p53与细胞周期

不同时期Ｐ５３的作用 原理
P53 —— cell cycle
Ｇ１／ｓ检验点：
ＤＮＡ损 伤
Ｐ５３大 量表达
Ｐ２１蛋 白表达
Ｐ２１结 合ｃｄｋ
Ｒｂ磷酸 化
阻止细胞 周期
P53 —— cell cycle
Ｐ２１蛋白是ｃｄｋ的抑制剂，而细胞周期的进程是在周 期蛋白／ｃｄｋ复合体调节的磷酸化作用下进行。 周期蛋白Ｄ／ｃｄｋ４，Ｅ／ｃｄｋ２和Ａ／ｃｄｋ ２复合体能相继磷酸化肿瘤抑制因子Ｒｂ和它同家族 的成员，从而使Ｅ２Ｆ家族的转录因子启动与ＤＮＡ 复制相关的基因。 故ｐ２１的大量表达就会阻断细胞周期。
p53的上游因子：细胞内一些能够识别DNA损伤的 蛋白。比如能够识别与DNA损伤检验有关的一个 重要基因ATM基因，就能够通过它的蛋白激酶结 构域激活P53.
ATM（ataxia telangiectasia-mutated gene）为肿瘤抑制 基因 ,编码的蛋白属于磷脂酰肌醇 3激酶家族成员 ，可 激活细胞周期的多个检查点 ,促进高保真的DNA同源重 组修复。
p53
Cell cycle
P53 —— cell cycle
P53蛋白有一个较短的半衰期（约20分钟），因此通常细胞中含有低浓度的p53,但除 此它还会以未转录的形式存在。但其受到激活信号时，会被激活产生生物学功能。
上游过程和下游过程
P53 —— cell cycle
上游过程
激活
P53直接结合DNA的末 端和损伤处，被磷酸 而产生活性。
三十年发展史
第二个十年 • 发现其可通过对 细胞周期的调控 来控制细胞的增 殖生长。并能阻 断一种血管生成 基因的表达，抑 制肿瘤内部血管 的形成。 第三个十年 • 调控细胞代谢通 路，调控与胚胎 植入过程相关的 细胞因子表达。 有关P53的研究 也逐渐从癌症领 域 ，扩散到其 他疾病和生理过 程中。
抑癌基因在细胞周 期调中的作用研究
P53—cell cycle
p53 •
p53是一种肿瘤抑制基因（gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出 现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录 （transcription）因子，其控制着细胞周期的启动。
p53 •
P53基因结构及表达 约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码， 外显子2、4、5、7、8分别编码5个进化上高度保守的结构域，
Cell cycle
调节细胞周期进展的是专一的细胞周期 调 控 点 , 细 胞 周 期 有 3 个调控点 , 分别调控 G0/ G1 、G1/ S 、G2/ M[4 ] 。在 DNA 受 损伤后 ,原核生物和真核生物细胞分裂均延迟 ,在细胞 周期中 , 从 G1/ S 、G2/ M 演进的延迟会在大多数机体发 生 。其中 G1 期关卡的存在可防止用损伤的 DNA 作为 模板进行 DNA 复制 ,允许损伤的 DNA 在关键的细胞功 能发生之前修复 ,可增加细胞存活时间 ,限制带有可遗 传的基因损伤的细胞增殖 。 。
P53 —— cell cycle
Ｓ期的检验点
Ｃｄｃ７的下调 能使正常的人成 纤维细胞停于Ｓ 期。
此时的细胞转染ｐ ５３的ｓｉＲＮＡ， 一部分能重新开始 复制，随后凋亡
Ｃｄｃ７是启 动细胞复制起 始蛋白
P53 —— cell cycle
Ｇ２／Ｍ期检验点 周期蛋白B1和cdc2组成复合体，促进G2/M检验点的进 行。 cdc25磷酸酶磷酸化后，cdc2就会有活性，会 进 入核内促进有丝分裂。 据实验所得：无P53的突变体G2期不能维持。 具体机制未知。
P53 —— cell cycle
参考资料： 广东医学 2006 年 8 月 第 27 卷第 8 期肿瘤抑制基因 p53 的研 究进展 姚逸临 上海中医药大学附属龙华医院 (上海 200032) 朱荻绮 陈 敏 审阅 李 稻p53基因调控研究的新进展 上海第二医科大学病理生理学教研室 200025
• 一直被视为能够诱 发肿瘤产生的癌基 因。1979年，首 次追踪到了P53基 因，十年后，才找 到正确的P53基因， 野生型P53。并发 现是在人体内发挥 广泛作用的强有力 的抑癌基因。
Cell • cycle
细胞周期 是从上次有丝分裂结束开始
到下一个有丝分裂结束为止 ,周而复始的生长过程 ,并 呈现一定的周期性 。完整的细胞周 期 包 括 DNA 合 成 前期 ( G1 期) 、DNA 合 成 期 ( S 期) 、DNA 合 成 后 期 ( G2 期) 和有丝分裂期 (M 期) ,休眠期的细胞 ( G0 期) ,已经退 出细胞周期 ,但在一定的刺激因素作用下可以重新进 入周期进行有丝分裂 , 是肿瘤复发的根源 。
P53 —— cell cycle
P53 —— cell cycle
P53的研究已经有30多年历史。这30多年诸多科学家对P53的研 究越来越深。P53从一种肿瘤病毒蛋白，发展为一个庞大的基因 家族；从一种抑癌基因，发展到几十种抑癌基因群体；从一条单 一细胞通路，发展成多种细胞信号网络；从一种促细胞凋亡的功 能，发展出生长、生殖、发育、代谢、增殖、转移、免疫、转录、 调控、干细胞等无数功能；从与肿瘤相关，发展与心血管、代谢、 遗传、神经、免疫、老化等多学科、多疾病相关。
P53 —— cell cycle
P53 —— cell cycle
下 游 过 程
使细胞在细胞周期 检验点停止。
依赖于细胞 所处的时期
使细胞走向凋亡
P53 —— cell cycle
不同的蛋白激酶修饰ｐ５３的特异的ＤＮＡ结合活性，诱导激活不同的ｐ５３ 靶基因，导致细胞停顿与特定的周期位点。 Ｇ１／ｓ检验点：
• P53基因产物
小时不等 .
转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为53KD.
N端为酸性区1～80位氨基酸残基，C端为碱性区319～393位氨
基酸残基，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为1.4～ 7
• P53的失活机理
P53与蛋白质的相互作用; P53基因突变来自p53最初十年
P53 —— cell cycle
激 活 途 径
DNA 损 伤：
多种形式ＤＮＡ损伤会激活Ｐ５３，包括ｒ射线引 起的ＤＮＡ双螺旋损伤等。Ｐ５３蛋白会被其上游 因子所激活。
组 织 缺 氧
许多肿瘤扩增体积达到很大时， 血液供应成了限制，没有形成因 子支持生长，就会产生组织缺氧， 触发ｐ５３的活性。
P53 —— cell cycle