雄性生殖系统抗菌肽的研究进展

中国现代医药杂志２００９年１２月第１Ｉ卷第１２期ＭＭＪＣ，Ｄｅｅ２００９，Ｖｏｌ１１，Ｎｏ．１２
雄性生殖系统抗菌肽的研究进展
喻志勇郭亮
众所周知，生殖道的感染，性病的传播，是全球的公共卫
生问题。

鉴于目前抗生素的耐药性是当今临床医学中的全球
性难题之一．因此我们应当着手以新的视角来研究开发抗感
染新药或措施。

此外控制人口的质与量是我国国计民生的大
事，有关的避孕药还不完善，有这样或那样的副作用，其遗传
后果还有待进一步评估．而且由于精子容易受环境影响而产
生突变．５０年来精子质与量都有下降趋势，４５岁以下的男性
原发性不育者占５％～１０％等原因．因此．男性生殖健康研究
更迫在眉睫。

ｌ雄性生殖系统抗菌肽的研究现状
１．１精液中抗微生物的生物活性多默保护精子和产生精子
的机制．以及其天然免疫的防御机制，这对一个种族的延续
和个体的繁殖细胞或器官来说是最基本的和重要的．关于这
一方面的研究在过去５０多年来已发表了许多文章。

现在由
于我们对于雄性生殖道抗感染的机制仍然知之甚少，有待进
行更深入的研究。

在过去许多年的研究已经说明了精液中存
在有抗菌活性物质ＩⅧ．一些有抗菌活性的分子如ｓｐｅｍｉｎｅ问
Ｌｙｓｏｚｐｍｅｌ５１、Ｌａｃｔｏｆｅｍｉｎｔｑ以及抑制因子ｐｒｏｔｅｎｓｅ、包括ＳＬＰＩｍ、
和ｃｙｓｔａｔｉｎｌｌＩｓｌ等这些均已被鉴定．近年来更多的研究主要集
中在几种阳离抗菌肽方面，如在Ｂ。

防御家族中的几个成员
均有活性多肽成分｛９－－１１１、以及Ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ家族包括人源性
Ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ家族抗菌肽（ＨＣＡＰ一１８）【Ｉ习、在雄性生殖系统中这
些均已被识别并鉴定．这也暗示人精液中包含有抗菌肽这种
生物活性物质ｆ１３’ｌ田．同样在附属腺里．如附睾、精囊腺也很可
能出现抗菌肽这类物质。

近来，ＦｒｅｄｅｒｉｃＢｏｕｒｇｅｎ等１１∞对男性
生殖道抗感染的机制进行更深入的研究．他们采用了一个新
的方法来直接确认人精液中的抗菌分子．把精液液化的阴离
子蛋白成分采用反相ＨＰＬＣ方法．通过凝胶重叠和放射扩散
分析检测其抗微生物的生物活性物质．通过光谱分析，鉴定
出各个活性成分里的活性多肽除了已知的有潜在抗微生物
活性的磷脂酶Ａ２、Ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ以及溶菌酶以外，还发现了通
过精原细胞分裂产生的多肽。

并在人精液中共鉴别出４１种
抗菌活性多肽，其中含量及活性较高的有Ｌ１—３７、ＨＣＡＰ等，
在男性生殖道内的这些活性物质，对于人类种族的延续及个
体繁殖。

以及男性生殖道的天然防御可以说有着无比重要的
意义。

１．２精子的竞争力与雄性生殖系统活性蛋白变化的关系精
作者单位：６６６１００云南省西双版纳州人民医院・１３５・
子的成熟不是靠自身来完成．而是通过其微环境及精液中的
蛋白活性成分的相互作用而取得的。

关于精液，附睾对精子
的成熟和保护作用，人们已取得共识．但其机制仍知之甚少。

Ａｎｔｈｏｎｙ、Ｆｉｎｉｍｅｒａｉ、ＢｅｔｈａｒｒｙＬ等【１日研究了雄果蝇与雌果蝇的
分配，而交配后雄性果蝇产生的精子，活力强的总是优先得
到受精，从而决定了性别选择的机会，在这项研究里，他们从
基因突变的角度进行了研究，通过在大量果蝇中收集自然变
异的染色体本调查精子竞争力的基因基础，他们发现１０１条
染色体中大约有２条染色体被替代并被平分遗传下来。

由于
决定精子活力强的活性多肽类物质，在雄性生殖基因中有
７０％被遗传下来，目前这些基因大量已被检测出，在其基因
型和表达型的联系中．在雄性生殖基因中．其多型和转录型
蛋白中有１３个基因已被鉴定。

但是在转录型物质与精子竞
争力之间没有发现任何有意义的联系，但是在转录型物质与
精子竞争力之间没有发现任何有意义的联系。

但有两种基因
之间的多效性是明显的。

一个是与Ｐ１和Ｐ２均相关的
ＡＣｌＹ３３Ａ多型性基因。

另一个是ＣＧｌ７３３１多型性基因．而后
者能增加Ｐ２又能减少不应期．与抗多效性是一致的，可以看
作是基因突变的一种机制。

而这些基因决定了精液中活性蛋
白成分的产生，其蛋白质与量的变化也直接关系到精子能否
成熟及活力大不。

１．３雄性生殖系统中抗菌肽基因研究精子动力能力的形
成，顶体功能的完善，代谢类型的转变，精卵的识别和融合等
一系列程序化的成熟功能的获得并非靠其自身完成而是其
通过附睾的过程中与附睾微环境相互作用而逐渐成熟。

中科
院分子生物学国家重点实验室的研究人员ＩＩＴＩ采用ＭＲＮＡ差
异显示技术．从大鼠附睾中克隆一条ＣＤＮＡ片段。

命名为
Ｂｉｎｌｂ，全长３８５ｂｐ，ＯＲＦ为２０４ｂｐ，编码一条６８个氨基酸的
多肽Ｃ包括１６个氨基酸的信号肽，Ｗｏｒｔｈｏｍｂｌｏｔ和原位杂交
证实Ｂｉｎｌｂ特异性表达于大鼠附睾头部，与精子的成熟、贮
存和防御有关。

这条多肽的结构和抗微生物活性与阳离子抗
菌肽Ｂ防御素类似，其表达大鼠性成熟时最高，且能被感染
上调。

Ｂｉｎｌｂ似乎是一种天然的附睾特异性抗菌肽，在生殖道
宿主防御和雄性生能育中具有重要的重要作用。

２应用前景
２．１在男性生殖道抗感染中的应用由于抗生素的药物残留
以及其导致的耐药微生物的产生给人类的健康以及人类疾
病的预防和治疗将带来威胁，新一代的抗菌药物抗菌肽的低
水平抗性和其它很诱人的特性如能够很快的杀灭微生物来万方数据
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保护人或动物免受局部和系统的感染，使得其在以下几个方面显示出诱人的前景：①生物技术制药，如利用现有的基因重组技术生产男性精液中的单个或多个抗菌肽，以治疗男性生殖系统或全身感染．相信不久的将来男性生殖系统中的抗菌肽在预防性传播疾病将大显身手。

②抗菌肽的转基因：研制靶向的诱导型的高效表达载体导入动植物体内。

一旦有微生物感染的炎症因子的诱导下启动其高效表达以杀灭微生物，阻止其入侵，鉴于抗菌肽具有分子量小，抗菌谱广等特点。

将人的基因导人植物体内进行品种改造从而获得抗菌植株．用腺病毒为载体将人１Ｌ一３７基因导入鼠体内后，转基因鼠血清及肺中１Ｌ－３７含量明显增加，对内毒素及大肠杆菌抵抗力明显提高．同样原理如果我们将男性生殖系统中的抗菌肽基因导入人体．应该能大大的提高男性生殖道的天然宿主免疫力，如附睾中发现的天然抗菌肽基因，有望发展成为物特异治疗男性附睾是以新型药物。

而且由于来源于人体。

因此抗原性可能较弱．可能不会带来严重的免疫反应（如过敏反应），更有可能被应用于Ｉ艋床。

但目前对男性生殖道的天然宿主防御机制何知之甚少。

此项研究有等进一步深入。

２．２临床应用存在的问题目前临床上用于Ｇ＋菌及真菌的药物较少，且极易产生耐药性反应。

鉴于生殖道的感染，性病的传播，是全球的公共卫生问题，而人精液抗菌肽抗菌活性高抗菌谱广。

有杀灭Ｇ＋、Ｇ一菌的活性，对真菌也有较强的抑制作用．而且具有较强的相容性．但是抗菌肽容易被蛋白酶消化是阻碍其应用于临床的一个因素，目前通过脂质体包裹，化学修饰等可以初步解觉这一问题。

现在有临床应用前景的一些抗菌肽分子已经问世，如ＩＢ一３６７（ａｐｒｏｔｅｇｒｉｎ，ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ抗菌肽１对治疗肿瘤患者的溃疡疾病一口腔粘膜炎有良好的治辽潜。

抗菌肽不仅是机体天然免疫机制中的重要组成部分，而且其人工合成的衍生物也将做为人类治辽感染性疾病尤其是耐药菌感染的重要武器。

抗菌肽丰富的序列和结构多样性也将为人类设计和合成更强大有效而底毒的抗菌肽分子提供了丰富的信息。

２．３在男性生育与避孕方面的应用由于分子生物学技术的飞速发展。

各国科学家均或多或少地克隆到一些新的基因，然而选择哪些基因并深人研究它们的功能不仅关系到研究的难易，而且会影响成果的意义和价值，因此我们有必要从人口与健康的重大需要出发，选择功能较为明确，所涉及基因数量又相对较少的器官一附睾作为研究系统．开展该项前沿性基础研究，目前在生殖系统基因的研究中已经取得了重大突破。

在大鼠和猴的附睾头部上皮细胞中成功地克隆到一个特异表达的新基因ＣｂｉｎｌＢ２．并观察到这个基因所编码的多肽具有抗菌功能。

并可能与生育有关。

这种天然的抗菌肽基因．可减少男性不育症的发生，同时有望成为一种用于男性的新型避孕药物，有人估计如果这种药物能开发成功，并用于人类的话，人类的生育将会发生革命性的变化。

３展望
男性生殖系统炎症目前仍然是男性科最常见的疾病。

严重影响男性的生活质量和生命健康，男性生殖系统的感染可引起不孕，随着细菌耐药株的不断出现。

寻找新型的抗微生物药物越来越被重视．从精液中分离出新的抗菌分子，不仅有利于我们对男性生殖道天然免疫防御机制的理解有重要意义．同时也可能具有潜在的开发应用价值。

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ｃｌｕｓｔｅｒｓ
ｕｓｉｎｇａｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ
ｓｅａｒｃｈｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｐｒｏｃ．ＮａｔｌＡｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ。

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１５ＦｒｅｄｅｒｉｃＢｏｕｒｇｅｏｎ，ＢｅｒｔｈｏｕｄＥｖａｄｅ，ＭｉｃｈｅｌｅＢｒｉｌｌｏｎｔ—Ｂｏｍｄｏｃ，ｅｔａ１．Ｂｉｏｌｏｇｙｏｆｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，２００４，７０：７６８—７７４
１６ＡｎｔｈｏｎｙＣ，ＦｉｎｇｅｒｎａｉｌＢｅｔｈａｎｙＬ．Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓｏｆｍａｌｅｓｓｐｅｒｍ：ｂｙｔｈｅＧｅｎｅｔｉｃｓｓｏｃｉｅｔｙｏｆＡｍｅｒｃｅＤ０１．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５：１２５１７Ｌｉｐ，ｃｈｕｍＨＣ，ＨｅＢ，ｅｔａ１．ＡｎＡｎｔｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓＧｅｎｅＦａｍｅｉｎ一－ｔｈｅｗａｎｅ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｓｙｓｅｅｍｏｆｒｕｅｓｓｃｉｅｍｅ，２００ｌ，２９１（８８０９）：１７８３—１７８５
（收稿：２００９．０９—２３）
万方数据。