p53与细胞周期

P53 —— cell cycle
P53 —— cell cycle
P53的研究已经有30多年历史。这30多年诸多科学家对P53的研 究越来越深。P53从一种肿瘤病毒蛋白，发展为一个庞大的基因 家族；从一种抑癌基因，发展到几十种抑癌基因群体；从一条单 一细胞通路，发展成多种细胞信号网络；从一种促细胞凋亡的功 能，发展出生长、生殖、发育、代谢、增殖、转移、免疫、转录、 调控、干细胞等无数功能；从与肿瘤相关，发展与心血管、代谢、 遗传、神经、免疫、老化等多学科、多疾病相关。
三十年发展史
第二个十年 • 发现其可通过对 细胞周期的调控 来控制细胞的增 殖生长。并能阻 断一种血管生成 基因的表达，抑 制肿瘤内部血管 的形成。 第三个十年 • 调控细胞代谢通 路，调控与胚胎 植入过程相关的 细胞因子表达。 有关P53的研究 也逐渐从癌症领 域 ，扩散到其 他疾病和生理过 程中。
P53 —— cell cycle
P53 —— cell cycle
下 游 过 程
使细胞在细胞周期 检验点停止。
依赖于细胞 所处的时期
使细胞走向凋亡
P53 —— cell cycle
不同的蛋白激酶修饰ｐ５３的特异的ＤＮＡ结合活性，诱导激活不同的ｐ５３ 靶基因，导致细胞停顿与特定的周期位点。 Ｇ１／ｓ检验点：
抑癌基因在细胞周 期调中的作用研究
P53—cell cycle
p53 •
p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出 现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录 （transcription）因子，其控制着细胞周期的启动。
p53 •
P53基因结构及表达 约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码， 外显子2、4、5、7、8分别编码5个进化上高度保守的结构域，
P53 —— cell cycle
激 活 途 径
DNA 损 伤：
多种形式ＤＮＡ损伤会激活Ｐ５３，包括ｒ射线引 起的ＤＮＡ双螺旋损伤等。Ｐ５３蛋白会被其上游 因子所激活。
组 织 缺 氧
许多肿瘤扩增体积达到很大时， 血液供应成了限制，没有形成因 子支持生长，就会产生组织缺氧， 触发ｐ５３的活性。
P53 —— cell cycle
p53
Cell cycle
P53 —— cell cycle
P53蛋白有一个较短的半衰期（约20分钟），因此通常细胞中含有低浓度的p53,但除 此它还会以未转录的形式存在。但其受到激活信号时，会被激活产生生物学功能。
Hale Waihona Puke Baidu
上游过程和下游过程
P53 —— cell cycle
上游过程
激活
P53直接结合DNA的末 端和损伤处，被磷酸 而产生活性。
不同时期Ｐ５３的作用 原理
P53 —— cell cycle
Ｇ１／ｓ检验点：
ＤＮＡ损 伤
Ｐ５３大 量表达
Ｐ２１蛋 白表达
Ｐ２１结 合ｃｄｋ
Ｒｂ磷酸 化
阻止细胞 周期
P53 —— cell cycle
Ｐ２１蛋白是ｃｄｋ的抑制剂，而细胞周期的进程是在周 期蛋白／ｃｄｋ复合体调节的磷酸化作用下进行。 周期蛋白Ｄ／ｃｄｋ４，Ｅ／ｃｄｋ２和Ａ／ｃｄｋ ２复合体能相继磷酸化肿瘤抑制因子Ｒｂ和它同家族 的成员，从而使Ｅ２Ｆ家族的转录因子启动与ＤＮＡ 复制相关的基因。 故ｐ２１的大量表达就会阻断细胞周期。
• P53基因产物
小时不等 .
转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为53KD.
N端为酸性区1～80位氨基酸残基，C端为碱性区319～393位氨
基酸残基，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为1.4～ 7
• P53的失活机理
P53与蛋白质的相互作用; P53基因突变
p53
最初十年
• 一直被视为能够诱 发肿瘤产生的癌基 因。1979年，首 次追踪到了P53基 因，十年后，才找 到正确的P53基因， 野生型P53。并发 现是在人体内发挥 广泛作用的强有力 的抑癌基因。
Cell • cycle
细胞周期 是从上次有丝分裂结束开始
到下一个有丝分裂结束为止 ,周而复始的生长过程 ,并 呈现一定的周期性 。完整的细胞周 期 包 括 DNA 合 成 前期 ( G1 期) 、DNA 合 成 期 ( S 期) 、DNA 合 成 后 期 ( G2 期) 和有丝分裂期 (M 期) ,休眠期的细胞 ( G0 期) ,已经退 出细胞周期 ,但在一定的刺激因素作用下可以重新进 入周期进行有丝分裂 , 是肿瘤复发的根源 。
p53的上游因子：细胞内一些能够识别DNA损伤的 蛋白。比如能够识别与DNA损伤检验有关的一个 重要基因ATM基因，就能够通过它的蛋白激酶结 构域激活P53.
ATM（ataxia telangiectasia-mutated gene）为肿瘤抑制 基因 ,编码的蛋白属于磷脂酰肌醇 3激酶家族成员 ，可 激活细胞周期的多个检查点 ,促进高保真的DNA同源重 组修复。
P53 —— cell cycle
Ｓ期的检验点
Ｃｄｃ７的下调 能使正常的人成 纤维细胞停于Ｓ 期。
此时的细胞转染ｐ ５３的ｓｉＲＮＡ， 一部分能重新开始 复制，随后凋亡
Ｃｄｃ７是启 动细胞复制起 始蛋白
P53 —— cell cycle
Ｇ２／Ｍ期检验点 周期蛋白B1和cdc2组成复合体，促进G2/M检验点的进 行。 cdc25磷酸酶磷酸化后，cdc2就会有活性，会 进 入核内促进有丝分裂。 据实验所得：无P53的突变体G2期不能维持。 具体机制未知。
Cell cycle
调节细胞周期进展的是专一的细胞周期 调 控 点 , 细 胞 周 期 有 3 个调控点 , 分别调控 G0/ G1 、G1/ S 、G2/ M[4 ] 。在 DNA 受 损伤后 ,原核生物和真核生物细胞分裂均延迟 ,在细胞 周期中 , 从 G1/ S 、G2/ M 演进的延迟会在大多数机体发 生 。其中 G1 期关卡的存在可防止用损伤的 DNA 作为 模板进行 DNA 复制 ,允许损伤的 DNA 在关键的细胞功 能发生之前修复 ,可增加细胞存活时间 ,限制带有可遗 传的基因损伤的细胞增殖 。 。
P53 —— cell cycle
参考资料： 广东医学 2006 年 8 月 第 27 卷第 8 期肿瘤抑制基因 p53 的研 究进展 姚逸临 上海中医药大学附属龙华医院 (上海 200032) 朱荻绮 陈 敏 审阅 李 稻p53基因调控研究的新进展 上海第二医科大学病理生理学教研室 200025