阿尔茨海默病与脑内胰岛素信号转导通路的关系

山东 医药 ２ １ ０ ２年第 ５ ２卷第 ２ ９期
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综述 与讲 座 ・
阿尔 茨海 默病 与 脑 内胰 岛素 信号 转 导 通 路 的关 系
赵 纲 戎 ， 凯 邓 艳秋 ，
（ １天津 医科 大学肿 瘤 医院 ， 津 ３０ ６ ； 天 ００ ０２天津 医科 大学基础 医学院 ）
关键词 ： 阿尔茨海 默病 ； 胰岛素信号 ；ａ 蛋 白； Ｔｕ 糖基化 中图分 类号： ７ ２ Ｒ４ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ：０ ２２６ ２ １ ）９０ ９ －３ １０ －６ Ｘ（０ ２ ２ － ６０ ０
触部位 。胰岛素与其 受体结合 后通过血脑屏 障 ］
脑内 Ｉ Ｒ表达部位 与多 种外 周 胰 岛 素信 号 相 关分 子 如 ＩＳ蛋 白、Ｉ Ｋ和 Ｇ Ｋ３的表 达 重叠 ， 示 脑 内 Ｒ Ｐ－ ３ Ｓ－ 提
转 导通 路是 一系列 由酪氨酸激 酶催 化 的 自我磷 酸化
过程 ， 主要有两种信号通路 ： 磷脂 酰肌醇－ 白激 ３蛋 酶（ Ｉ Ｋ） 号 通 路 和 丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶 Ｐ． ３ 信 （ Ａ Ｋ 信号通路， 中 Ｐ． Ｍ Ｐ） 其 Ｉ Ｋ是 主要 的信号转导 ３ 通路 。胰岛素 和胰岛素受 体（Ｒ） Ｉ 导致 酪氨酸激酶 的激 活 和 自磷 酸化 ， 一 步磷 酸 化 胰 岛 素受 体 的底 进 物 （Ｒ ）暴 露其 下游底 物 的结 合位 点 。Ｐ－Ｋ就是 ＩＳ ， Ｉ ３
个位 点磷 酸化 ¨ 。此外 ， Ｉ 因敲 除小 鼠（ Ｉ — 在 Ｒ基 Ｎ Ｒ Ｋ 模 型 ， ｋ 和 Ｇ Ｋ３ 的磷 酸化 减 少 ， Ｏ） Ａｔ Ｓ ．Ｇ 同时 伴 有 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化 的显 著 增 加 。 当给 予 Ｎ Ｒ Ｏ小 鼠 ａ ＩＫ
的蛋 白质糖 基化 修饰 ： ．ｌＮ ｃ糖 基化 。胰 岛素信 Ｏ Ｇｃ Ａ
分 之一 Ｊ在 Ａ ， Ｄ发病 机制 中起 关键 作 用 ， 其 确切 但 机 制 目前 尚不 完 全 清 楚 。研 究 表 明 ， Ｄ和 认 知 减 Ａ
弱 的 患者脑 内葡萄 糖 摄入 和利 用 明显 减 少 ，增 加 可 以显 著 降 低 Ｔｕ蛋 白 Ｏ糖 ａ
损 的 ２型糖尿 病小 鼠模 型 中， 中枢 神 经 系 统 中也 能
２ ＡＤ发病 与脑 内胰 岛素 信号转 导通 路 的关 系
够检 测 到过度 磷 酸 化 的 Ｔｕ蛋 白聚集 。但 １Ｓ ａ Ｒ ２转
基 因小 鼠和 Ｎ Ｒ Ｏ小 鼠 的 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化 作 用 位 ＩＫ ａ
Ａ Ｄ是一 种 严 重 的慢 性 神 经 退 行 性 疾 病 ， 以记 忆 和认 知功 能进 行性 减 退 为 主要 临 床 特 征 ， 最终 并 导 致患 者痴呆 和死 亡 。Ａ Ｄ患 者脑 部 主 要 特 征性 的
磷 酸化在 细胞 内是 反 向调 节 的。研 究 发 现 ， 内外 体 葡萄 糖代 谢 的减少 ， 降低 Ｔｕ和神 经丝 （ Ｆ 蛋 白 可 ａ Ｎ）
的 Ｏ 糖 基化 ， － 并进 一 步 诱 导 Ｔ ｕ和 Ｎ ａ Ｆ蛋 白 的过 度 磷 酸化 ¨ 。在 Ａ 中 ， Ｏ 糖基化 明显 减少 ， Ｔ ｕ Ｄ 脑 － 而 ａ
合 受 饥 饿 、 胖 、 化 和 地 塞 米 松 治 疗 的 影 响 。 肥 老
Ａ Ｄ的发生、 发展。本文结合文献就 Ａ Ｄ与脑 内胰岛
素 信号转 导通 路 的关 系综 述如 下 。
１ 脑 内胰 岛素信 号转 导通 路及相 关分 子 人 体周 围组织 的葡 萄糖摄 取 和代 谢 主要通 过胰 岛素信号转导通路进行分子调节。外周胰岛素信号
３ 展 望
一
系 列 临床 和 基础 研 究 表 明 ， 岛素信 号 途 径 胰
影 响 葡萄糖 代谢 ， 进 一 步 影 响 Ｔｕ蛋 白的糖 基 化 并 ａ
生 Ｕ Ｐ Ｇｃ Ａ ， 细胞 内 Ｏ位 Ｎ 乙酰葡 萄糖 胺 （ Ｄ — ｌＮ ｃ 在 一 Ｏ－ Ｇｃ Ａ ） ｌＮ ｃ 转移酶 的催 化 作 用 下 ， 成 一种 非 常 重 要 生
Ｔｕ蛋 白的磷 酸化 受蛋 白激 酶 和胰 岛 素信 号分 子 的 ａ 双重 调节 。用 链脲 佐菌 素处理 小 鼠 ３ｄ 可导致 小 鼠 ， 胰 岛素损 耗 ， 大 脑 皮层 和海 马 的 Ｔｕ蛋 白出现 多 其 ａ
激 酶 Ａ Ｔ结 合 ， 节 胰 岛 素 敏 感 性 葡 萄 糖 转 运 体 Ｋ 调 磷 酸化 失 活 ， Ｇ Ｋ３不 能 抑 制 糖 原 合 成 酶 的 活 使 Ｓ． 性 ， 而促进 糖原 合成 ¨ 。 从 脑 内胰 岛素 主要 是 由外 周 的胰 岛 Ｂ细胞 分 泌 ， 经 过 血液循 环 透过 血 脑屏 障进 入脑 内 。此 外 ， 哺 在 乳动 物神 经细胞 中也发 现 了胰 岛 素基 因的表达 和胰
阿尔茨 海默病 （ Ｄ） 一 种 严 重 的慢 性 神 经退 Ａ 是 行性 疾病 ， 主要 神经病 理变化 为老 年斑 、 神经原 纤维 缠结 （ Ｖ ） 脑 萎缩 和 选 择性 神 经 元 丢 失 。近 年研 ＮＴ 、 究发 现 ， 组织 胰 岛素 缺 乏 和胰 岛素 抵 抗 与 Ａ 的 脑 Ｄ 发病 密切 相关 ， 因此 Ａ Ｄ也 被认 为 是 “ ３型糖 尿 病 ” 。 葡 萄糖是 中枢 神经 系 统 能量 的主 要来 源 ， 岛 素 是 胰
构体 ， 子量 为 ４ Ｄ 的形 式 主要 分 布在 皮 质 的细 分 ５ｋ
胞膜 上 ， 分子量 为 ５ Ｄ的 形式 主要 是 在血 脑 屏 而 ５ｋ
个 重要 的底 物分 子 ，Ｉ Ｋ和丝 氨 酸／ Ｐ一 ３ 苏氨 酸 蛋 白 （ Ｌ Ｔ 的转位 ， ＧＵ ） 同时 使糖 原 合成 酶 激 酶 ３ Ｇ Ｋ３ （ Ｓ －）
Ａ Ｄ患 者痴 呆 症 状 的 严 重 程 度 密 切 相关 ， 常过 度 异 磷 酸 化 的细胞 骨 架 蛋 白 Ｔ ｕ聚 集 是 Ｎ Ｔ 的 主要 成 ａ Ｆ
饰 ， 是 一 种 常 见 的 Ｏ糖 基 化 类 型 。 在 分 化 的 这 一
Ｐ １ 胞 、 颗粒 神 经元 、 ＨＯ细胞 以及 大 鼠脑 切 Ｃ ２细 脑 Ｃ
子如 Ｉ Ｇ Ｋ ３和 Ｇ Ｕ Ｒ、 Ｓ ． Ｌ Ｔ等 的研 究 已经 取 得 了一 定
的进展 。 ．
中枢葡萄糖代谢和能量代谢的主要调节物质。胰岛 素信号转导通路在 中枢神经系统内广泛存在， 其通
路 异常 可 影 响 脑 内 葡 萄 糖 的 代 谢 水 平 ， 而 影 响 因
脑 内存 在着 大量 的 Ｉ 广 泛分 布在 星 形胶 质 细 Ｒ， 胞和 神经元 的 嗅泡 、 丘脑 、 下 皮质 、 马 和 小脑 的突 海 转运 到脑 内， 内的 Ｉ 脑 Ｒ不 会 因 高浓 度 的胰 岛 素 水 平， 而下 调其在 细胞膜 上 的表达 ， 其与胰 岛 素 的结 但
岛素的合成 ， 提示神经元也能够分泌极 少量 的胰岛 素 Ｊ 。葡 萄糖是 脑 内供应 能 量 的主要 物 质 ， 岛 素 胰 信号可能在调节脑 内的葡萄糖代谢及神经细胞的发 育和学 习记忆 功能 等方 面具有重 要作 用 。尽 管脑 内 胰 岛素信号 途径 目前 尚不 清楚 ， 对 相 关 的信 号 分 但
号转 导 途 径 中的许 多重 要 蛋 白质 均 可被 Ｏ Ｇｃ Ａ — ｌＮ ｃ
糖 基 化 修 饰 ， Ｇ Ｋ ３ 、 Ｉ Ｋ 和 Ａ ｔ 。迄 今 为 如 Ｓ 一Ｂ Ｐ一 ３ ｋ等
止 ， 有被 Ｏ Ｇｃ Ａ 所 ． ｌ ｃ糖 基 化 修 饰 的 蛋 白质 都 是 磷 Ｎ 酸 化蛋 白 ， 糖 基 化 ＯＧｃ Ａ 且 ．ｌＮ ｃ修 饰 和 磷 酸 化 的性 质相似， 当他 们 修饰 同一 蛋 白质相 同或 邻 近 丝 氨 酸
和Ｎ Ｆ蛋 白的磷 酸化 则 显 著 增 加 。 因此 ， 弱 胰 岛 减 素信 号 ， 以通 过 激 活 Ｇ Ｋ３和 ＭＡ Ｋ 而 导致 Ｔｕ 可 Ｓ一 Ｐ ａ 和Ｎ Ｆ蛋 白磷 酸 化 ， 也可 以通 过 降低 Ｏ糖 基化 水 平 一
反 向促 使 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化增 加 ｌ ａ Ｊ 。
一
Ｉ Ｒ介导的信号途径可能与外周信号途径相近 。 葡 萄 糖 由 细 胞 外 转 运 到 细 胞 内是 通 过 跨 膜
ＧＵ Ｌ Ｔ催 化完 成 的。Ｇ Ｕ Ｌ Ｔ家族 共 有 １ 成 员 ， ２个 其 特异性 分布 在不 同的 细胞 或 组 织 中 ， 中 Ｇ Ｕ 一、 其 Ｌ Ｔ１
Ｇ Ｕ ． 要 分 布 在 脑 内。人 类 Ｇ Ｕ － 两 种 异 Ｌ Ｔ ３主 Ｌ Ｔ１有
和苏 氨酸羟 基 时 ， 酸 化 和 糖 基 化修 饰 问可 能 存在 磷 竞 争 性 抑 制 关 系 ， 在 疾 病 发 生 中具 有 一 定 的作 并
用 。
外源 性胰 岛素 刺激 时 ， Ｔｕ蛋 白 的磷 酸化 可 以完 其 ａ 全 消除 。 由此 推测 ， 内胰 岛 素信 号 损 伤 而导 致 的 脑 胰 岛素抵 抗 ， 可能改 变 Ａ ｔＧ Ｋ ｋ、 Ｓ ４￣的活性 引 起 Ｔ ｕ ａ 蛋 白 的磷 酸化 。在胰 岛 素受体 作用底 物一（Ｒ ２ 受 ２ ＩＳ ）
某些 位 点的磷 酸化 ， 明 Ｔ ｕ蛋 白的 Ｏ 糖基 化 和 表 ａ 一
内胰 岛素信 号 和 Ａ 的 发病 可能 存 在 密 切 关 系 ； Ｄ 流
行 病 学 调查 也 发 现 ， ２型 糖尿 病 和 胰 岛 素 抵抗 患者 Ａ Ｄ的患 病风 险加 大 ， Ａ 在 Ｄ患 者 脑 内海 马 区 ， 岛 胰
点并 不相 同 ， 明除 了胰 岛素 抵抗 ， 有其 他 因素 ， 说 还
如血 糖胰 岛素 增多 ， 能 导 致 不 同 的特 异性 位 点 的 可 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化 。 ａ Ｔ ｕ蛋 白可 以被 Ｏ一 接 ＢＮ一 ａ 连 ． 乙酰 葡 萄 糖 胺 修
病 理 改 变之 一 是 神经 细 胞 内存 在 大 量 Ｎ ｒ Ｎ Ｔ与 Ｆ ，Ｆ
主要 的 Ｇ Ｕ ， Ｌ Ｔ 分布在 神 经胶 质 细胞 、 脑 血 管 内皮 大 所 处 的转 运环境 中的葡萄糖 浓度 只是其他 转运 蛋 白