第六章 表皮生长因子受体抑制常见不良反应及其处理

第六章表皮生长因子受体抑制剂常见不良反应及其处理

表皮生长因子及其受体信号通路在非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展中发挥了重要作用，它调控肿瘤细胞增殖、生存和凋亡、血管生成、肿瘤转移等多个生物学过程，是NSCLC治疗的重要靶点之一。针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物包括小分子抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）和单克隆抗体（如西妥昔单抗等）。小分子药物已作为晚期NSCLC的二、三线治疗方案广泛用于临床，EGFR单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC同样也取得了较好的疗效。

EGFR抑制剂（EGFR TKIs）无论是小分子药物还是单克隆抗体，均具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应有皮肤毒性和腹泻，罕见不良反应有间质性肺炎、肝功能异常、口腔炎、脱发、口腔干燥等，无威胁患者生命的血液学毒性。与化疗毒副反应的处理措施不同，应用此类药物出现不良反应并非停药的指征，反而是肿瘤对靶向药物敏感的临床信号。许多研究发现皮疹与EGFR TKIs治疗的疗效相关，中重度皮疹患者总体生存明显优于轻度或无皮疹的患者。因此，正确处理EGFR TKIs 引起的不良反应具有十分重要的临床意义。

第一节皮肤毒性

皮肤毒性是最常报道的不良反应，发生率在2/3左右，常见反应包括痤疮样皮疹、甲沟炎及甲裂、毛发改变、皮肤干燥、超敏反应、粘膜炎等（表1）。EGFR TKIs的皮肤毒性/皮疹不属于过敏反应，而是皮肤EGFR受到抑制的结果。正常上皮和滤泡角细胞存在EGFR表达，EGFR在上皮细胞增殖分化等方面发挥重要作用，它可以剌激表皮细胞生长，抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。有证据提示EGFR表达或活性改变可伴有上皮异常增生和分化；皮肤毒性的机制还包括上皮角化过度和滤泡阻塞或炎症性反应。

表1 EGFR TKIs相关性皮肤毒性反应

EGFR TKIs引起的皮疹通常为痤疮样皮疹，呈丘疹脓疱样改变。皮疹的发生率随研究和药物而异，在BR.21研究中，皮疹发生率为79%，多为轻中度，3级和4级皮疹发生率分别为8%和1%。单抗皮疹发生率相对较高，在FLEX研究中，接受西妥昔单抗治疗的患者痤疮样重度皮疹的发生率

为10%，而单纯化疗组<1%。皮疹似乎是药物剂量依赖性的，高剂量时，皮疹的发生率高，且较重。在IDEAL1和2的研究中，500mg 吉非替尼组皮疹发生率显著高于250mg的吉非替尼组。皮疹通常累及皮脂腺丰富、暴露于阳光的部位包括颜面部（前额、鼻子、下颌、颊部）、上胸部、背部、头皮、腹部、臂部和腿部；而手掌和脚掌通常幸免。EGFR TKIs性皮疹与痤疮具有不同的组织学改变，前者主要为脓疱样，不伴有粉刺，皮脂腺通常不受影响。皮疹通常在EGFR TKIs治疗后1周左右发生，2－3周达到高峰。皮疹的发生经历以下几个阶段，感觉障碍伴皮肤红斑（第0-1周），丘疹脓疮疹（第1－3周），结痂（第3-5周）及红斑性毛细血管扩张症（第5-8周）。皮疹反应是可逆的，通常在停药4周内完全恢复，不留下疤痕。东亚人群皮疹发生率稍高于白种人，但重度皮疹发生率相似。皮疹可引起明显的疼痛和瘙痒，并影响美观；呈现出剌痛、烧灼感、刺激感、眼睛干燥与疼痛和睡眠障碍等临床表现。

免疫组化研究发现，在正常皮肤组织中，磷酸化EGFR在上皮基底层及基底上层高表达，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在基底层高表达。而EGFR TKIs治疗可抑制基底角化细胞中EGFR磷酸化，并减少MAPK的表达，从而导致角质化细胞的生长抑制，分化及异常迁移。体外研究显示以上改变同时伴有炎症趋化因子的释放，从而诱导白细胞积聚，进而释放蛋白酶类介质导致角质细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。

二、色素沉着

为斑片状皮肤变暗。EGFR TKIs引起的色素沉着是炎症性的，通常见于丘疹脓疱性皮疹，皮肤炎症或其它原因如湿疹之后。随着EGFR TKIs治疗的持续，色素沉着似乎缓慢进展。产生色素沉着的机制目前不明，有人认为EGFR TKIs引起的黑素细胞功能改变或炎症后的过程，引起色素转运至基底角细胞或皮肤巨噬细胞增加；另外有人认为接触阳光会加重这个状态。色素沉着目前缺乏有效的治疗方法，建议避免阳光直接照射。

三、浅表毛细血管扩张症

EGFR TKIs治疗时，可出现浅表毛细血管扩张，使皮肤呈红色区域，主要是丘疹脓疱性皮疹反应的晚期表现。通常见于面部、耳廓及其后、胸部、背部和肢体。它的发生是由于结缔组织破坏或上皮发芽超出坏死角细胞引起的支持组织丧失。这种状态随着时间而消退，有时留下色素沉着。

四、干燥症和瘙痒症

皮肤干燥在接受EGFR TKIs治疗的患者中相当常见。它的典型表现为皮肤干燥、脱屑和皮肤瘙痒，尤其多发于肢体和丘疹脓疱性皮疹区域；发生率在7-35%左右；而瘙痒发生率为8-35%。它通常发生于EGFR TKIs治疗后2-3月间，通常持续数月。干燥症见于指端、脚趾和脚后跟，可以继发金黄色葡萄菌感染，伴有急性渗出性皮炎和黄色结痂。干燥症在年长、既往接受过化疗和存在过敏性湿疹史的患者中较重，并可以转变成慢性皮脂缺乏性湿疹。

EGFR在维持上皮通透性屏障方面发挥重要作用。EGFR TKIs引起角细胞分化异常，上皮角质层和皮脂腺功能受到破坏，从而使得上皮丧失保留水份的能力。瘙痒症也是上皮干燥的结果，是通透屏障异常后的主要表现。

五、毛发生长和颜色异常

长期EGFR TKIs治疗可引起毛发的异常。EGFR在上皮、汗腺和头发滤泡中表达，其中以上皮基底层和头发滤泡外根梢表达水平最高。EGFR表达与角细胞增殖呈负相关，有证据显示角细胞分化和成熟是受EGFR调控。动物实验提示EGFR信号在头发滤泡和皮肤正常发育和分化方面发挥关键作用。EGFR TKIs治疗前后皮肤活检病理结果示角质层发生明显改变，变薄，变致密；在头发滤泡中有明显的角质聚集,扩张的漏斗腺中有微生物的存在。这些改变可能是末端角细胞分化异常的结果。有人认为上调细胞周期素依赖性激酶抑制剂p27Kip1（负性生长调节因子）可能是吉非替尼影响毛发滤泡和上皮平衡的机制之一。

EGFR TKIs性毛发异常包括炎症、非疤痕脱发、异常毛发生长、眉毛和眼睫毛变粗和面部多毛症。EGFR TKIs治疗后，患者毛发生长缓慢、变细、变脆和变卷，可见到非疤痕性轻度脱发，常发