药物合成反应卤化反应
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授课人：孙斌
课程简介 Organic Reaction of
Drugs Synthesis
➢本课程共48学时。 ➢主要介绍各类基本有机合成反应及其在
药物合成中的应用。
教材及参考书
• 教材：药物合成反应，第三版 闻韧主编， 化学工业出版社。
• 参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工 业出版社 2010.
♦含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应
I2
♦光引发下的自由基反应 碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成 反应是一个可逆过程。
H 3CCCC H 3 I2,hν HH
I
H H hν
CC H 3C I C H 3
r.t.
(~100% )
H 3CCCC H 3 HH (>90% )
热稳定性、光稳定性都很差
1. 卤素与烯烃的亲电加成反应（掌握）
（1）反应历程： 第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。
R1 R3
R2
R4
δ +δ XX
R1 R3 CC
R2 X R4
(1)
R1 R3
CC
R2
X R4
(2)
♦第二步：
对于过渡态（1）： 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻， 得到一对外消旋体的反式加成产物。
机理：亲电加成 溶媒：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2
F2
♦ F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈， 放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副 反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上， 烯烃的氟加成应用价值很小。 ♦ 由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合 成的中间体。
➢药物合成反应学习指导，曾步兵等编，华东 理工大学出版社 2013
教材特点
1.按照反应类型编排，主要介绍在药物合 成中最常见的反应类型；
2. 信息量大； 3.叙述性材料多，结论性材料相对较少； 4. 缩写多； 5. 实用性强（附有参考文献，供大家深入
学习参考。）
现实意义
1、与就业关系密切 （面试、实习、研发工作等必备） 2、考研 （在有机化学中占的比重很大）
过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方 式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复 制的必需原料——胸腺嘧啶的合成
溴苯那敏(Brompheniramine)是一种 用于过敏症状的药物,属于第一代组 胺H1受体拮抗剂(又称抗组织胺药)
溴苯那敏(Brompheniramine)
学习重点
1 不饱和烃与卤素加成反应的历程 2 次卤酸（酯）和N-卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响
卤化反应的类型
♦不饱和烃的卤加成
♦饱和烷烃、芳香环上的卤取代
Fe +Cl2
Cl + H Cl
♦烯丙位、苄位上的卤置换
CH2
X H C C H C+ X 2 C C H C X 2 = C l2 ,B r 2
♦醛酮羰基α-位的卤置换
HCCCH+X 2 XCCCHX 2= C l2,B r2
O
O
♦羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃
CC
H
COOC2H5
Br2 / CCl4
Br
C6H5
C
H C
H Br COOC2H5
C6H5 H CC
H Br COOC2H5
C6H5
Br H CC
H Br COOC2H5
主要产物
♦对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加 成产物。
R1 R3
CC
R2
X R4
2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体
糖皮质激素醋酸可的松
CH3
CO OH
CH2I CO
OH
O CH2OCCH3
CO OH
O
I2/CaO CH 3OH /CaCl2
O
CH3COOK DMF O
3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性
Baidu Nhomakorabea
5-氟尿嘧啶
一种嘧啶类似物，主要用于治疗肿瘤。可通
反应机理 p1-4
♦亲电加成---大多数不饱和烃的卤加成反应 ♦亲电取代---卤取代反应 ♦亲核取代---卤置换反应 ♦自由基反应---某些不饱和烃的卤加成反应
♦常用的卤化剂（提供卤素正离子）P1 卤素（X2）：Cl2、Br2
次卤酸（HOX）：HOCl、HOBr
N-卤代酰胺：
如 N-溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）
卤化反应
♦定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化 反应
♦用途： 制备特定活性化合物 制备官能团转化的中间体 引入卤素原子作为保护基、阻断基等
卤化反应在有机合成中的用途：
1.制备含卤素的有机药物
H NHCOCHCl2
O
F
COOH
H2N
C C CH2OH
OH H
NH
N
氯霉素
诺氟沙星 C2H5
因素 3 卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素 4 烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程
和影响因素 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 6 醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素 7 用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影
响因素 8 用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类、特点及使用条件
卤化氢（HX）：HCl、HBr
第一节 不饱和烃的卤加成反应 p4
♦学习内容： 卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢 对不饱和键的加成反应
♦基本要求： 掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机理、
反应条件与产物之间的关系以及应用实例。
Contents
卤素对不饱和烃的加成反应
不饱和羧酸的卤内酯化反应
R1 R3 CC
R2 X R4
δX
X R1 CC R3 R2 XR4
X R1 CC R3 R2 X R4
(1)
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，
取决于形成碳正离子的稳定性。
碳正离子的稳定性：叔>仲>伯
连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键
碳原子是卤负离子优先进攻的位置。
例1.
C6H5 H
次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应 N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应 卤化氢对不饱和烃的加成反应
一、 卤素对烯烃的加成反应
烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。
CC X2
X CC
X
F＞ Cl＞ Br＞ I RF<RCl<RBr<RI
❖氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义（副反应多）。 ❖碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。 ❖氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反 应技术之一，我们将重点介绍。
课程简介 Organic Reaction of
Drugs Synthesis
➢本课程共48学时。 ➢主要介绍各类基本有机合成反应及其在
药物合成中的应用。
教材及参考书
• 教材：药物合成反应，第三版 闻韧主编， 化学工业出版社。
• 参考书：药物合成反应，张胜建编，化学工 业出版社 2010.
♦含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应
I2
♦光引发下的自由基反应 碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成 反应是一个可逆过程。
H 3CCCC H 3 I2,hν HH
I
H H hν
CC H 3C I C H 3
r.t.
(~100% )
H 3CCCC H 3 HH (>90% )
热稳定性、光稳定性都很差
1. 卤素与烯烃的亲电加成反应（掌握）
（1）反应历程： 第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。
R1 R3
R2
R4
δ +δ XX
R1 R3 CC
R2 X R4
(1)
R1 R3
CC
R2
X R4
(2)
♦第二步：
对于过渡态（1）： 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻， 得到一对外消旋体的反式加成产物。
机理：亲电加成 溶媒：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2
F2
♦ F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈， 放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副 反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上， 烯烃的氟加成应用价值很小。 ♦ 由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合 成的中间体。
➢药物合成反应学习指导，曾步兵等编，华东 理工大学出版社 2013
教材特点
1.按照反应类型编排，主要介绍在药物合 成中最常见的反应类型；
2. 信息量大； 3.叙述性材料多，结论性材料相对较少； 4. 缩写多； 5. 实用性强（附有参考文献，供大家深入
学习参考。）
现实意义
1、与就业关系密切 （面试、实习、研发工作等必备） 2、考研 （在有机化学中占的比重很大）
过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方 式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复 制的必需原料——胸腺嘧啶的合成
溴苯那敏(Brompheniramine)是一种 用于过敏症状的药物,属于第一代组 胺H1受体拮抗剂(又称抗组织胺药)
溴苯那敏(Brompheniramine)
学习重点
1 不饱和烃与卤素加成反应的历程 2 次卤酸（酯）和N-卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响
卤化反应的类型
♦不饱和烃的卤加成
♦饱和烷烃、芳香环上的卤取代
Fe +Cl2
Cl + H Cl
♦烯丙位、苄位上的卤置换
CH2
X H C C H C+ X 2 C C H C X 2 = C l2 ,B r 2
♦醛酮羰基α-位的卤置换
HCCCH+X 2 XCCCHX 2= C l2,B r2
O
O
♦羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃
CC
H
COOC2H5
Br2 / CCl4
Br
C6H5
C
H C
H Br COOC2H5
C6H5 H CC
H Br COOC2H5
C6H5
Br H CC
H Br COOC2H5
主要产物
♦对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加 成产物。
R1 R3
CC
R2
X R4
2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体
糖皮质激素醋酸可的松
CH3
CO OH
CH2I CO
OH
O CH2OCCH3
CO OH
O
I2/CaO CH 3OH /CaCl2
O
CH3COOK DMF O
3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性
Baidu Nhomakorabea
5-氟尿嘧啶
一种嘧啶类似物，主要用于治疗肿瘤。可通
反应机理 p1-4
♦亲电加成---大多数不饱和烃的卤加成反应 ♦亲电取代---卤取代反应 ♦亲核取代---卤置换反应 ♦自由基反应---某些不饱和烃的卤加成反应
♦常用的卤化剂（提供卤素正离子）P1 卤素（X2）：Cl2、Br2
次卤酸（HOX）：HOCl、HOBr
N-卤代酰胺：
如 N-溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）
卤化反应
♦定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化 反应
♦用途： 制备特定活性化合物 制备官能团转化的中间体 引入卤素原子作为保护基、阻断基等
卤化反应在有机合成中的用途：
1.制备含卤素的有机药物
H NHCOCHCl2
O
F
COOH
H2N
C C CH2OH
OH H
NH
N
氯霉素
诺氟沙星 C2H5
因素 3 卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素 4 烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程
和影响因素 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 6 醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素 7 用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影
响因素 8 用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类、特点及使用条件
卤化氢（HX）：HCl、HBr
第一节 不饱和烃的卤加成反应 p4
♦学习内容： 卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢 对不饱和键的加成反应
♦基本要求： 掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机理、
反应条件与产物之间的关系以及应用实例。
Contents
卤素对不饱和烃的加成反应
不饱和羧酸的卤内酯化反应
R1 R3 CC
R2 X R4
δX
X R1 CC R3 R2 XR4
X R1 CC R3 R2 X R4
(1)
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，
取决于形成碳正离子的稳定性。
碳正离子的稳定性：叔>仲>伯
连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键
碳原子是卤负离子优先进攻的位置。
例1.
C6H5 H
次卤酸及其酯对不饱和烃的加成反应 N-卤代酰胺对不饱和烃的加成反应 卤化氢对不饱和烃的加成反应
一、 卤素对烯烃的加成反应
烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。
CC X2
X CC
X
F＞ Cl＞ Br＞ I RF<RCl<RBr<RI
❖氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义（副反应多）。 ❖碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。 ❖氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反 应技术之一，我们将重点介绍。