通 路 的 特 异 性 抑 制 剂 后 , C225 及 ZD1839的 抗 增 殖 作 用 增 强 , 并 能 诱 导 凋 亡 。因 此 认 为 , MAPK、ERK或 P I3K、AKT通路的持续激活 ,可能与 EGFR靶 向药物不敏感有关 [15 ] 。