盐酸厄洛替尼的合成

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盐酸厄洛替尼合成工艺

盐酸厄洛替尼合成工艺哎呀，说起盐酸厄洛替尼，这玩意儿可真是个神奇的东西。

你知道的，它是一种抗癌药物，对某些类型的肺癌特别有效。

不过，今天咱们不聊它有多神奇，也不聊它怎么救人，咱们就聊聊这玩意儿是怎么做出来的，就像咱们平时聊天那样，轻松点，幽默点。

首先，得说，这合成工艺啊，可真是个技术活。

就像做蛋糕，你得有面粉、鸡蛋、糖，还得按顺序来，不然做出来的蛋糕不是硬邦邦的就是塌塌的。

盐酸厄洛替尼的合成也是这样，得有原料，还得按步骤来。

咱们先从原料说起。

这原料啊，得是纯的，不能有杂质。

就像你做菜，要是用了过期的食材，那味道肯定不对劲。

所以，这第一步，就是得有好的原料，比如厄洛替尼的前体化合物，还有一些化学试剂，比如盐酸啊，溶剂啊，催化剂啊，这些。

接下来，就是合成的过程了。

这个过程啊，得在实验室里，穿着白大褂，戴着手套，还得小心翼翼的。

就像你做实验，得按照实验步骤来，不能乱来。

这合成过程，得控制温度，控制反应时间，还得不停地搅拌，让反应物充分混合。

我记得有一次，我在旁边看着实验室的哥们儿做这个合成。

他那个专注劲儿，就跟咱们打游戏一样，眼睛都不带眨的。

他一边搅拌，一边还得看着温度计，生怕温度高了或者低了。

那温度计，就跟咱们做菜时的火候一样重要，高了低了都不行。

然后，就是反应结束了，得把产物分离出来。

这个过程，就像是你做完蛋糕后，得把蛋糕从模具里拿出来。

这分离过程，得用到一些特殊的设备，比如离心机啊，过滤器啊，还得用到一些溶剂，把不需要的东西洗掉。

最后，就是纯化了。

这纯化过程，就像是你把蛋糕上的糖霜抹平，让蛋糕看起来更漂亮。

这纯化，得用到一些高级的设备，比如高效液相色谱仪，得把产品里的杂质去掉，留下最纯净的盐酸厄洛替尼。

你看，这整个过程，就跟咱们平时做事一样，得有耐心，得细心，还得有技巧。

不过，这合成工艺啊，可不是一般人能搞定的，得有专业知识，还得有实践经验。

所以，下次你再听到盐酸厄洛替尼这个名字，别只想着它是抗癌药，想想它是怎么做出来的，想想那些在实验室里辛辛苦苦工作的科学家们。

特罗凯说明书

治疗前使用 CYP3A4 诱导剂利福平可减少厄洛替尼 AUC 的 2/3-4/5。应考虑使用无 CYP3A4 诱导活性的其它可替代药物。如果没有可替代药物，厄洛替尼的剂量可考虑高于 150mg，但需密切监测安全性。与利福平合用时厄洛替尼最大研究剂量为 450mg。如果增加厄洛替尼的剂量，则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量。其它 CYP3A4 诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草（St. John’s Wort），如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
本品用于 EGFR 突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。
【规格】（1）100 毫克（2）150 毫克
【用法用量】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 150mg/日，至少在饭前 1 小时或饭后 2
厄洛替尼的安全性评估是基于 1200 多例至少接受过一次 150mg 厄洛替尼单药治疗患者
的数据和 300 多例接受过厄洛替尼 100mg 或 150mg 联合吉西他滨治疗患者的数据，以及 1228
例接受厄洛替尼联合化疗患者的数据。
来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应（ADR）总结如下。下
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优先术语皮疹腹泻疲劳厌食瘙痒痤疮痤疮样皮炎皮肤干燥体重下降甲沟炎
所有分级% 49.2 20.3 9.0 9.2 7.4 6.2 4.6 4.4 3.9 3.9
III 级% IV 级%
6.0
0
1.8
0

印度特罗凯中文说明书

印度特罗凯中文说明书【药品名称】商品名：特罗凯[1]通用名：盐酸厄洛替尼片英文商品名：Tavceva英文通用名：Erlotinib HCL Tablets份子结构名：盐酸厄洛替尼片化学名称：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐化学结构式：分子式：C22H23N3O4·HCl分子量：429.90【成份】每片内含150mg厄洛替尼（以盐酸厄洛替尼形式存在）【性状】圆形、双凸、白色包衣片。

【作用机制】Tarceva的抗肿瘤作用机制主要为抑制表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶胞内磷酸化。

【药代动力学】Tarceva口服后60%吸收，半衰期约36小时，主要由CYP3A4代谢清除。

口服Tarceva150mg的生物利用度约60%，4小时后达血浆峰浓度。

对591例接受单药Tarceva治疗的药代动力学分析显示，达到稳定血药浓度需7-8 天，患者的年龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系，吸烟可使药物清除率增加24%。

【适应症】Tarceva用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

【禁忌症】对本品及成份过敏者禁用。

【不良反应】最常见的不良反应是皮疹和腹泻，3/4度皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%，皮疹的中位出现时间是8天，腹泻中位出现时间为12天。

发生率大于10%的不良反应有：皮疹、腹泻、食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛。

肺毒性：有较少的报道提示在接受Tarceva治疗的NSCLC患者或其他实体瘤患者中可出现严重的间质性肺病（ILD），甚至导致死亡。

在随机对照研究中，ILD的发生率是0.8%，并且这一发生率在Tarceva治疗组和安慰剂组是相同的。

报道的ILD包括：肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸应激综合征和肺渗出。

症状发生于治疗后5天~超过9个月，中位发生时间为47天。

盐酸厄洛替尼片说明书

修改日期：盐酸厄洛替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：盐酸厄洛替尼片英文名：Erlotinib Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Eluotini Pian【成份】本品主要成分为盐酸厄洛替尼。

化学名称：N-（3-乙炔苯基）-6,7-双（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺盐酸盐化学结构式：分子式：C22H23N3O4·HCl分子量：429.90【性状】本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。

两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验结果显示，厄洛替尼联合含铂化疗方案（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）作为局部晚期或转移的NSCLC患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

【规格】0.15g本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

在考虑本品用于局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗或维持治疗前，应对患者进行EGFR突变状态检测。

厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。

持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

目前无证据表明进展后继续使用本品治疗能使患者受益。

剂量调整患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。

如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告-肺毒性）。

肝功能衰竭或胃肠穿孔的患者应停止使用厄洛替尼。

脱水且有肾衰竭风险的患者、患严重大疱、水泡或剥脱性皮肤病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，应中断或停止使用厄洛替尼（参见【注意事项】）。

腹泻通常可用洛哌丁胺控制。

厄洛替尼产品幻灯

常见不良反应与处理
在二线NSCLC治疗时最常见的不良反应（>20%）是皮疹、腹泻、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染和呕吐。
处理原则轻度反应：不需要特别处理中度反应：对症治疗，视情况决定剂量减半严重反应：停药观察，立即就医常见不良反及处理1、皮疹、瘙痒
主要是化疗药物的过敏性或渗出原因导致，约80%的患者会出现皮疹，是常见症状之一，皮疹严重程度和数量呈逐渐减退特点；皮症多伴发瘙痒。
分子式：
C22H23N3O4·HCl 分子量：429.90
【作用机制】
厄洛替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抑制肿瘤细胞的生长，增加肿瘤细胞衍生系的凋亡。可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。厄洛替尼可有效抑制细胞内的 EGFR 磷酸化，EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在非临床试验模型中，EFGF 磷酸化的抑制可引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。
性非小细胞肺癌的一线用药 ✓晚期非小细胞肺癌首次化疗无效后 ✓作为晚期非小细胞肺癌稳定期的维持用药（4个疗程的含铂化疗方案后）胰腺癌 ✓与吉西他滨联用，作为局部晚期或无法切除或转移性胰腺癌的一线用药
【禁忌】对本品及成份过敏者禁用
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单位： 150mg*30片结构：片剂类型：处方药生产厂家：印度Natco
2、无法接受化疗的患者
应用化学药物进行化疗时，除了破坏肿瘤细胞的同时还会导致一部分正常细胞受损。对于患者行为状态评分 >2分[0分(无症状)、1分(有症状，完全能走动)、 2 分( <50%的时间卧床)、3 分( >50%时间卧床)和4分 (卧床不起)]，其他主要器官功能状态也不好的情况下，则不能进行化疗，否则患者的体力、免疫力进一步恶化，自身体力耗尽，此时，化疗对于患者是无法受益的。而这类患者进行分子靶向治疗则是受益的，因为靶向药可以‘捕获’有特定靶点的肿瘤细胞，不会对正常细胞产生影响。

2024届高考化学一轮复习教案(人教版)第十一单元有机化学高考题型专项突破

高考题型专项突破有机综合推断(2022·全国乙卷节选)左旋米那普伦是治疗成人重度抑郁症的药物之一，以下是其盐酸盐(化合物K)的一种合成路线(部分反应条件已简化，忽略立体化学)：已知：化合物F不能与饱和碳酸氢钠溶液反应产生二氧化碳。

回答下列问题：(1)C的结构简式为______________。

(2)写出由E生成F反应的化学方程式______________________________。

(3)E中含氧官能团的名称为______________。

(4)由G生成H的反应类型为____________。

(5)I是一种有机物形成的盐，结构简式为__________________。

[解题思路分析]A发生氧化反应生成B，B与C在NaNH2、甲苯条件下反应生成D，对比B、D的结构简式，结合C的分子式C8H7N，可推知C的结构简式为；D与30% Na2CO3反应后再酸化生成E，E在浓硫酸、甲苯条件下反应生成F，F不能与饱和NaHCO3溶液反应产生CO2，说明不含羧基，再结合E的结构和F的分子式C11H10O2，推出E发生分子内酯化生成F，则F的结构简式为；F与(C2H5)2NH在AlCl3、甲苯条件下反应生成G，G与SOCl2在甲苯条件下反应生成H，H的分子式为C15H20ClNO，H与I反应生成J，结合G、J的结构简式知，H的结构简式为；I的分子式为C8H4KNO2，I是一种有机物形成的盐，则I的结构简式为。

[答案](1)(2)浓硫酸甲苯＋H2O(3)羟基、羧基(4)取代反应(5)1．通过物理特征突破有机化合物中各类代表物的状态、气味、溶解性、密度、熔点、沸点等往往各有特点，解题时可考虑通过物理特征找到题眼。

2．根据反应物、产物分子式特征推断有机物结构及反应类型分析反应物、产物的分子式特征，根据其差异，联想已有有机化学知识，猜想可能的有机反应类型，由此确定反应物、产物的结构特点，结合框图中的其他物质，确定具体的结构。

盐酸厄洛替尼片的临床应用概况

盐酸厄洛替尼片的临床应用概况杨眉;刘凤【期刊名称】《中国医药生物技术》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】4页(P554-557)【作者】杨眉;刘凤【作者单位】100070 北京六盛合医药科技有限公司;100070 北京六盛合医药科技有限公司【正文语种】中文肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤，其中 80% 的肺癌是非小细胞肺癌（non-small cell lung caner，NSCLC），手术治疗只适用于少数患者且术后复发甚至死亡的比率高达60%，虽然化疗、放疗技术在不断提高，但 NSCLC 患者的预后很差［1-2］。

厄洛替尼（erlotinib）是小分子酪氨酸激酶抑制剂，可直接作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），通过抑制EGFR，切断细胞内的酪氨酸激酶磷酸化进程，进而达到抗肿瘤作用［3］。

临床主要用于治疗晚期非小细胞肺癌。

本文就近年来厄洛替尼的临床应用作一综述。

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于 2009年更新的《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》中提到，厄洛替尼化疗（联合或不联合）可一线用于治疗已知有EGFR 基因敏感性扩增或突变、不吸烟、晚期或转移性非小细胞肺癌［4］。

万双艳等［5］探讨厄洛替尼单药一线治疗老年晚期 NSCLC 的临床疗效及毒副反应，观察了 32 例自愿接受单药厄洛替尼治疗的老年NSCLC 晚期患者的近期疗效及毒副反应，得出结论厄洛替尼单药一线治疗老年晚期非小细胞癌安全有效。

刘哲峰等［6］分析盐酸厄洛替尼一线治疗 33 例晚期非小细胞肺癌的疗效、中位生存期、中位疾病进展时间以及对相关症状的控制，结果客观缓解率为 30.3%，疾病控制率为 75.8%，中位疾病进展时间 5.9 个月，中位生存期 9.3 个月，最常见毒副反应为皮肤毒性，未观察到血液学毒性，盐酸厄洛替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌，显示出良好的耐受性和有效性。

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Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＡｎｅｗｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｆｏｒｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＥｒｌｏｔｉｎｉｂｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｒｅｐｏｒｔｅｄ．Ａｋｅｙｉｎｔｅｒ —
ｍｅｄｉａｔｅ，６，７－ｂｉｓ（２一ｍｅｈｏｔｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ－４一ａｍｉｎｅ（２），ｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｏｆ２－ａｍｉｎｏ一４，５－ｂｉｓ（２一ｍｅｈｏｔｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆ３４％ｗａｓｓｙｎｈｅｔｓｉｚｅｄ
ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ‘
盐酸厄洛替尼［又名特罗凯， Ⅳ ＿（３一乙炔基苯基）＿ｌ５，７－二（２．甲氧基乙氧基）４－喹唑啉胺盐酸盐（５）］是一种新型的治疗局部晚期转移性非小细胞肺癌的靶向药物 ¨ Ｊ，多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地减轻患者的痛苦，延长患者的寿命，并且在晚期胰腺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗中也显现了一定的临床应用价值。其作用机制是在细胞内与底物竞争，抑制ＥＧＦＲ — ＴＫ磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡Ｊ。
・
制药技术・
盐酸厄洛替尼的合成
晏燕，王超，周莉，孙
１０００４９）
健
６１００４１；
（１．中国科学院成都生物研究所天然产物研究中心，四川成都２．中国科学院大学，北京
摘要：报道一条制备盐酸厄洛替尼的新路线。以４，５－二甲氧基乙氧基－２－胺基苯甲腈为原料，经环合反应制得
２０１３年第２１卷第４期，５０５～５０７
合成化学
ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｖｏ１．２１，２０１３
Ｎｏ．４，５０５—５０７
ｆｒｏｍ２ｂｙＰｄ — ｃａｔａｌｙｚｅｄＢｕｃｈｗａｌｄ—Ｈａｒｔｗｉｇｃｒｏｓｓ — ｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄＢｅｓｔｍａｎｎ —Ｏｈｉｒａｒｅａｃｔｉｏｎ，ｔｈｅｎｓａｌｔｆｏｒｍｉｎｇ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｏｎｉｆｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲａｎｄＥＳＩ — ＨＲ— ＭＳ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｈｙｒｏｄｃｈｌｏｒｉｄｅ；Ｂｕｃｈｗａｌｄ — Ｈａｔｒｗｉｇｃｒｏｓｓ — ｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；
关键词：盐酸厄洛替尼；Ｂｕｃｈｗａｌｄ —Ｈａｒｔｗｉｇ偶联反应；药物合成；工艺改进
文献标识码：Ａ文章编号：１００５－１５１１（２０１３）０４－０５０５－０３中图分类号：０６２６．３２ｓｏｆＥｒｌｏｔｉｎｉｂＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
ＹＡＮＹａｎ，ＷＡＮＧＣｈａｏ，ＺＨＯＵＬｉ，ＳＵＮＪｉａｎ
（Ｉ．ＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＣｈｅｎｇｄｕＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｉｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ；２．ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｒｉｎｇ１０００４９，Ｃｈｉｎａ）
关键中间体６，７－二（２－甲氧基乙氧基）喹唑啉＿４－胺（２）；２经钯催化的Ｂｕｃｈｗａｌｄ—Ｈａｒｔｗｉｇ偶联、水解和Ｂｅｓｔ－
ｍａｎｎ — Ｏｈｉｒａ反应后成盐合成了盐酸厄洛替尼，总收率３４％。其结构经。ＨＮＭＲ和ＥＳＩ — ＨＲ．ＭＳ确认。