阿戈美拉汀的药理机制
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Control）。
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7
1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——内分泌
阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平 ‣ 2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； ‣ 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平（Control
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5
1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
褪黑素、SCN、及生物节律的关系
百度文库
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6
1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——体温
阿戈美拉汀有效调节体温 ‣ 一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高； ‣ 持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平（
阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达
• 基于更深层面的研究，也验证了阿戈美拉汀对于BNDF（ 脑源性神经营养因子）的调节作用。
World J Biol Psychiatry. 2010;11(2): 148–153
a
12
阿戈美拉汀能够改善神经可塑性
• 在神经可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得较好的研究 结果，无论在前额叶或海马，阿戈美拉汀均能促进例如 BNDF的表达、改善氧化应激信号通路和神经再生。
题目 • 阿戈美拉汀的作用机制 • 抑郁障碍治疗新进展及新理念
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16
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17
Nature. 2014 Nov 13;515(7526):181.
目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说
❖ 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） ❖ 5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI） ❖ NE和DA再摄取抑制剂（NDRI） ❖ NE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）
SWS持续时间（分钟）
第1周期
第2周期
第3周期
第4周期
35
P=0.001
P=0.003
30
P=0.009
25
20
15
10
5
0 基线
第7天
第14天
最后一天
*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高 睡眠效率。
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9
1. Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:691–6.
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13
British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
阿戈美拉汀的历程
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14
1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
阿戈美拉汀作用机制总结
a
15
Expert Opin. Investig. Drugs (2012)21(10):1503-1522.
基于调节的睡眠改善作用获益更多
• 在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完 整性以及日间功能。
觉醒
行为完整性
日间功能
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05
*P<0.05
1. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–1732.
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10
2. Int Clin Psychopharmacol. 2011 Sep;26(5):252-62.
阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效
• 多项测试显示，超越单纯的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿 戈美拉汀能够取得更全面的抗抑郁疗效。
a
11
British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
仅覆盖单胺机制显然不足——较多残留症状
• 在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症 状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱 ，均与生物节律紊乱密切相关。1-2
）。
皮质醇水平（%）
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8
1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
调整睡眠结构，有效改善睡眠
• 阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑 郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。
• 虽然起效方 式不同，但 药物治疗与 心理治疗聚 能引起前额 叶皮质的功 能改善。
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21
Lancet. 2012 Mar 17;379(9820):1045-55.
仅覆盖单胺机制显然不足——疗效不满意
• 常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1 ，均不高，STARD研究中，只有1/3 患者能够在6周的单药常规剂量治 疗中达到临床治愈。2-3
阿戈美拉汀的作用机制 与抑郁障碍治疗新进展及新理念
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1
题目 • 阿戈美拉汀的作用机制 • 抑郁障碍治疗新进展及新理念
a
2
阿戈美拉汀具有全新的作用机制
阿戈美拉汀对5-HT2c受体有拮抗 作用，对褪黑素受体（MT1和 MT2）则有激动作用。
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
a
3
阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图
• 5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用。阿戈美拉 汀通过5-HT2c受体的拮抗作用，增加NE和DA的释放。
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
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4
阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平
• 阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60min达 到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。
临床治愈
STARD研究3。采用两个临床治愈评价指标：
• 17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分 7 • 16项抑郁症状快速调查表-自我评价
（QIDS-SR16）评分 5
a
22
1. Ann Intern Med. 2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1243-52.
a
18
单胺假说回顾
❖ 经典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类 递质缺乏所致。1
1. 《Stahl精神药理学》.2011.
a
19
导致单胺类递质不足的原因很多
• 单胺耗竭
正常模型
• 受体功能不平衡
• 受体功能亢进
单胺耗竭
DA NE 5-HT
受体功能亢进
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心理治疗与药物治疗均能产生作用
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1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——内分泌
阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平 ‣ 2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； ‣ 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平（Control
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
褪黑素、SCN、及生物节律的关系
百度文库
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——体温
阿戈美拉汀有效调节体温 ‣ 一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高； ‣ 持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平（
阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达
• 基于更深层面的研究，也验证了阿戈美拉汀对于BNDF（ 脑源性神经营养因子）的调节作用。
World J Biol Psychiatry. 2010;11(2): 148–153
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阿戈美拉汀能够改善神经可塑性
• 在神经可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得较好的研究 结果，无论在前额叶或海马，阿戈美拉汀均能促进例如 BNDF的表达、改善氧化应激信号通路和神经再生。
题目 • 阿戈美拉汀的作用机制 • 抑郁障碍治疗新进展及新理念
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Nature. 2014 Nov 13;515(7526):181.
目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说
❖ 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） ❖ 5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI） ❖ NE和DA再摄取抑制剂（NDRI） ❖ NE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）
SWS持续时间（分钟）
第1周期
第2周期
第3周期
第4周期
35
P=0.001
P=0.003
30
P=0.009
25
20
15
10
5
0 基线
第7天
第14天
最后一天
*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高 睡眠效率。
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1. Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:691–6.
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British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
阿戈美拉汀的历程
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
阿戈美拉汀作用机制总结
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Expert Opin. Investig. Drugs (2012)21(10):1503-1522.
基于调节的睡眠改善作用获益更多
• 在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完 整性以及日间功能。
觉醒
行为完整性
日间功能
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05
*P<0.05
1. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–1732.
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2. Int Clin Psychopharmacol. 2011 Sep;26(5):252-62.
阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效
• 多项测试显示，超越单纯的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿 戈美拉汀能够取得更全面的抗抑郁疗效。
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British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
仅覆盖单胺机制显然不足——较多残留症状
• 在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症 状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱 ，均与生物节律紊乱密切相关。1-2
）。
皮质醇水平（%）
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8
1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
调整睡眠结构，有效改善睡眠
• 阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑 郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。
• 虽然起效方 式不同，但 药物治疗与 心理治疗聚 能引起前额 叶皮质的功 能改善。
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21
Lancet. 2012 Mar 17;379(9820):1045-55.
仅覆盖单胺机制显然不足——疗效不满意
• 常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1 ，均不高，STARD研究中，只有1/3 患者能够在6周的单药常规剂量治 疗中达到临床治愈。2-3
阿戈美拉汀的作用机制 与抑郁障碍治疗新进展及新理念
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题目 • 阿戈美拉汀的作用机制 • 抑郁障碍治疗新进展及新理念
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阿戈美拉汀具有全新的作用机制
阿戈美拉汀对5-HT2c受体有拮抗 作用，对褪黑素受体（MT1和 MT2）则有激动作用。
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
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阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图
• 5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用。阿戈美拉 汀通过5-HT2c受体的拮抗作用，增加NE和DA的释放。
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
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阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平
• 阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60min达 到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。
临床治愈
STARD研究3。采用两个临床治愈评价指标：
• 17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分 7 • 16项抑郁症状快速调查表-自我评价
（QIDS-SR16）评分 5
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1. Ann Intern Med. 2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1243-52.
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单胺假说回顾
❖ 经典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类 递质缺乏所致。1
1. 《Stahl精神药理学》.2011.
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导致单胺类递质不足的原因很多
• 单胺耗竭
正常模型
• 受体功能不平衡
• 受体功能亢进
单胺耗竭
DA NE 5-HT
受体功能亢进
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心理治疗与药物治疗均能产生作用