胰岛素与阿尔茨海默病

受体在海马中的表达会影响海马的作用, 空间学习 后的短时记忆与大鼠海马 CA 1区胰岛素受体 mRNA 的上调有关; 另外, 短时记忆形成后, 在海马突触膜 的片段上发现胰岛素受体蛋白水平增加 [ 17] 。 Lannert 等 [ 18] 在大鼠脑室内注射链脲佐菌素以破坏胰岛素受 体, 结果造成 严重的学习和记忆 损伤; Zhao 等 [ 17] 观 察到在水迷宫训练 24 h后, 大鼠海马胰岛素受体数 量明显增加, 胰岛素受体的酪氨酸自身磷酸化, 且突 触体 胰 岛 素 信 号 通 路 中 相 关 蛋 白 如 shc ( - 66、 - 52) 、shc /生长因子受体结合蛋白 - 2 和丝裂原活 化蛋白激酶蛋白均明显增多, 说明该信号通路在中 枢认知功能中发挥作用。 F r lich等 [ 19- 20] 发现, 与同 龄健康人 相比, AD 患者 海马内 胰岛素 受体浓 度下 降, 如抑制正常个体的胰岛素受体, 可导致与 AD 患 者相同的胰岛素受体结合位点上调。 H oyer等 [ 21 ] 发 现, 如中枢神经系统胰岛 素受体敏感性下降伴胰岛 素水平下降, 可进而导致脑内糖和能量代谢异常、乙 酰胆碱缺乏、细胞膜稳定性下降以及 A 沉积、tau蛋 白异常磷酸化, 最终引发 AD。
1 胰岛素与脑内葡萄糖代谢
葡萄糖是大脑能量的重要来源, 也是胰岛素从 神经元囊泡释放的重要条件。脑内胰岛素受体底物 的分布与胰岛素受体相对应, 神经组织的胰岛素和 胰岛素受体可刺激葡萄糖代谢途径中多种酶类的释 放, 包括胆碱乙酰转移酶。脑内葡萄糖在胰岛素作 用下进入细胞, 通过糖酵解产生乙酰辅酶 A, 并可进 入三羧酸循环生成 ATP、合成神经递质乙酰胆碱或 合成胆固醇作为神经类固醇的底物。脑室内灌注胰
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然直接用胰岛素治疗 AD 还存在许多问题, 但在不影 响外周胰岛素水平的情况下, 通过鼻内给予胰岛素 有助于改善 AD 患者的记忆功能 [ 24] 。美国的一项动 物实验 [ 25] 中, 研究人员在 AD 大鼠模型腹膜内注射 过氧化物酶体增殖物激活受体 ( perox isom e pro lifera to r activated recepto r, PPAR) 激动剂后, 发现 PPAR2 和 PPAR2!可减少与记忆、学习和行 为相关的下丘 脑和颞叶淀粉样蛋白基因表达, PPAR2∀改善这些部 位的氧化应激, 使大脑从神经退行性变状态部分或 者完全恢复正常, 提示胰岛素受体可能控制胰岛素 反应, 进而减少或阻止 AD 的神经退行性病变, 减缓 AD 的进展并在早期阶 段治愈该病。另有一项针对 早期 AD 的研究 [ 26] 显示, 在胰岛素增敏剂罗格列酮 治疗 6个月后, AD 患者的延迟回忆能力和选择性注 意力优于对照组, 治疗组血浆 A 水平没 有明显改 变, 而对照 组下降, 提 示胰岛 素增敏 剂对治 疗早期 AD 可能有效; 而且罗格列酮不仅能改善 AD 患者认 知功能, 还能降低脑脊液中 A 的含量。
作者简介: 崔佩菁 ( 1976 - ) , 女, 上海人, 主治医师, 学士; 电子信箱: cu ipe ijing@ 163. com。 通讯作者: 陈生弟, 电子信箱: chen_sd@ m edm ai.l com. cn。
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上海交 通大学学 报 (医 学版 )
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现, 胰岛素除能直接影响 A 前体蛋白 ( A precursor pro tein, APP ) 的代 谢外, 还促 进有分解 APP 分子中 A 16 17作用的 分泌酶活性, 使 APP 转变成为可 溶性 APPa( sAPPa) , 从而影响 A 的产生。如胰岛素 缺乏, 则 sAPPa减少, A 大量增加, 可能促进老年斑 形成和神经元退变 [ 7] 。 ∀ 减 少细胞内积聚: 胰岛素 通过调节酪氨酸激酶受体和有丝分裂原蛋白激酶 K 途径加速 APP /A 从高尔基体到细胞膜 的运输, 减 少细胞内 A 的积聚 [ 8] 。 # 促进降解: 胰岛素通过胰 岛素降解酶降解 A , 进一步减少 A 低聚物的形 成 [ 8] 。 tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白, 正 常 tau与微管蛋白结合形成微管, 并与已经形成的微 管结合以维持其稳定性, 异常磷酸化使 tau蛋白上述 生物学活性丧失 [ 9 ] 。 tau 蛋白的磷酸化受蛋白激酶 和蛋白磷酸酯酶的调节, 糖原合成酶激酶 - 3 ( g ly cogen synthase k inase, GSK 3 ) 、周期蛋白依赖性激 酶 ( cyclin dependent k inase, CDK ) 及丝裂原激活蛋白 激酶 ( m itogen activated pro te in kinases, MAPK )都能促 使 tau蛋白磷酸化 [ 10] 。胰岛素可抑制 GSK 3 活性, 当胰岛素不足时, GSK 3 活性增 强, 促进 tau蛋白 磷酸化并影响脑内能量代谢 和乙酰胆碱的合成, 促 进 A D 相关病理改变 [ 11] 。H ong等 [ 12] 发现, 外周胰岛 素水平下降可以抑制磷酸肌醇 3激酶 ( P I 3K ) 的活 性, 而后者可通过自身活性下降导致下游的 GSK 3 由非 活 化 型 转 变 为 活 化 型, 从 而 使 tau 蛋 白 在 Thr181、Ser199、Ser202、Thr212、T hr217、Ser396 等位 点发生磷酸化 [ 9] 。研究 [ 13] 还发现, 胰岛素水平高低 与 AD发病亦有关系, 散发性 AD患者的空腹血糖和 胰岛素水平 均明 显高 于同龄 非痴 呆健 康者。 C raft 等 [ 14] 报道, 与同龄非痴呆个体相比, AD 患者空腹血 浆胰岛素水平升高, 脑脊液胰岛素水平和脑脊液 /血浆 胰岛素比值下降, 这一现象在体内不含载脂蛋白 E 4 的患者中更为明显。K ern等 [ 15] 在维持血糖正常的情 况下, 对两组 AD 患者分别注射小剂量 ( 1. 5 mU K g- 1 m in- 1 ) 和大剂 量 ( 15 mU K g- 1 m in- 1 ) 的胰岛 素, S troop试验和字词回忆分析显示, 大剂量组在改善记 忆力、注意力和集中能力方面明显优于小剂量组。
4 胰岛素抵抗与 AD
与胰岛素抵抗相关的原因有多种, 其中增龄、膳 食、应激状态、肥胖也同时与 AD 有关。胰岛素及其 受体在脑内的信号转导机制及其功能失调可引起中 枢神经系统的胰岛素抵抗, 由此引发一系列脑内糖 能量代谢紊乱。持续的胰岛素抵抗可促进 AD 患者 的病理生理改变并引发症状。在 AD 发病前用正电 子发射断层扫描检查发现, 脑颞、枕叶皮层葡萄糖利 用率降低, 说明患者在记 忆减退前即存在脑葡萄糖 代谢障碍。近 年研 究发 现胰 岛素抵 抗可 能通 过对 A 及 tau蛋白的异常代谢发挥作用。一方面, 中枢 神经元的胰岛素抵抗可以导致 GKS 3 活性增加, 促 进 tau蛋白磷酸化; 另一方面, 胰岛素抵抗时胰岛素 效能减低, 使 sAPPa 减少, A 大量增加, 同时, APP 更多地被 !和 分泌酶裂解, 产生更多具有潜在神 经毒性的 A [ 11] 。外周存在 胰岛素抵 抗时, 血浆中 A 降解减少、浓度增加, 脑内 A 水平上升。
阿尔茨海默病 ( A lzheim er s d isease, AD ) 的发病 机制一直是研究的热点。研究 [ 1 ] 揭示胰岛素受体在 脑内广泛分布, 改变了胰岛素较少透过血脑屏障的 传统观点, 其在中枢的作用逐渐受到关注。近年来, AD 的研究重点已经从发现特征性病理改变, 如老年 斑与神经纤维缠结, 发展至深究胰岛素、胰岛素受体 和胰岛素 抵抗 在调节 - 淀 粉样蛋 白 ( am y lo id, A ) 和 tau 蛋 白的 过 度 磷酸 化 以 致引 发 AD 中的 作用 [ 2- 3] 。
岛素可以促进脑内葡萄糖合成代谢, 其中以海马区 最为丰富。如在脑室内注射链脲佐菌素拮抗胰岛素 受体的酪氨酸激酶活性, 则顶颞叶皮层、内嗅区和海 马的葡萄糖利用明显减少, 海马区胰岛素受体数目 代偿性升高, 伴有胆碱酯 酶活性降低和乙酰胆碱合 成减少, 儿茶酚胺降低, 提示脑内的神经元糖代谢受 胰岛素信号的限制 [ 4] 。
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上海交 通大学学 报 (医 学版 ) Jou rna l of Sh anghai Jiao tong Un iversity(M ed ical Sc ien ce)
文章编号: 0258- 5898( 2008) 12- 1587- 03
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CU I Pe i jing1 rev iew er CHEN Sh eng d i2 reviser (1. D epartm en t of Geron tology, 2. D epartm en t of N eu rology, Shangha i A lzh eim er s D isea se Cen ter, Ru ijin H ospital, S chool of M ed icine, S hangha i Jiaotong Un iversity, Shangha i 200025, Ch ina ) Abstract: Recently, th e incidence of A lzhemi er s d isease has b een sign ifican tly increas ing. H owever, the p athogenesis of A lzh emi er s d isease rema ins unknown. It is p resumed that in su lin and insu lin receptorm ay be involved in the pathogen es is of A lzh emi er s d isease. Th e relat ionsh ip b etw een in su lin and cerebral glucose m etabolism, the relat ion sh ip betw een insu lin, in su lin recep tor, insu lin res istan ce and pathogen es is o f A lzhemi er s d isease as we ll as the poss ib le m echan ism are rev iew ed in th is pap er, and th e p rogress o f treatmen t o f AD is also described. K ey words: insu lin; A lzh emi er s d isease; pathogen es is
近年来, 通过对 胰岛素、胰 岛素受体、胰岛素抵 抗的研究, 引发了人们对 改善胰岛素体内平衡以治 疗 AD的广泛热情, 并且取得了一系列令人鼓舞的成 绩, 如胰岛素样生长因子 - 1可改善糖尿病大鼠的认 知障碍和脑萎缩, 提示可 能改善 A D 的病程 [ 23] 。虽
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崔佩菁: 胰岛素与阿尔茨海默病
3 胰岛素受体与 AD
5 AD 治疗进展
胰岛素受 体的 mRNA 位于脑 内神经元 的胞体 上, 受体蛋白则密集于海马 CA1区的锥体细胞轴突、 下丘脑 - 肾上腺素能神经元末端及大鼠嗅球的树 树突触小体的细胞膜表面, 并在下丘脑、海马、嗅球 及与认知密切相关的皮层脑区表达丰富 [ 16] 。胰岛素
综述
胰岛素与阿尔茨海默病
崔佩菁 1 综述 陈生弟2 审校
( 上海交通大学 医学院瑞金医院 1. 老年科, 2. 神经科 上海阿尔茨海默病中心 , 上海 200025)
摘 要: 近年来, 阿尔茨海默病 ( AD )的发病率呈 明显增加的趋势, 但其发病机制仍不明 确。胰岛素及 其受体被认 为可能与 AD
的发病有关。文章就胰岛素与 脑内葡萄糖代谢的关系以及胰岛素、胰岛素受体和胰 岛素抵抗与 AD 发病的关系及其可能机制 进
行综述, 并介绍 AD 的治疗进展。
关键词: 胰岛素; 阿尔茨海默病; 发 病机制
中图分类号: R 749. 1
文献标志码: A
Insulin and A lzheim er s d isease
2 胰岛素与 AD
AD患者典型的病理变化是脑内出现大量因 A 积聚所形成的老年斑和因 tau蛋白异常磷酸化导致 的神经原纤维缠结和神经元丢失等。脑内胰岛素主 要由外周胰腺 细胞分泌, 经血脑屏障进入脑内, 少 量由局部 ( 如海马、额叶前皮质等 ) 分泌。研究 [ 5 ] 显 示, 大鼠海马胰岛素 mRNA 经水迷宫测试后明显增 多, 如在脑室内注射胰岛 素能改善大鼠的被动逃避源自文库行为。进 一步 研究 [ 2- 3 ] 发现 胰岛 素主 要通 过 减少 A 、促进 tau蛋白磷酸化发挥其作用。胰岛素对 A 的影响主要包括下列方面。 ! 减少生成: 研究 [ 6] 发