抑郁症信号转导通路研究

抑郁症信号转导通路研究[摘要] 长期给予抗抑郁剂可以增加脑内camp依赖性pka的表达水平，继而激活camp反应元件结合蛋白。

creb可以调节脑源性神经生长因子的表达。

大量的研究表明camp 和bdnf是多种抗抑郁剂的共同通路，现就此进行综述，探讨其与抗抑郁剂之间的关系，为精神药理和新药研发提供依据。

[关键词] 抑郁症；抗抑郁剂；camp反应元件结合蛋白；脑源性神经生长因子[中图分类号] r749.4 [文献标识码] a [文章编号]2095-0616（2012）24-31-03抑郁症（depression）是一种慢性、反复发作的情感性精神疾病，其临床表现多样，如食欲和睡眠障碍，情绪低落，悲观厌世，甚至具有自杀倾向。

随着生活节奏的加快和社会竞争的日益激烈，抑郁症的发病率逐渐升高。

据世界卫生组织推测，目前全球约有3.4亿抑郁症患者，且这个数字以每年113%的增长率快速递增，预计到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第2大疾病[1]。

schildkraut和bunney等在1965年几乎同时提出抑郁症发病的“单胺假说（monoamine hypothesis）”，该学说认为，抑郁症的生物学基础主要是由于脑内单胺递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-ht）和（或）去甲肾上腺素（norepinephrine，ne）的缺乏。

目前临床使用的抗抑郁药（antidepressant）绝大多数是基于“单胺策略”的药物，即通过增强5-ht和（或）ne的神经传递发挥作用的。

而抑郁症是基因与环境相互作用的结果，发病机制复杂，临床上仍然有30%患者对单一靶点抗抑郁剂治疗无效，并且临床使用的抗抑郁剂大多存在“延迟起效”“有效率不高”“不良反应严重”等亟待解决的问题[2-3]。

目前大多数研究认为，单胺水平的降低所引起的受体以及受体后信号转导通路的适应性变化是抑郁症发生的关键因素，本研究就此作一综述。

目前研究发现，长期给予5-ht重吸收抑制剂以及其他种类的抗抑郁剂，可以导致camp第二信使通路在多个水平上的适应性改变，包括creb表达增强[4]。

转录因子creb的上调表明长期抗抑郁剂可以调节特异性基因靶标，而且这些基因靶标本身可以介导抗抑郁剂的活性。

多种基因靶标能够被creb所调控，例如bdnf以及它的跨膜受体蛋白酪氨酸b（trkb）。

长期给予5-ht重吸收抑制剂以及其他种类的抗抑郁剂，可以增加海马中bdnf和trkb的表达[5]。

这些研究证均提示：长期的抗抑郁治疗可以上调camp通路及bdnf-trkb水平，这为抗抑郁剂的发展提供了新的信息。

1 抗抑郁剂与camp第二信使通路1.1 抗抑郁剂调节camp水平有许多5-ht受体的亚型可以调节camp功能，其中5-ht4、5-ht5 a、5-ht6、5-ht7受体亚型可以刺激camp产生，而5-ht1a、5-ht1b、5-ht1d、5-ht1e受体亚型则抑制camp产生，这些受体被腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，ac）耦联，该酶分别经刺激型g蛋白（gs）和抑制型g蛋白（gi）分解atp成camp。

g蛋白有三个亚基，α、β、γ，与该受体相互作用的激动剂可以导致这些亚基的分离，产生自由状态的、具有生物活性的α、β、γ，用来调节腺苷酸环化酶的活性。

抗抑郁剂可以影响camp系统的首次依据是发现抗抑郁治疗可以降低β肾上腺素受体产生camp的水平，后来多项研究也证实，除5-ht重吸收抑制剂外，其他种类的抗抑郁剂均可以产生同样结果。

长期抗抑郁治疗可以增加camp系统的受体后成分，包括ac酶活性的提高，pka酶水平的提高，creb和特定的靶标基因功能及表达的增强[6]。

长期给予一些种类的抗抑郁剂而非5-ht 重吸收抑制剂可以增加ac的gtp活性，原因可能是由于gs与ac耦联活性的增加而导致的，而非gs与ac表达的增加。

1.2 amp依赖性蛋白激酶（cyclic amp-dependent protein kinase，pka）和camp反应元件结合蛋白crebcamp水平的提高可以通过激活pka来调节细胞功能，pka由调节亚单位和催化亚单位组成，通过磷酸化许多种类的蛋白质，包括受体、离子通道、神经递质合成及降解酶、转录因子、结构蛋白等来行使调节细胞的功能。

长期抗抑郁治疗可以影响pka的功能及细胞分布，有研究显示，长期抗抑郁治疗可以增加额叶特定部位pka 水平，但是却降低了该脑区胞浆内的酶活性，而核内pka水平上调，提示抗抑郁治疗可以诱导pka从胞浆到胞核的跨膜转运[7]。

另一研究证实，长期的抗抑郁治疗可以增加pka的特定表达水平，但是在这种情况下，效应发生在微管相关蛋白，同时伴随有磷酸化的微管相关蛋白表达增强。

这两个研究的不同结论归因于亚细胞结构的不同分布以及这些结构具有不同的纯度，尚需进一步探索的是长期的抗抑郁治疗时pka的细胞分布是否发生改变，目前已有研究发现，长期ecs或三环类抗抑郁治疗可以增强海马部位胞浆内该酶的活性，但并不清楚是否其他种类的抗抑郁剂也可以影响该酶的水平。

去磷酸化状态的creb可以结合到camp反应元件（cre）上介导低水平的转录反应，当creb的ser123被pka磷酸化后，其转录活性明显提高，如果ser123发生变异后则可以通过camp系统来阻断creb的活性。

creb除可以被pka调节之外，还可以被pkc及ca2+/钙依赖性蛋白激酶所磷酸化而激活。

也就是说，creb不仅能被与camp通路相耦联的受体所调节，而且也可以被那些影响第二信使系统的受体来调节（此第二信使系统能调节这些蛋白激酶）。

长期给予一些种类的抗抑郁剂，包括5-ht重吸收抑制剂，可以增加海马creb mrna表达水平和免疫反应性。

原位杂交及免疫组化分析证实：长期抗抑郁治疗可以导致海马主要细胞层ca3、ca1、齿状回的creb的表达增加，而长期给予非抗抑郁剂的其他精神类药物并不影响海马creb的表达，所以可以说这种增加海马creb mrna反应具有药理学特异性[8]。

抗抑郁剂可以上调camp-creb通路，包括增加了gtp结合蛋白与ac的偶联，增加了特异性camp依赖性蛋白激酶的表达，增加了creb的表达及其磷酸化程度，更有趣的是在基础条件下，祖细胞所定位的sgz区及其附近有磷酸化的creb的高表达。

pde4可以降解神经元的camp，抑制pde（rolipram）可以产生抗抑郁样效应，增加海马中bdnf的表达，长期给予rolipram可以增加海马中成熟神经元再生以及磷酸化creb水平，类似于抗抑郁剂的治疗效果[9]。

抑郁症发生与creb的关系：（1）长期的抗抑郁治疗可以上调creb 的功能及其表达水平。

（2）用hsv介导的基因转导技术证明，海马中过表达creb可以对实验动物产生抗抑郁样效应。

（3）抑郁症发生时，皮层creb的表达水平下降，而抗抑郁治疗可以使之上调。

2 抗抑郁与bdnf调节2.1 bdnf神经生物学bdnf在成熟海马及皮层中高水平表达，在这些脑区中，bdnf可以影响神经元存活分化、形态学；bdnf也可以调节细胞功能性表型标志的表达水平，包括神经递质合成酶和神经肽。

它功能的行使是通过与trkb受体的结合及对mapk通路的调节来完成的，trkb受体具有内在酪氨酸激酶活性，该酶激活后可以自身磷酸化，调节mapk 通路从而产生后续效应。

2.2 bdnf在抑郁症发生中的作用（1）慢性应激可减少啮齿动物海马dg和锥体细胞层bdnf水平。

作为一种主要的神经生长因子，bdnf对于神经细胞的存活和功能维持很重要。

研究发现，bdnf在长时程增强时发挥重要作用。

长时程增强是研究学习记忆中主要的研究方法，证实这个神经生长因子能够影响神经可塑性[10]。

（2）应激降低ca3锥形神经元bdnf表达和齿状回颗粒细胞表达，下调的bdnf导致海马ca3区神经元的萎缩，或导致这些神经元对其他刺激因素（例如肾上腺糖皮质激素）更加敏感[11]。

（3）脑成像实验证明：抑郁或创伤后应激失调患者由于bdnf水平下降，ca3神经元萎缩甚至死亡，海马容量显著下降[12]。

2.3 抗抑郁剂可以增加bdnf表达长期给予一些种类的抗抑郁剂包括5-ht重吸收抑制剂，可以增海马中bdnf和trkb的表达。

而给予其他种类的精神治疗药物并未增加海马区域bdnf、trkb的表达[13]。

原位杂交分析也证明：抗抑郁治疗也可增加bdnf的mrna表达，并且与creb上调所出现的海马细胞层一致。

由于bdnf可增强海马ltp和突触可塑性，抗抑郁剂诱导bdnf上升可能促进海马功能，这也能很好的解释抗抑郁药物的突触延迟效应部分是因为bdnf水平逐渐升高至发挥活性需要足够时间[14]。

2.4 bdnf增强的功能性意义通过行为学，神经化学，形态学的研究中可以初步得出这样下结论：bdnf在抗抑郁研究中发挥作用，长期给予bdnf，可以在动物模型上（强迫游泳和学习无助）产生抗抑郁样活性[15]。

bdnf注入中脑可以对5-ht神经元产生神经营养因子作用，而抗抑郁治疗可以使得bdnf水平升高[16]，5-ht神经递质功能增强，故5-ht与bdnf之间是一种正性关系，意即长期抗抑郁治疗可以增加bdnf水平，并且上调的bdnf可以增加5-ht的神经功能。

长期的ecs可以增加海马中bdnf的水平，降低大鼠强迫游泳的不动时间。

2.5 creb调节bdnf表达有这样一种可能：bdnf及trkb表达的增加是经由camp通路和creb上调来介导的，其理由如下：（1）creb和bdnf/trkb表达增加出现在同一细胞层，而且所出现的时间是相似的。

（2）注入抗creb 抗体降低了基础条件下及ecs诱导的海马bdnf水平的提高。

（3）长期给予pde抑制剂，可以增加creb、bdnf表达。

另外有实验证明：在培养细胞中，camp通路的激活可以增加bdnf/trkb表达。

这些实验证明：bdnf/trkb的表达被camp通路及creb正性调节。

由于creb和bdnf的上调出现在多种抗抑郁治疗剂之后，初步提示这样一种可能：camp-creb通路的激活和bdnf是抗抑郁剂普遍的受体后靶标[17]，是可以调节神经元再生的特异性基因靶标。

综上所述，提高脑内bdnf水平可能产生抗抑郁活性，尽管目前还没有这样的新药或化合物被研发出来，但是研发调节营养因子或其信号通路的小分子化合物是主要的新药发展方向之一。

由于bdnf 基因在整体和离体水平被creb所诱导。

而且各类抗抑郁剂可增加海马等脑区creb的功能及表达。

尸检证明，抑郁患者颞皮层和海马creb下降。

海马齿状回直接注射编码creb的病毒载体，可以增加该区creb活性，在强迫游泳和获得性无助模型上产生抗抑郁活性。