再普乐治疗双相情感障碍

再普乐治疗急性躁狂
YMRS评分变化 病人百分比
比 安慰剂
0 3周
比 安慰剂
4周
比 丙戊酸盐
3周
合用比 单用 6周
-2
-4
-6
n=66
-8
-10 -12 n=70
n=56 n=114
-10.39
-14 -16
-14.78
n=125
n=220
p=.019 p<.001 p=.028 p=.003
比 氟哌啶醇
5
6
*p < .05
*
*
• 从5周起，奥氮平合并治疗病例有较多 LOCF 平均改善
每周分析: YMRS 总分
方差分析
平均 (最小方差)
双盲治疗的周数
0
1
2
3
4
0
-5
*
-10
*p < .05
*
**p < .01
-15 ***p < .001
5
Hale Waihona Puke Baidu
6
奥氮平 合并治疗, n = 220 锂+/丙戊酸钠 单一治疗, n = 114
情绪高涨
双相障碍的病程
躁狂阈值
严重程度
亚临床阶段
抑郁阈值
情绪低落 Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych 2002;4(4):142-150.
混合性躁狂和快速循环
混合性躁狂
• 同时存在抑郁和躁狂症状 • 可占所有双相I型的 30-40% • 女性 >男性
再普乐长期治疗的依从性好于锂盐 （1年随访）
完成随访*
n=70 n=101
不良反应 疗效差
n=55
n=41 n=34 n=31
再普乐 12 mg/day (n=217) 锂盐1103 mg/day (n=214)
*p=.004
0
10
20
30
40
50
60
病例%
Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.
6周
60
n=234
50
n=219
40
30
20
10
0
缓解率
p=.152
再普乐
氟哌啶醇 丙戊酸盐
安慰剂
OLZ+Li or VPA Li or VPA
3周时的 YMRS 评分改善 (LOCF)
再普乐治疗非精神病性躁狂的疗效优于丙 戊酸盐
治疗前: 26.1
25.7
0
-2
-4
-6
-8
-10
-8.7
-12
-14 -14.1*
小结
治疗急性躁狂有效，合用的疗效优于单 用心境稳定剂
不论合用还是单用，预防躁狂发作的疗 效均优于锂盐或丙戊酸盐
有效预防抑郁发作 可作为较理想的心境稳定剂
5HT 影响情绪、暴力行为和自 杀 拟胆碱药可以减轻躁狂症状、 改善认知 心境稳定剂抗惊厥药具有增 强 GABA 作用
锂盐和丙戊酸盐促进 GLU 传递
再普乐治疗急性躁狂
丙戊酸钠或碳酸锂加用奥氮平 治疗急性期I型双相心境障碍
6周、双盲、安慰剂对照、急性期治疗研究 (N = 344)
入组标准:
– 以前有2次抑郁、躁狂、或混合发作
– 在第一、第二次诊治时，YMRS 总分 16
单用碳酸锂或丙戊酸钠治疗2 周无效者 (A) 合并治疗 (奥氮平+碳酸锂或丙戊酸钠)
(B) 单一治疗 (单用碳酸锂或丙戊酸钠).
剂量:
– 奥氮平:起始剂量: 10 mg/d • 剂量范围: 5 – 20 mg/d • 平均剂量: 10.4 mg/d
– 碳酸锂:血锂浓度0.6 – 1.2 mEq/L (mmol/L)
再普乐治疗双相情感障碍
双相障碍: 概述
诊断会有困难1-2
治疗困难 1-2
通常需要多种药物治疗 3
患病率与死亡率高 1-2
1. McElroy SL and Keck PE, Biol Psych 2000; 539-557. 2. Thase MD and Sachs GS, Biol Psych 2000; 558-572. 3. APA Bipolar Guidelines Am J Psych 2002;159 (Suppl4):1-50.
缓解几率（%）
合用再普乐的疗效 优于单用丙戊酸盐或锂盐
100 OLZ plus Li or VPA, (n=30) Li or VPA, (n=38)
80
60
40
20 p=.023
0 0 100 200 300 400 500 躁狂或抑郁复发前的时间（天)
Time to recurrence into either pole following symptomatic remission of mania (YMRS 12) and depression (HAMD-21 8), was significantly longer for the olanzapine cotherapy group compared to the monotherapy group (estimated 25th percentile 124 vs 15 days, respectively). Tohen M, et al. Presented at: 155th APA Annual Meeting; May 18-23, 2002; Philadelphia, Pa.
双相躁狂的治疗目标
控制危险的症状 自杀、激越、精神病症状
稳定心境 控制躁狂症状 对抑郁、焦虑和精神病性症状也有效
恢复病前功能 对患者无损害 不影响患者的日常生活
治疗躁狂理想的心境稳定剂
治疗躁狂快速起效
改善认知功能
对精神病性症状有效 长期治疗有效
疗效广泛（如混合型、 安全、耐受性好
心境障碍与精神病性障碍的交叉重 叠
精神病性障碍
双相障碍
伴精神病性 症状的抑郁
症
抑郁症
难治性抑郁 症
再普乐对神经递质的作用
（可能的药理机制）
递质 再普乐的作用
双相障碍
DA 5HT Ach GABA GLU
直接的 DA受体 拮抗作用 多重、平衡作用
间接促进释放
间接促进释放
促进和稳定传递
DA 拮抗剂减轻精神病性症状
**
***
• 方差分析表明, 在第1、3、5、及6周末，
奥氮平合并治疗病例的改善更为显著
显效率:YMRS 总分减少50%
病例 (%)
80
***
67.7%
70
60
奥氮平 合并治疗, n = 220
50
44.7%
锂+/丙戊酸钠
40
单一治疗, n = 114
30
***p < .001
20
10
0 有效者
• 奥氮平合并治疗组的2/3以上病例有显效，明显多于单一治疗组
快速循环型）
使用简单方便
缓解抑郁症状
再普乐治疗双相障碍的指征
急性躁狂
• 严重急性躁狂或混合发作:合用锂盐或丙戊酸盐 • 轻、中度：可单用再普乐 • 快速循环型
双相抑郁，伴精神病性症状-联合用药 难治性抑郁症 巩固维持治疗
Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). Am J Psychiatry. 2002;159(Suppl4):1-50. Grunze H, Kasper S, Goodwin G et al. World J Biol Psychiatry 2003;4:5-13.
– 丙戊酸钠:血浓度50 – 125 g/mL (347 – 866 mol/L)
Tohen M. et al (2002)
疗效:YMRS 总分
平均变化, 从基线到终点
基线:
0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14
22.31
-13.11
**
22.67 -9.10
• 奥氮平合并治疗组 YMRS 总分有显著较多改善
复发为躁狂
*YMRS or HAMD-21 Total scores 15. Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.
再普乐对躁狂症维持治疗的疗效 优于丙戊酸盐
再普乐预防躁狂发作优于锂盐 预防抑郁发作等同于锂盐
复发病例%
50 p=.055
40
38.8%
30.0% 30
20
10
0 总复发
再普乐 12 mg/day (n=217) 再普乐1103 mg/day (n=214)
p<.001 28.0%
p=.895 16.1% 15.4%
* 14.3%
复发为抑郁
双相障碍的流行病学
双相I型的患病率为 1.21-1.6% 2 双相谱系障碍的患病率为2.6-6.5% 3 首诊时10人中有7人被误诊4 有抑郁症状的患者中，有30% 可能是双
相障碍5
1. Goodwin FK and Jamison KR, Manic-Depressive Illness 1990. 2. Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19. 3. Angst J. J Affect Dis. 1998;50:143-151. 4. National Depressive and Manic-Depressive Association (NDMDA) Constituent Survey, Chicago, IL, 2001. 5. Manning JS. Comprehensive Psychiatry 1997;38:102-108.
双相障碍的患病情况
>90% 为复发性 自杀危险性大（死亡率11-19%） 功能恢复滞后于症状的恢复 反复发作可导致进行性的功能衰退 复发次数可影响以后的治疗效果及预后
1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6);652-657. 2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990. 3. Keck PE Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):646-652.
快速循环
• 4 次发作/年 • 女性3倍于男性 • 超快速循环: 4 次/月
1. Evans DL. J Clin Psych 2000;61 (Suppl 13):26-31. 2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.
再普乐 (n=63) 丙戊酸盐 (n=74) *p<.001
Tohen M, et al. Am J Psychiatry. 2002;159:1011-1017.
合用再普乐对躁狂发作或混合发作的抑郁症 状的疗效优于单用锂盐或丙戊酸盐
Improvement HAM-D Mean Change, Baseline to Endpoint (6 Weeks)
奥氮平 合并治疗, n = 220 锂+/丙戊酸钠 单一治疗, n = 114
**p = .003
每周分析: YMRS 总分
从基线到终点平均改变 (LOCF)
平均改变 从基线到终点
0 0 -5 -10 -15 -20
双盲治疗周数
1
2
3
4
奥氮平 合并治疗, n = 220 锂+/丙戊酸钠 单一治疗, n = 114
0
再普乐 (n=125)
-5
丙戊酸盐 (n=126)
YMRS量表总分变化
-10
p=.002 overall
*p<.05
-15 ***** * * *
-20
** *
*
-25
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
治疗时间（周）
*Days 2 and 3; weeks 2-15, week 23, weeks 31-47. Tohen MF. Presented at: 155th APA Annual Meeting; May 18-23, 2002; Philadelphia, PA.
Baseline: 14.52 0 -1 -2 -3 -4 -5
-4.98 * -6
13.54
-0.89
合用再普乐 (n=220) 单用锂盐或丙戊酸盐 (n=114) * p<.001
Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69.
再普乐用于双相障碍的 巩固维持治疗