卡介菌多糖核酸的药理特性及临床应用进展

卡介菌多糖核酸的药理特性及临床应用进展[摘要] 卡介菌多糖核酸具有免疫调节、抗感染、抗过敏及抗肿瘤等作用，临床应用广泛，可用于过敏性疾病、病毒感染性疾病等多种免疫功能失调疾病的治疗。

本文就卡介菌多糖核酸的药理特性及临床应用进展作一综述。

[关键词] 卡介菌多糖核酸；免疫调节；临床应用；进展[中图分类号] r751 [文献标识码] a [文章编号] 1674-4721（2013）01（c）-0019-03卡介菌（bacilli calmette guerin，bcg）是20世纪20年代由法国巴斯德研究所calmette及guerin将牛型分支杆菌有毒菌株经230次传代减毒后得到的一种弱毒牛型分支杆菌（m.bovis），最初用于预防结核病。

随着研究的深入，发现bcg作为一种非特异的免疫调节剂可以激活或强化机体的免疫细胞和诱导细胞因子分泌，具有增强免疫、抗肿瘤等作用[1-4]。

但由于bcg成分复杂，副作用发生率可达1%～10%，严重的副作用阻碍了bcg的进一步应用[5]。

卡介菌多糖核酸（bcg polysaecharide and nucleis acid，bcg-psn）是在卡介苗的基础上，通过热酚法提取卡介菌中的多糖、核酸，混合而制成的免疫活性物质，是我国首创的具有自主知识产权的新型免疫调节剂[6-7]。

bcg-psn由于去除了引起副作用的蛋白成分，解决了其他免疫调节剂大分子蛋白清除不全等缺点，较bcg易于吸收，减少了变态反应，在临床上基本无明显副作用，具有免疫调节、抗肿瘤、抗感染、抗过敏等多种作用，应用前景十分广阔。

本文就bcg-psn的药理特性及其目前在临床应用的进展综述如下：1 bcg-psn的药理特性1.1 免疫调节作用t淋巴细胞是机体重要的免疫细胞，t淋巴细胞亚群的相互作用维持着机体的正常免疫功能，cd4+/cd8+比值作为重要的免疫调节指标，可以客观地反映机体的细胞免疫功能。

在自身免疫疾病患者（如sle、aids等）、病毒感染性疾病患者（如水痘、麻疹、疱疹等）以及肿瘤患者（如肝癌、乳腺癌等）中，检测到外周血内含有的cd3+、cd4+和cd8+细胞数量均发生异常，cd4+/cd8+比值失衡。

bcg-psn可调节外周免疫器官、中枢免疫器官中t淋巴细胞的分化与成熟，从而维持cd4+和cd8+ t淋巴细胞两亚群之间的平衡，使失衡的免疫功能恢复正常[8-10]。

此外，bcg-psn对cd4+ t细胞分泌功能及th1/th2平衡也有影响。

th1/th2平衡消长是机体免疫反应调节的基本方式，与肿瘤、微生物感染有着一定的关系，并参与了变态反应性疾病、自身免疫性疾病和移植排斥反应的发生[11-12]。

bcg-psn可增强th1细胞免疫反应，促进th1细胞分泌ifn-γ，抑制th2细胞免疫反应，部分纠正th1/th2细胞因子分泌失衡，进而调节机体的免疫水平[13-14]。

1.2 抗肿瘤作用1976年bcg首次被临床应用于治疗恶性肿瘤，其疗效已得到大量国内外学者的肯定，但一直对于其抗肿瘤的作用机制未有定论。

细胞免疫是抗肿瘤免疫的重要机制，参与抗肿瘤免疫的细胞主要有t淋巴细胞、nk细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。

bcg-psn能增强t 淋巴细胞和nk细胞功能活性，诱导t淋巴细胞产生il-2及ifn-γ等多种细胞活性因子，改变免疫细胞及肿瘤细胞的抗原表达，提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；同时有研究表明，卡介菌的细胞壁可识别并结合在tlr2等受体上，激活dc和中性粒细胞等免疫细胞活性，刺激中性粒细胞释放trail（tnf-relatedapoptosis-inducing ligand），发挥抗肿瘤作用[15-17]。

1.3 抗感染抗过敏作用过敏是由免疫机制诱导的高敏反应，可以是体液或者细胞免疫机制介导的。

研究表明，th1和th2平衡失调在变态反应性疾病的发病中起重要作用[18]，bcg-psn可增强变态反应性疾病患者组织中ifn-γ的mrna表达水平，同时抑制il-4的mrna表达，提高ifn-γ/il-4的比值，双向调节th1/th2比值的平衡而发挥作用[19]。

bcg-psn的抗感染作用则与nf-κb途径相关，nf-κb是一类核转录因子，参与调节了凋亡，肿瘤，多种免疫炎症反应等相关基因转录过程的关键步骤。

bcg-psn对nf-κb的影响表现为双向调节，一方面激活单核细胞nf-κb，另一方面又拮抗il-1β对nf-κb的激活作用[20]。

2 临床应用进展2.1 过敏性疾病中的应用2.1.1 慢性荨麻疹慢性荨麻疹是一种常见的多发性皮肤病，病因复杂，3/4的患者找不到病因，体液免疫和细胞免疫均参与了慢性荨麻疹的发病机制。

有研究表明，慢性荨麻疹患者体内不但有肥大细胞脱颗粒释放组胺，还有ige及其受体自身抗体引发的自身免疫反应以及炎症递质白三烯释放等一系列炎症反应[21]。

抗组胺药物只能针对慢性荨麻疹的病理过程进行治疗而控制症状，不能达到预防复发的目的，bcg-psn作为一种免疫调节剂，能特异性增强机体的th1细胞免疫反应，维持th1/th2平衡，同时稳定肥大细胞膜，减少脱颗粒活性物质的释放，提高抗过敏能力[22]。

郑金敢等[23]用bcg-psn联合西替利嗪治疗慢性荨麻疹，6周疗程后联合治疗组具有85%的治疗率，高于单用西替利嗪对照组的48.8%，提高治疗率的同时降低了复发率，且无明显毒副作用。

2.1.2 湿疹湿疹发病机制复杂，普遍认为是由于内外激发因素相互作用引起的迟发型变态反应。

湿疹的药物治疗主要包括局部外用激素，口服抗组胺药，严重者可系统使用类固醇激素。

抗组胺药虽为治疗ⅰ型变态反应疾病的首选药物，但对湿疹的治疗作用较弱，皮质类固醇激素疗效确切但长期使用会引发多种副作用。

临床在服用抗组胺药物，外用类固醇激素药物的同时辅以bcg-psn治疗，能有效提高治疗率，降低复发率。

杨啸宇[24]用非索菲那定、糠酸莫米松乳膏联合bcg-psn治疗慢性湿疹8周，总有效率为95%，高于单用非索菲那定及糠酸莫米松乳膏治疗对照组的84%。

2.1.3 过敏性鼻炎过敏性鼻炎是以ige介导的异常免疫反应，造成th1和th2免疫反应失衡而引发的，以鼻黏膜th2免疫反应为主的变应性炎症反应。

彭易坤等[25]将100例10岁以上的鼻炎患者随机分为bcg-psn注射、bcg-psn注射加吸入激素和单纯吸入激素3组进行对比实验，用药6周后根据治疗前后3组患者血清总ige，结核菌素皮肤试验及临床疗效变化，评定3组疗效，使用bcg-psn 联合吸入激素组患者治疗率达100%，bcg-psn注射组为71.4%，单纯吸入激素组为97.1%。

2.1.4 支气管哮喘支气管哮喘是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和t淋巴细胞等多种炎性细胞和细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病。

哮喘的发病机制十分复杂，th2占优势的th1/th2失衡是一个重要的机制。

李俐等[26]使用bcg-psn注射联合吸入激素对哮喘进行治疗，观察3个月后，bcg-psn注射+吸入激素组总有效率为87%，显著高于吸入激素组的75.6%。

2.2 病毒感染性疾病中的应用2.2.1 扁平疣扁平疣是由人类乳头瘤病毒（hpv）所引起的慢性皮肤病，患者多为青少年，在细胞免疫功能低下时易患本病[27]。

陈运培[28]通过116例扁平疣患者采用卡介菌多糖核酸注射液联合咪喹莫特乳膏进行治疗，总有效率为94.9%。

张丽莉等[29]选取86例扁平疣患者随机分为bcg-psn联合维a酸乳膏治疗组和纯维a酸乳膏治疗组，治疗组有效率明显高于对照组，且无不良反应。

2.2.2 尖锐湿疣尖锐湿疣也是由hpv引起的皮肤黏膜良性增生物，目前临床上的传统疗法主要包括物理疗法和化学疗法，但复发率较高，主要原因是患者均存在不同程度的免疫功能低下。

临床使用物理切割联合bcg-psn治疗尖锐湿疣效果显著。

李宗华[30]用co2激光联合bcg-psn治疗尖锐湿疣，治疗率为89.5%，高于纯激光治疗的71.7%，且复发率10.5%，低于纯激光治疗的28.5%。

2.2.3 生殖器疱疹生殖器疱疹是由单纯疱疹病毒ⅱ型感染生殖器部位皮肤黏膜所引起的炎症、水疱、溃疡性疾病[31]。

hsv的分子机制尚未完全清楚，目前认为，除了病毒本身的因素外，机体所处的细胞免疫状态对其可能有关键作用[32]。

黄伟涛[33]使用bcg-psn联合阿昔洛韦片治疗对86例频繁复发的生殖器疱疹患者进行预防治疗，疗程1年，年均复发率减少了80%。

2.3 肿瘤2.3.1 膀胱癌在临床上bcg曾被广泛应用于治疗膀胱癌，疗效已得到肯定[16]，但其局部及其全身副作用限制了其发展。

bcg-psn 除去了原卡介苗中的特异蛋白成分，保留了卡介苗的调节作用，使用安全，毒副作用小。

周庆余等[34]经尿道钬激光切除术联合卡介菌多糖核酸膀胱灌注对167例浅表性膀胱肿瘤进行治疗，经3个月～7年的随访调查，仅8例复发，复发率为4.0%。

2.3.2 恶性胸腔积液肿瘤性胸腔积液多由恶性肿瘤引起，最常见的为肺癌、乳腺癌和淋巴癌，使用抗癌药为最常见的治疗手段，但不良反应较重。

在化疗的基础上，使用胸腔内bcg-psn注射可以控制胸腔积液的产生，改善呼吸功能和生活质量，不良反应轻。

应德琴[35]将119例恶性胸腔积液患者分为两组，实验组使用bcg-psn 联合顺铂经胸腔内注入，对照组使用单顺铂胸腔内注入，经2～4周的治疗，实验组有效率为85.0%，高于对照组的42.4%，且生活质量改善率实验组为83.3%，高于对照组的59.3%，实验组不良反应发生率亦低于对照组。

2.4 其他疾病2.4.1 斑秃斑秃是一种常见的脱发性疾病，可能与遗传、应激、内分泌失调、自身免疫等多种因素相关。

有研究表明，斑秃是由t 淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，皮损处毛囊周围t淋巴细胞浸润，细胞间黏附分子异常表达[36]。

严寒春等[37]使用bcg-psn联合醋酸泼尼松龙治疗斑秃，有效率可达94.23%，高于单用bcg-psn或者醋酸泼尼松龙的70.84%、72.09%。

2.4.2 白癜风白癜风是一种常见的后天性色素脱失性皮肤黏膜病，其发病机制与体液免疫、细胞免疫及细胞因子相关。

李东宁等[38]研究发现bcg-psn能提高白癜风患者外周血cd3+、cd4+及cd4+/cd8+比值，增强机体的细胞免疫功能。

沈红萍[39]使用bsd-psn联合中药白癜风胶囊治疗白癜风，有效率为68.57%，高于对照组（单用白癜风胶囊）的37.14%。

2.4.3 小儿反复呼吸道感染小儿反复呼吸道感染是小儿常见病和多发病，占儿科门诊的40%～70%，患儿多存在免疫功能障碍问题，因此免疫疗法对于预防反复呼吸道感染可以起到重要作用。

张宝发[40]使用bcg-psn对患儿足三里进行3个月～1年的穴位注射治疗，结果显示总有效率为95.7%，经过2个疗程以上治疗的有效率为100%，并且经过穴位注射治疗的患儿身高和体重的月增长率明显高于正常儿童。