[免疫学]B细胞

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(B7.1/B7.2)
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（四）其他表面分子
• CD20 表达于各前体B细胞和成熟B细胞， 浆细胞不表达。调节B细胞增殖和分化。是 B细胞标志，是治疗性单抗识别的靶分子。
• CD22特异性表达于B细胞，随着B细胞成熟 表达量增加，但浆细胞不表达，胞内区含 有ITIM模体，抑制B细胞活化。
活化B细胞
记忆B细胞
浆细胞
抗体
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（四）B细胞中枢免疫耐受的形成
• 只表达mIgM的未成熟B细胞若与骨髓中的自身抗 原结合，导致细胞凋亡，形成克隆清除，这是B细 胞发生自身耐受的主要机制。
• 一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编 辑改变其BCR特异性，从而得以进一步发育。若 受体编辑不成功，则该细胞发生凋亡。
V1
V1
V1
NO
肽
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等位排斥
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22号λ 22号λ
• 为什么一个B细胞克隆只 能表达一种类型的轻链？
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• 同种型排斥(isotype exclusion)：指κ轻链和 λ轻链之间的排斥，κ链基因的表达成功即 抑制λ链基因的表达 。
• 保证了一个Ig分子中 只含有一种轻链。
CDR1 CDR2 CDR3
FR1
FR2
FR3
FR4
C1
U5-11-D
V
DJ
N region diversity: bases added at junctions
N = A, T , C, or G
V-DJ JUNCTION
V
N
D SEGMENT
ADDED BY TdT (TERMINAL DEOXYNUCLEOTIDYL TRANSFERASE)
重组酶——Ig V区基因的重排
① 重 组 激 活 酶 基 因 (recombination activating gene RAG)编码重组激活酶RAG1和RAG2，特异 性识别并切除V、（D）、J基因片段两侧的重 组信号序列（recombination signal sequences， RSS）。
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（二）B细胞共受体
• CD19／CD21／CD81形成一个B细胞特异的多分子 活化辅助受体，增强B细胞活化信号的转导。
• CD21即为CR2，是 EB病毒受体，表 达于成熟的Ｂ细 胞、FDC、咽部及 宫颈上皮细胞。
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与EBV感染有关疾病主要有三种：
• 传染性单核细胞增多症 ：三个典型症状为 发热、咽炎和颈淋巴结肿大。
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等位排斥和同种型排斥
一对等位基因编 码两种产物
为什么一个B细胞克隆只能产 生单一特异性的BCR或抗体？
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• 等位排斥(allelic exclusion)：
指B细胞中位于一对染色体上的重链或轻链基 因，其中只有一条染色体上的基因能够得到表 达，先重排成功的基因抑制了另一条染色体上 等位基因的重排。 • 保证了一个B细胞克隆只表达单一特异性的 BCR。
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（二）抗原识别受体多样性产生的机制
1.组合造成的多样性：包括众多V区基因片段的组 合和轻重链的组合。
Gene segment
V
D
J
H gene
40
25
6
κ gene
40
5
λ gene
30
4
H variety κ variety λ variety
40×25×6 40×5 30×4
6000 200 120
2.连接造成的多样性 各基因片段之间的连接 可以丢失或加入数个核苷酸 ，从而产生新 的序列。
5’ V N N D N N J
TdT
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TdT
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C
3’
IgH protein chain
VH
CH
<=== Regions
V DJ Cμ1
Cμ2
Cμ3
Cμ4
DOMAINS ILLUSTRATED VH REGION
2号 22号
κλ
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κ 肽
N O
同种型排斥
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（三）B细胞在中枢免疫器官中的发育
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（三）B细胞在中枢免疫器官中的发育
抗原非依赖阶段：在胚肝或骨髓
骨髓
成熟B 未成熟 前B细胞 祖B细胞 淋巴干
细胞 B细胞
细胞
抗原依赖阶段：外周淋巴器官
抗原
成熟B细胞
淋巴滤泡 的冠状带
SpmreBa-Bll
YY
Immature
BB
IgD and IgM normal
IgD
IgM
IgM
IgD
B
IgD
IgM
IgM
IgD
Immature B cell doesn’t recognise any
self Ag
Mature B cell exported to the
periphery
第二节 B淋巴细胞表面的分子及其作用
D-J JUNCTION
NN J
In frame
V N N D SEGMENT N N J
Out of Frame
NOTE: diversity segment can be read in many reading frames!
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3.体细胞高频突变造成的多样性
▪ 体细胞高频突变（somatic hypermutation）
B2细胞 出生后 骨髓产生 低 单特异性， IgG＞ IgM 高 蛋白类 有
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第四节 B淋巴细胞的功能
B2细胞的主要生物学功能有：
– 产生抗体 – 抗原提呈 – 免疫调节
LVJ
C
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1、BCR的胚系基因结构
• 重链基因： 14号染色体长臂，由V、D、J、C基因片段构成。
• 轻链基因： ①κ基因：2号染色体长臂，由V、J、C基因片段构成。 ②λ基因：22号染色体短臂，由V、J、C基因片段构成。
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1.BCR的胚系基因结构
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2.BCR的基因的重排及其机制
RAG-1 and RAG-2
V
V
!!Receptor
B
recognises self antigen!!
VJ C
B Apoptosis
or anergy
Edited receptor now recognises
B
a different antigen and can be
rechecked for specificity
（一）BCR的基因结构及重排 （二）抗原识别受体多样性的产生机制 （三）B细胞在中枢免疫器官中的分化和发育 （四）B细胞中枢免疫耐受的形成
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（一）BCR基因结构及重排
• BCR 胚系基因结构； • BCR的基因重排及其机制。
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H VD J C
B淋巴细胞（B lymphocyte）
第9 章 学习要点
一、掌握B细胞主要表面分子及其生物学作用； B细胞的生物学功能。
二、熟悉BCR多样性产生的机制,B细胞中枢耐 受的形成；B细胞的亚群。
三、了解B细胞的分化和发育。
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免疫应答
免疫应答的种类
固有免疫 适应性免疫
体液免疫 细胞免疫
• 未成熟B细胞与自身抗原结合引起mIgM表达下调， 这类细胞虽然可以进入外周淋巴器官，但对抗原 刺激不产生应答，称为无能。
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B cell self tolerance: clonal deletion
SpmreBa-Bll
YY
Immature
BB
B
Clonal deletion by apoptosis
B cell self tolerance: anergy
SpmreBa-Bll
YY
Immature
BB
IgD normal IgM low IgM
IgD
B IgD
IgD
Immature B cell recognises soluble self Ag
B
Anergic B cell
B cell self tolerance: export of self tolerant B cells
❖ 抗原通过与特异性抗原识别受体作用导致细胞活化及克隆扩增，产生
免疫应答。
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• 为何机体PoBi细nt胞to库中Po会n有de如r…此多…样…性的
BCR存在？
• 为何每个B细胞有单一的BCR？
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第一节 B细胞的分化和发育
• B细胞发育过程中重要的事件都是围绕着功 能性BCR的表达和中枢耐受的形成。
(一)B细胞抗原受体复合物
组成：BCR和Igα/Igβ
1.BCR（B cell receptor， mIg）： B细胞受体，识别抗原，不成熟 B细胞表达mIgM,成熟B细胞表达 mIgM和mIgD，浆细胞不表达 mIg。
2.Igα/Igβ：转导信号。
3.BCR可直接识别可溶性抗原。
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（二）抗原识别受体多样性产生的机制
1.组合造成的多样性：包括众多V区基因片段的组 合和轻重链的组合。
VH ×Vκ VH ×Vλ
total
6000×200=1.2×106 6000×120=7.2×105 1.2×106+7.2×105=1.92×106
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（二）抗原识别受体多样性产生的机制
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B细胞的发现 B细胞的功能？ 参与体液免疫
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NO antibody
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1957：澳大利亚学者Burnet提出克隆选择学说
克隆扩增
Frank Macfarlane
❖
体内存在识别各种抗原的免疫细胞克隆（clone）。
Burnet (1899－1985)
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2.BCR的基因的重排及其机制
②重组酶还未连接时末端脱氧核苷转移酶可 将数个核苷酸通过一种非模板编码的方式 加到DNA的断端。
V N D NN J
③其他DNA外切酶、DNA合成酶等。
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（二）抗原识别受体多样性产生的机制
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• 非洲儿童淋巴瘤(即Burkitt淋巴瘤)
• 鼻咽癌
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（三）协同刺激分子
1.CD40表达于成熟B细胞表面，其配体
CD40L表达于活化T细胞表面，二者结合向B细 胞传导活化的第二信号。
TD 抗原
CD4
1 2
B 细胞
CD40/CD40L
Th细胞
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（三）协同刺激分子
抗原 抗原
突变前 BCR1
突变后 BCR2
为何机体B细胞库中会有如此多样性的BCR存在？
（二）抗原识别受体多样性产生的机 • 1.组合造成的多样性制
• 2.连接造成的多样性 • 3.体细胞高频突变造成的多样性
为何机体B细胞库中会有如此多样性的BCR存在？
为何每个B细胞有单一的BCR？
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• B1细胞在对蛋白质的反应中无
CD5
重要性，但可对碳水化合物刺激
产生较强的应答，主要产生低亲
BY
和力的IgM类抗体。
Y
Y
Y
IgM
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B1细胞和B2细胞的生物学特征比 较
性质 产生时间 更新方式 自发性Ig 产生 特异性 分泌Ig的同种型 体细胞高频突变 针对的抗原 免疫记忆
B1细胞 胎儿期 自我更新 高 多反应性 IgM＞ IgG 低／无 碳水化合物 少/无
Immature B cell recognises
multivalent self Ag
Receptor editing
A rearrangement encoding a self specific receptor can be replaced
V
V
V VJ C
Arrest development And reactivate
指生发中心的成熟B细胞的轻链和重链V基因可 发生的高频率的点突变。
▪ 常见于CDR区，尤其是CDR3。
▪ 可导致抗体的亲和力成熟(affinity maturation)： 即突变后有些分子的亲和力优于原先的分子， 尤其是再次免疫后亲和力逐渐提高。
为什么CDR3最富于变化？
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高频突变
2.CD80（B7.1）和CD86（B7.2） 活 化的B细胞高表达B7分子，可充当APC。
3.其他粘附分子 ICAM-1、LFA-1等。
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与B细胞活化双信号刺激有关的CD分子
1.BCRCD79 2.CD19
CD21 CD81
3.CD40
4.CD80 （B7-1）
CD86 （B7-2）
• CD32 即FcγRⅡ-B，抑制B细胞的活化。
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第三节 B细胞的亚群
CD5
适应性 免疫
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固有免疫
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B1细胞
• B1细胞产生于个体发育的早期， 分布于肠道固有 层和胸、腹膜腔中。其抗原受体与所产生的抗体 可以相对低的亲和力与多种不同的抗原表位结合， 称为多反应性（polyreactivity）。