抑郁症信号转导通路研究

抑郁症信号转导通路研究

[摘要] 长期给予抗抑郁剂可以增加脑内camp依赖性pka的表达水平，继而激活camp反应元件结合蛋白。creb可以调节脑源性神经生长因子的表达。大量的研究表明camp 和bdnf是多种抗抑郁剂的共同通路，现就此进行综述，探讨其与抗抑郁剂之间的关系，为精神药理和新药研发提供依据。

[关键词] 抑郁症；抗抑郁剂；camp反应元件结合蛋白；脑源性神经生长因子

[中图分类号] r749.4 [文献标识码] a [文章编号]

2095-0616（2012）24-31-03

抑郁症（depression）是一种慢性、反复发作的情感性精神疾病，其临床表现多样，如食欲和睡眠障碍，情绪低落，悲观厌世，甚至具有自杀倾向。随着生活节奏的加快和社会竞争的日益激烈，抑郁症的发病率逐渐升高。据世界卫生组织推测，目前全球约有3.4亿抑郁症患者，且这个数字以每年113%的增长率快速递增，预计到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第2大疾病[1]。schildkraut和bunney等在1965年几乎同时提出抑郁症发病的“单胺假说（monoamine hypothesis）”，该学说认为，抑郁症的生物学基础主要是由于脑内单胺递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-ht）和（或）去甲肾上腺素（norepinephrine，ne）的缺乏。目前临床使用的抗抑郁药（antidepressant）绝大多数是基于“单胺

策略”的药物，即通过增强5-ht和（或）ne的神经传递发挥作用的。而抑郁症是基因与环境相互作用的结果，发病机制复杂，临床上仍然有30%患者对单一靶点抗抑郁剂治疗无效，并且临床使用的抗抑郁剂大多存在“延迟起效”“有效率不高”“不良反应严重”等亟待解决的问题[2-3]。目前大多数研究认为，单胺水平的降低所引起的受体以及受体后信号转导通路的适应性变化是抑郁症发生

的关键因素，本研究就此作一综述。

目前研究发现，长期给予5-ht重吸收抑制剂以及其他种类的抗抑郁剂，可以导致camp第二信使通路在多个水平上的适应性改变，包括creb表达增强[4]。转录因子creb的上调表明长期抗抑郁剂可以调节特异性基因靶标，而且这些基因靶标本身可以介导抗抑郁剂的活性。多种基因靶标能够被creb所调控，例如bdnf以及它的跨膜受体蛋白酪氨酸b（trkb）。长期给予5-ht重吸收抑制剂以及其他种类的抗抑郁剂，可以增加海马中bdnf和trkb的表达[5]。这些研究证均提示：长期的抗抑郁治疗可以上调camp通路及

bdnf-trkb水平，这为抗抑郁剂的发展提供了新的信息。

1 抗抑郁剂与camp第二信使通路

1.1 抗抑郁剂调节camp水平

有许多5-ht受体的亚型可以调节camp功能，其中5-ht4、5-ht5 a、5-ht6、5-ht7受体亚型可以刺激camp产生，而5-ht1a、5-ht1b、5-ht1d、5-ht1e受体亚型则抑制camp产生，这些受体被腺苷酸环

化酶（adenylyl cyclase，ac）耦联，该酶分别经刺激型g蛋白（gs）和抑制型g蛋白（gi）分解atp成camp。g蛋白有三个亚基，α、β、γ，与该受体相互作用的激动剂可以导致这些亚基的分离，产生自由状态的、具有生物活性的α、β、γ，用来调节腺苷酸环化酶的活性。抗抑郁剂可以影响camp系统的首次依据是发现抗抑郁治疗可以降低β肾上腺素受体产生camp的水平，后来多项研究也证实，除5-ht重吸收抑制剂外，其他种类的抗抑郁剂均可以产生同样结果。长期抗抑郁治疗可以增加camp系统的受体后成分，包括ac酶活性的提高，pka酶水平的提高，creb和特定的靶标基因功能及表达的增强[6]。长期给予一些种类的抗抑郁剂而非5-ht 重吸收抑制剂可以增加ac的gtp活性，原因可能是由于gs与ac

耦联活性的增加而导致的，而非gs与ac表达的增加。

1.2 amp依赖性蛋白激酶（cyclic amp-dependent protein kinase，pka）和camp反应元件结合蛋白creb

camp水平的提高可以通过激活pka来调节细胞功能，pka由调节亚单位和催化亚单位组成，通过磷酸化许多种类的蛋白质，包括受体、离子通道、神经递质合成及降解酶、转录因子、结构蛋白等来行使调节细胞的功能。长期抗抑郁治疗可以影响pka的功能及细胞分布，有研究显示，长期抗抑郁治疗可以增加额叶特定部位pka 水平，但是却降低了该脑区胞浆内的酶活性，而核内pka水平上调，提示抗抑郁治疗可以诱导pka从胞浆到胞核的跨膜转运[7]。另一

研究证实，长期的抗抑郁治疗可以增加pka的特定表达水平，但是在这种情况下，效应发生在微管相关蛋白，同时伴随有磷酸化的微管相关蛋白表达增强。这两个研究的不同结论归因于亚细胞结构的不同分布以及这些结构具有不同的纯度，尚需进一步探索的是长期的抗抑郁治疗时pka的细胞分布是否发生改变，目前已有研究发现，长期ecs或三环类抗抑郁治疗可以增强海马部位胞浆内该酶的活性，但并不清楚是否其他种类的抗抑郁剂也可以影响该酶的水平。

去磷酸化状态的creb可以结合到camp反应元件（cre）上介导低水平的转录反应，当creb的ser123被pka磷酸化后，其转录活性明显提高，如果ser123发生变异后则可以通过camp系统来阻断creb的活性。creb除可以被pka调节之外，还可以被pkc及ca2+/钙依赖性蛋白激酶所磷酸化而激活。也就是说，creb不仅能被与camp通路相耦联的受体所调节，而且也可以被那些影响第二信使系统的受体来调节（此第二信使系统能调节这些蛋白激酶）。长期给予一些种类的抗抑郁剂，包括5-ht重吸收抑制剂，可以增加海马creb mrna表达水平和免疫反应性。原位杂交及免疫组化分析证实：长期抗抑郁治疗可以导致海马主要细胞层ca3、ca1、齿状回的creb的表达增加，而长期给予非抗抑郁剂的其他精神类药物并不影响海马creb的表达，所以可以说这种增加海马creb mrna反应具有药理学特异性[8]。抗抑郁剂可以上调camp-creb通路，包括增加了gtp结合蛋白与ac的偶联，增加了特异性camp依赖性蛋白激