走上科研的道路

走上科研的道路, 一般比较多的是两条路，一个是学术界，一个是工业界，也就是在大药厂或生物高科技公司做药物的研究开发。

大家对在学校在研究所做研究有相当的了解，但对在医药工业界如何做研究，怎么做，却不太清楚。

我自己也是长期以来一直在学术界工作，但现在在药厂从事药物的研究开发，有很多体会。

我想和大家分享一下，在学术界与企业界做科研，到底有多少差别和类似的地方。

学术界和工业界，对学生对科学家有什么不同的要求。

不管你今后要做什么，有一个基本点，就是怎样选择最适合你的事业。

中国的社会发展越来越快。

即使你今天你觉得以后要做什么，但过10年、20年后再看看，到底有多少人会坚持最初的选择？社会在进步，对人的要求在改变，人的兴趣也会改变。

现在比较好的是我们可以选择，不像过去是分配工作的。

现在面临的问题是我们怎么样做出选择。

Slide #2 为此我先向大家推荐一本书《From Good To Great，从优秀到卓越》。

这本书对华尔街上市的2000多家公司进行分析，找出了仅有的12家所谓” 优秀到卓越”公司。

它们的业绩比所有公司的平均值高三倍，而且不是高一年二年，而是连续高15年以上。

研究结果发现，这些公司有些共性。

其中有一个是Hedgehog concept，就是刺猬概念，认为无论是公司还是一个人，在选择要做什么的时候，要考虑兼顾三个基本要素。

所谓注意集中在三个圆圈的交界处：首先你要做你自己非常感兴趣的事。

如果你对一件事情本身不感兴趣，纯粹是为了赚钱，为了谋生，那你不可能做的很好。

所以你首先要考虑自己的兴趣在那里，激情在那里。

但是你感兴趣的事情不一定是你做的最好的事情。

比如：你对唱歌特别有兴趣，但你天生是个破锣嗓，你能成为歌星吗？所以，第二点你要考虑的是你的长处，你要做你擅长做的事情。

有些人擅长和动物打交道，有些人喜欢分析，有些人喜欢看书，有些人喜欢和病人打交道。

所以你必须要找到你自己特别喜欢又特别擅长的东西。

这是两个基本要素。

还有第三个基本要素。

你自己喜欢并且也很擅长的是不一定有价值，有意义。

有没有价值，能不能对人类对社会提供价值，能不能对你个人发展提供价值，这是第三条要考虑的。

刺猬概念要求三条都要兼顾，缺一不可。

所以你从现在开始时时刻刻都要想，我有没有做自己最感兴趣的东西，有没有了解你自己的个性特长做自己最擅长的东西，做的这些事情能不能对自己对社会产生价值，这些问题是我们选择的最重要的因素。

Slide #3 我听过一句孔夫子说过的话“choose a job you love, and you will never have to work a day in your life”。

翻译一下，即从事你喜欢的工作，就没有一天让你觉得是在工作。

因为你在enjoy。

你自己会很开心。

我在想，孔夫子讲过这话吗？后来去查原文，是：知之者不如好之者，好之者不如乐之者。

大概是翻译把自己的想法套在上面了。

不过也没关系，大意就是做你喜欢的事情。

Slide #4 刚才讲的是第一点。

第二点是发现自己的性格特点，兴趣和长处。

这点比较难。

每个人都觉得自己科研会做的很好，以后可以得诺贝尔奖，但是不
是每个人都能做的到的。

普林斯顿大学的校长雪莉·蒂尔曼（Shirley Tilghman）在谈到大学教育的目标时说。

第一是Discover your true passion，发现自己最喜欢、最热爱、最有兴趣的事情。

其实上多少课不重要，学多少知识不重要，学多少技能也不重要。

在大学四年，最后在读研究生的时候能知道自己最最喜欢的是做什么事情，这是很不容易的，需要自己慢慢发掘的。

第二是Understand your character，发现、了解你自己的个性、特长，素质，长处和短处。

只有你自己最能认识自己是怎么样的。

然后慢慢开始Develop your skills and capacities开发自己的能力。

最后on the look out for emerging fields。

社会在进步，科学在发展，有很多新兴的行业出现，只有你跟上潮流的发展你的事业才会是最好的。

Slide #5 有一点我要讲的是工作不等于事业，career不等于job。

最好的工作是事业和工作结合在一起的工作，每天上班能做自己感兴趣的事pursue your dream。

就拿学术生涯例子来说，一般本科生和研究生都非常向往学术生涯。

而做教授其实也是一个非常好的事业。

自己是自己的老板，想什么时候上班就什么时候上班，很自由。

经常讲学，周游世界，遇见一些很有趣的人。

一个人经常能遇见非常有才华，有能力，经历奇特的人，是人生一大乐趣。

你可以追求自己感兴趣的东西。

所以我觉得学术生涯是相当有吸引力的。

这里我要特别提到一个人，叫Richard Feynman，他是加州理工学院的教授，得过诺贝尔奖。

他写了一本书，《The Pleasure Of Finding Things Out》我强烈推荐给我的研究生。

如书上所说，做科研最大的乐趣在于发现未知。

假如在座的各位没有这种激情，只是为了要出名，或者为了找到一份好工作，那么我劝你趁早改行，因为你肯定不会成功。

做科研最大的乐趣，最大的满足、最大的原动力，是你可以发现新的事情。

如果你没有这个激情，那么科学生涯实在是太苦了。

Slide 6 接下来我想花点时间讲一下科学研究的成果转化。

这个问题很重要，关系到国家的发展，社会的进步。

做科学家不能光追求自己的兴趣，要有一定的社会责任心。

拿生物医学来讲，就是如何研究开发新药，治疗疾病，改善健康。

举个例子，神经科学突飞猛进，发表的论文逐年增加。

但是神经科学领域内，每年做出的新药却在逐年下降。

2008年只有6个药被美国FDA批准。

每年这么多文章发表，为什么药却做不出来呢？原因有很多。

除了制药本身的困难之外，科学家对成果转化的努力不够，也是一个原因。

这是一个非常具有挑战性的问题。

我个人觉得这是个非常值得我们奉献青春的领域，因为它的空间很大。

需要大批科学家的共同努力，才能把科学知识变成延长我们生命、治疗我们病痛的药。

Slide #7 2007年FDA一共批准了57个药，其中在神经科学领域有5个药，有4个不是完全新的药，真正的新药只有一个。

2008年情况好不了多少，2009年就一个都没了。

这是现在的情况。

我再举一个老年痴呆的例子，迄今为止没有一个成功的先例。

最近好几个药在临床二期三期失败了。

这对整个领域打击很大。

其中有一件事情可能你们不能体会。

很多药不是因为它没有效果，而是因为它有毒，有副作用，过不了安全性这一关。

50%的药不是因为它没有效，而是到了一
定的关口发现它不安全，就宣告失败。

一般来说，一个新药大概要10年，多至10亿美金来开发。

美国国立健康研究院(NIH) 每年的投资也不过是300亿美金。

而GSK，我所在的英国医药公司，每年做研发的钱是90亿美金。

一个药厂投资的钱就是NIH的三分之一。

可见做药有多贵多难。

但是做药也是一个非常获利的行当，一个好的药一年平均就有10个亿的收益。

生物医药业是一门科技含量很高的产业，也是中国未来经济可持续发展的几个支柱产业之一。

Slide #8 那么一个新药是怎么做出来的呢？一般有这么几步：target validation即靶点证实。

做药往往要有一个细胞靶点，这个靶点呢可能是一个酶或受体，离子通道，等等。

我们做基础研究，除了发现一些生命科学的基本原理，基本过程外，对新药开发的贡献就是新的靶点的发现，证实。

很多论文在研究一些分子的功能。

这些分子如果与疾病有关的话，就有可能是一个药物的靶点。

很多人都在做，但真正能做出好的新药的靶点，就很少了。

有了靶点后就需要找一个与之结合的分子即药物候选者。

药物有大分子，小分子，有抗体，有蛋白，它们要与靶点结合。

药物与靶点的结合，要有很高的亲和力，特异性，还要能被人体吸收，转运，并在体内有一定时间的存活，这是非常困难的事。

所以要进行大规模的药物筛选，往往是从近百万的分子库中筛选出几百到上千个hits。

这些hits 再经过很多轮的二级三级筛选，选出一小部分叫做lead，将其做化学优化。

称为Lead optimization。

再通过一系列的细胞学，药代动力学，以及在体动物试验，最后找到一个药物特性好功能也好的分子，即candidate selection。

拿到candidate 候选者药之后，还要做preclinic development即动物安全实验。

严格的实验证明该药物对动物没有毒性或副作用，你就可以向药检局申请IND（Investigational New Drug）。

被批准后才能开始在人身上试验了。

一般生物医药公司都要有一个具有不同时期药物研发链，即pipeline。

因为做药是个连续的过程，需要持续不断的做研发，推出新的候选者药。

否则药物的专利一过期，药厂就不能维持生存了。

Pipeline中的东西有一部分是靠自己从头研发的，一部分是从本公司其他部门转过来的，还有一部分是和学术界合作，或者是从其他药厂，小的医药公司，生物高科技公司买来的。

这就是所谓BD （business development）。

这里讲的是制药的一个过程。

很多研究论文发现了新的药物靶点target。

经过大量的研发工作，我们把它变成candidate。

大概100个validated target可以出10个candidate，10个candidate可能最后会做出1个药。

如前所述，一个药物candidate申请到IND后，可以上人体临床实验。

临床有一期，二期，三期。

一期是安全实验，主要考虑药物安全，药代动力学等问题。

大概是50人左右，不一定是病人，正常人也行，大概要六个月左右的时间。

第二期叫Proof of Concept (PoC)，规模也比较小，有一部分是看安全性，还有部分是看它有没有效果。

尤其是二期临床的后面，着重看药效。

大概是1.年半到2
年的时间。

药无非就是这两件事情，第一是安全，第二是有没有效。

最后是三期，是大规模药效检测。

可以有很多人，可以到几千个人，要花2年3年甚至5年的
时间才可以出来。

所以做药要这么多钱。

等到做出来全部都是成功的，安全又有效的话，可以向FDA申请NDA(New Drug Application)。

经FDA批准后，医生就可以开给病人用了。

这就是药物研发的全过程。

Slide #9药物研发，失败率是非常大的。

第一个失败的地方是target attrition。

很多target你在做研究的时候觉得很好，做到一定程度后，发现它不能做药。

或者因为它在细胞内不太可及地方，或在细胞内浓度太高不易阻断，或在体内有其他功能，会有靶点本身带来的毒性。

第二个失败的地方是molecule attrition，有些target是不错，但找不到分子去激活它或抑制它。

尽管我们现在已经有很多很多分子，但就是找不到特定的分子构架，可以与该靶点结合。

或者找到了结合分子但是它有毒性。

第三个失败的地方clinic attrition，药物在动物身上的效果非常好，但是用到人身上效果就不行了。

动物和人不一样，在动物身上有效，但在人身上没效，或者在人身上有某种特殊的毒性，不能吃了。

所以我们花很大的力气去把失败率降低。

我们选target的时候，就要考虑减低失败率，选molecular、做clinic的时候也是一样。

接下来我要比较一下学术界和工业界的差异。

Slide #10先讲产出Output。

大家都知道，你们做科研工作，就是发表paper。

一个好的科研工作，一篇好的文章，基本上要有三条基本原则。

第一条：你必须要做一个科学上重要的（significant）课题。

你的课题不是那么重要的话，你根本就做不了好文章，上不了好杂志。

这是最重要的一条。

但是很多情况下，大家是知道什么事情是重要的。

所以第二条原则是创新。

你做的东西有没有独特性，有没有创新思维，是不是creative，是不是novel，世界上有没有人想到这个课题想到同样的题目。

所以做课题你在方法思路观点等方面，一定要有创新。

最后一个原则是扎实可靠。

你做课题一定要是非常solid and rigorous。

做一个问题要反复的从不同角度去做实验，要经得起推敲。

这三条缺一不可，有了这三条后就基本有可能做好课题，写好文章了。

这是学术界的要求。

它的产出是paper，paper 一定要有新意，语不惊人誓不休。

在制药界就完全不一样了，它的产出是药。

做什么事情都围绕一件事情，就是药。

它考虑的是安不安全，有没有效，有没有市场。

假如说有个药非常安全，但效果不佳，或者有很强的副作用，病人是不会愿意吃的，医生也不会开。

假如一个要很有效也安全，但保险公司不给报销或者市场很小也卖不了高价，那也是白搭。

Slide #11 再从研究风格style上来看。

在学术界你首先想到的是假说hypothesis driven，你先设一个假说，然后去证明或否定它。

项目评审是教授要申请一个基金，先提交一份提案，送到基金会由专家评审，评审通过后拿到钱，这个叫“开初评审”beginning review。

freedom是做学术研究的精髓，你有比较大的自由度，想做什么，怎么做，都由你自己决定。

做学术还非常强调第一first，你要争做第一个发现者，第二就没意思了。

总之，学术生涯的一个基本点就是independence，强调的是独立性。

工业界就不一样了，你首先想到的是任务，是
mission oriented，有一个任务目的，我是根据目的来决定我的行为的。

评审也和学术界不一样，工业界是“最后评审”的end review。

先给你点小钱让你先做出来，做出来之后再给你更多的钱，往往是在最后才做评审的。

工作作风方面强调严格的纪律discipline。

能做第一也不错，但不是那么强调。

更为重要的是合作，因为做药不是一个人，一个小组就能做出来的。

需要很多很多人，需要合作。

合作精神非常重要。

强调不是独立性，而是团队精神team work。

Slide #12 另外一个是关注点。

学术界关心的是好奇心驱动的发现curiosity to discover。

而工业界感兴趣的是怎样将一个想法实现materialize ideas。

学术界强调的是机制mechanism而工业界强调的是effect即有什么作用。

在学术界强调的是创新creativity，你的东西要和别人不一样。

而工业界强调的是严密，精确，可靠rigor。

在学术界，你发表一篇文章，一共只有几个评审专家通过即可。

很多文章结论是错的。

即使结果是错的，也不会马上有恶果。

但做药不一样，每一步都来不得半点假，每一个结果都必须是非常非常可靠。

整个团队都依靠你这个结果继续往下做。

如果前面结果有一点点不可靠，下面花再大的努力都做不出来的。

而且越往下做，花钱越大。

总之，学术研究，你必须要有一个故事tell a story。

但到底有多少东西会被历史承认呢？比如《NATURE》上的很多东西，过几年就被证明是错误的了。

不是说是在做假，是认识有限，实验技术有限。

而工业界强调做决定to make go-no go decision，做实验为的是帮助我们作出判断，是继续往前走还是不走。

Slide #13 再来比较人与人之间的关系。

我认为学术界是一个金字塔形的关系。

教授带领一个团队，下面有instructors，postdocs，students。

教授往哪里走，大家都往哪里走。

教授的限制也比较少，想往哪走就往哪走。

这个团队里人与人的关系最重要的就是上向经营，对上负责manage up。

你要正确处理好和导师的关系，要深刻理解体会导师的意途，课题设计思想，理解你的责任。

你不太需要担心和师兄师弟之间的关系。

在工业界就不一样，人与人的关系是一种网络关系，矩阵关系Matrix。

每个人做事都是互相关联的，你做的每一件事，任何一个决定，都要影响到人家，或靠人家帮忙。

所以人际关系是dynamic and interactive，每天都要和人打交道。

都要想办法说服别人往哪个方向走，或者被人家说服。

这就是一个互动的模式。

Matrix本身就是一个change。

经常会有change。

这就是公司的模式。

Slide #14 做药经常会做些似乎令人厌烦boring的事情，要注意非常细节的事情。

比如，药物研发很注重计量关系dose response。

在学校做科研你不会关心一个药在什么浓度什么时候发挥作用。

又如，找到一个基因，要看它在那儿表达，什么时候表达，表达量多少，等等。

Pharmacokinetics(PK)，就是药吃进去后多少时间被吸收，多少被代谢掉，这都叫PK。

还有我们要看药物有没有和靶点作用target engagement，而我们做学术只看效果就行了。

中枢神经系统药，一定要能穿过血脑屏障Brain penetrate。

还有就是toxicity，如果有毒就算它有
效也必须放弃。

这些问题在学术界可能看不起，至少不会很重视，但做药的时候却特别重要。

Slide #15 下面我讲两个在工业界工作最重要的能力。

一个是人际关系interpersonal skills。

需要团队合作，考虑别人的感受，因为你需要和别人一起工作。

还要能说服别人。

如果大家意见一致当然最好，但是每个人都有自己的想法，不可能一直一致的，所以你要具备说服别人的技能。

更难一点的是conflict resolution，很多时候存在冲突，会有争论，你得不到你想要要的。

要学会give-take 也就是给一点拿一点，这就是协商，谈判negotiation。

有时还需要有一个mediation 就是说双方争执不下时需要第三方介入调解。

Conflict在公司是非常常见的，所有你需要有协商的能力，要Open-minded，相互让步达到妥协。

还有就是people management，如果你领导一共团队一起工作。

你不能今天拿鞭子（惩罚），明天拿奖金(奖励)。

惩罚和奖励是可以用的，但都不是很好用，到一定程度就不管用了。

你要找到这个人的动机在哪里，然后发掘他的动力。

还需有一个反馈feedback，你要经常反馈给别人哪些方面做的好或不好，别人也要及时反映你哪些方面表现不错，那里需要改进。

以积极主动的态度去寻求接受反馈，是一个优秀领导人所必须的。

还有是危机应变能力Crisis management，经常会有突发事件。

比如突然有人辞职，药物出现毒性,等等。

那如何处理就需要应急应变的能力。

中国有句古话：骤然临之而不慌，无故加之而不怒。

能做到这点就有大将风范了。

Slide #16 第二个是语言沟通能力communication skill。

这个太重要了。

interpersonal skill和communication skill在很大程度上决定了你今后能走多远。

主要是说与写的能力。

你做实验，想问题解决问题是一方面，但最后还要看你说与写的能力，能否表达出来表达的好。

写不接线员写paper，在公司里每个月每年每个阶段都得写报告，开完会也要有个总结报告，和别人交流也有一个e-maill communication。

那怎么写好，写的流畅，逻辑清楚、有说服力、印象深刻都是很重要的。

另外一个就是Presentation skill，也就是你怎样做好一个演讲，可以是很小的报告会，也可以是大的演讲。

你的第一印象很重要，占80%。

在面试时往往在第一次演讲后，就决定了你能否录取。

Think of it as a performance，这就是为什么我说想做一下歌星，要把每次演讲当成一种表演，要做好演出的准备，要有这种态度。

很重要的一条是demonstrate your confidence你的自信要在你的演讲中流露出来。

演讲结束后要让听者知道你讲要点是什么，走后要能记住这些基本点，所谓take home message。

一对一的交流也很重要，你要给别人留下什么样的信息，要能表达出来。

还要，在小组会里，经常会有讨论甚至争论，你如何表达自己的意见，争取多数支持，说服少数反对者，这些都是非常重要的技能。

Slide #17 再讲两个工业界很关心，而学术界不关心的问题。

第一是“关键步骤”Critical Path。

你在写论文的时候要有hypothesis，然后你会制定一个计划，根据计划来做一些实验，有些实验是必须的，其他实验可以是画蛇添足或是锦上
添花的。

最后把所有的实验结果放在一起，写成一篇文章，讲一个完整的故事。

但做药不是这样的。

一般会反复讨论，制定出一个critic path，这其中每一步都是必要充分的，即每一个实验都是必不可少的，又没有多余的，可有可无的。

一旦写进critical path，就一定要通过的。

一个分子在任何一步通不过，就要被淘汰。

例如，我们要筛选一个受体的激动剂，首先是做in vitro receptor binding assay看看能否与受体结合，第二步是cell-based signaling assay看看能否激活蛋白激酶PKA，第三步是cell-based functional assay 看看能否增加细胞的存活率。

以上几步成功后就要分析在大鼠上的药代PK，看看老鼠体内这种药物的作用时间是否足够长，药物能否达到足够的浓度，胃肠是否吸收等问题。

接下来进入在体动物模型实验，看看在动物身上到底有没有用，一般做两个动物的模型。

最后是安全评估，评估完后就达到了candidate。

我要强调的是这些过程中，只要有一步不通过就宣告失败了。

所以说critical path是研发的指南针，非常重要。

Slide #18 第二是“时间表”timeline。

工业界尤其是制药界非常强调timeline。

首先，每个药都有专利期，早一天完成早一天上市，就多一份盈利。

其次，做药往往是多个团队协同作战，一环扣一环的。

你团队做的工作如果花时间太长，就不能与别的部门配合协调前进，就可能拖后腿使整个进度慢下来。

举例来说，第一个assay是在4月份做完，第二个assay是在5份做完，第三个在6月，同时对已筛选出来的分子的质量检测QC也要在这个时间段完成，动物模型则必须在7月内完成。

Slide #19为了协调各个部门的工作，企业非常强调所谓的”项目管理”project management。

每个课题或项目，都有一位项目管理经理，他的工作是保证项目按时间表推进。

每次项目讨论会末，他都要列一个行动计划plan，执行任务action items,时间表timelines,及可交付项目deliverables。

然后要按时检查进度。

项目管理经理的主要功能是，协调各部门的工作coordinate multiple departments。

而他最重要的管理方法是，抓住各项任务的指定负责人accountability。

分配到各部门的工作。

就得在规定时间完成。

否则指定人就得承担责任。

这样的管理体制非常有效。

我觉得如果大学，学术单位也用这种管理制度，效率一定会大大提高。

当然项目管理人还要有一定的应变能力ability to adapt to changes，根据情况的变化随时调整计划。

Slide #20 最后我总结一下学术界和工业界的差别。

产出：学术界是论文，而工业界是产品；
人际关系：学术界是金字塔型的关系，工业界是网络关系，矩阵关系；
工作风格：学术界强调独立性，是假说导向的，特点是开初评审，强调自由，竞争求第一；而工业界强调团队性，是任务导向的，特点是最后评审，强调纪律，合作。

关注点：学术界希望有一个完整的故事。

强调好奇心，发现，机制，创新性。

而工业界则注重怎样做出向前－终止决定，强调将想法变成现时，开发，效果，可靠性。

对人才的要求：学术界强调的是科学洞察力，技术天赋；工业界强调的是人际关系，语言沟通能力。

项目选择：学术界强调的是想象力和逻辑分析力；工业界强调的是关键步骤critical path和项目管理project management。

影响力：学术界主要影响智识生活；工业界影响物质生活。