NF-KB信号通路综述
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在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用， 激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明 的。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和 TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
2. RIPs——受体作用蛋白
☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。 ☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可 以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
背景
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
三.IκB激酶的结构和激活方式
对于NF-κB信号通路的激活，IKK是非常 重要的。因此，了解IKK活性的调节已经成 为掌握NF-κB信号通路激活的核心。
★ 1. IKK复合物 ★ 2. IKK的激活 ★ 3. IKK的酶作用底物
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中， TRAFs都是关键的信号中间 物 。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋 白重复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重复序 列含有33个氨基酸 ）。
NF-κB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于：
☆在NF-κB的 经典信号通路 中， IκB蛋白的降解使NF-κB 二聚体得到释放。
☆而在NF-κB非经典信号通路 中，则是通过P100到P52的加 工处理，使信号通路激活。
背景2
NF-κB家族
说明：NBD/NEMO之 间的作用对于NEMO介 导的IKK激活很重要。
因此，我们可以知道在IKK激活中，反式自磷酸化是主要的作用机制。
IKK激活的反馈调节
IKK激活途径可能是一个反馈调节的重要机制。接受刺激后， NEMO与IKK的结合区域被磷酸化，磷酸化位点为丝氨酸68。这个磷酸 化可诱导NEMO二聚体的分离，和阻碍IKK与NEMO之间的相互作用， 从而终止信号通路。这种构象的变化可被伴侣分子HSP-90或IKK复合物 的磷酸化酶所识别，通过HSP-90或者NEMO在丝氨酸68的脱磷酸化的作 用，可以使IKK复合物恢复活性。
2.NF- κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。
※RelA(p65) 亚基在p53- 介导的凋亡过程中具有重要作用
二. IKK复合物的上信号
很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激 活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖 (LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各 种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内 早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺 激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个 传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。
另外，TRAF2-7的N-末端存在 一个RING指结构，其可以作为E3 泛素连接酶起作用，即将泛素转移 到目的蛋白上。RING 指结构后还 有5 到7 个锌指结构域
TRAFS的功能
1
通过TRADD，TRAF2和 TNF-α的 受体TNFR1结合，向下传递信号，
激活IKK。在此过程中，其RING
指区域作为E3连接酶是必须的。但
② ELKS（转录激活因子ETS样蛋白）。其作为一个IKK复合物的调节成 分。但是其对IKK复合物的重要性还需要进一步证明。
2.IKK的激活
IKK激活需要的条件
★IKK复合物的激活首先是需要IKK亚基的T环丝氨酸的磷酸化。但是目前 这种磷酸化的机制并不明确。其中，IKKβ的磷酸化位点是丝氨酸177和 181， IKKα的磷酸化位点是丝氨酸176和180。另外，激活的T环丝氨酸 如果突变成谷氨酸则会产生IKK激活，而突变成丙氨酸则会取消信号应 答。
★ IKK复合物的激活中一个普遍的元素是：对TRAF家族成员的需要和诱 导TRAF的寡聚化从而向下传递信号。这说明信号复合物的集合对于 IKK的激活的重要性。
★ NEMO的C-末端区域介导IKK的激活。被RIP1介导的NEMO的可诱导的 寡聚化被认为可以激活IKK，并且这一点已经得到了证明。
但是，根据以上的发现，我们并不能得到IKK激活的具体机制。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直 接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生 存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
IKKβ：IKKβ是促炎症反应因子刺激诱导NF-κB 的激活的主
要激酶。IKKβ缺陷的细胞对TNFα和IL-1 等刺激不会 引起NF-κB 的活化。IKKβ的活化是避免因局部缺血或 充血引起严重炎症反应而导致多组织功能丧失所必需的。
NEMO：在经典的NF-κB信号通路中， NEMO是必需的。 NEMO
NF-κB家族由P50、P52、P65、cRel和RelB五个成员组成。它们分 别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
IKK关联蛋白1( IKKAP1) 、促分裂原活化蛋白激酶1 (MEKK1) 、NF-κB
诱导激酶(NIK) 及调节蛋白IKAP 等，但是需要进一步的证明。
IKK复合物各组分的作用
IKKα：在经典的NF-κB信号途径中， IKKα并不是必需的。
它在NF-κB 受体活化因子( receptoractivator of NFκB ,RANK) 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
② 研究发现，反式自磷酸化作为NEMO 和IKK的一种本能的高次结构构成结 果而发生，其展开的分子量近似激活 的IKK。
说明：反式自磷酸 化可能是IKK激活 的主要机制。
③ IKK的NBD区域的丝氨酸残基的磷酸 化，可以抑制IKK的活性，和阻止通 过与NEMO的共表达而发挥作用的 IKK活性的增加。
是其具体作用机制还需要深入研究。
在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
2
☆3.被激活的IKK可磷酸化下游的酶作用底 物（如IκB s），从而激活NF-κB信号通路。
被激活的IKK还可磷酸化IKKβ的丝氨酸740 和NEMO的丝氨酸68,使得NEMO二聚体与IKK 的分离,阻止激酶的反复激活。
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO
☺在特定的NF-κB 信号通路 中，IKKα和IKKβ是选择性需 求的。
背景5 NF-κB信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响
1. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是 很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。 ※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。 ※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。
IKK激活机制的探索
最近的一些发现为我们在研究IKK的激活的机制上提供了线索：
① 在 酵母中，野生型的IKKβ表达的激 酶活性被NEMO的共表达所提高，而 那些T环被突变成谷氨酸的IKK，其 活性也很高，但是其活性不会随着 NEMO 的共表达发生变化。
说明：IKK的激酶活 性被NEMO所提高， 是通过IKK的T环磷 酸化促进而发生的。
通过IKKC-末端的NBD区域，IKKα 和 IKKβ可与NEMO结合，结合的部位 是第一个卷曲螺旋结构的47-80残基。 其中， IKKβ与NEMO结合的亲和力要 高于IKKα。
虽然， IKK复合物的核心构成只包括IKKα/ IKKβ/ NEMO，但是 其中还有两个很重要的特征需要我们注意：
① 激酶伴侣蛋白HSP-90/Cdc37。研究证明，伴侣蛋白HSP-90是与IKK复 合物结合的，同时伴侣蛋白HSP-90的抑制物会抑制IKK复合物的激活， 因此，可以说IKK复合物的激活是需要HSP-90的。由于HSP-90还与NFκB信号通路中的其他激酶结合，Cdc37已经渐渐取代了HSP-90在IKK复 合物的激活中发挥作用。
NF-κB信号通路
徐小文
主要内容
★背景介绍 ★ IKK复合物的上游信号 ★ IκB激酶的结构和激活方式 ★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
一.背景介绍
1. NF-κB信号通路 2. NF-κB家族 3. IκB蛋白家族 4. IκB激酶复合物 5. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
发展的影响
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
虽然一些实验证明在IKK复合物中，可能会含有一些其他成分，,如
IKK的激活模型
☆1.在静息状态下，(NEMO2IKKα1IKKβ1) 复合物中，IKKs通过与NEMO相互作用而被抑 制。
☆ 2.在有刺激物的情况下，NEMO结合一个 RIP蛋白（NEMO泛素化），使IKK的蛋白激 酶区域暴露，诱导T环丝氨酸残基的反式自磷 酸化或者由IKK-K磷酸化T环丝氨酸残基。
在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是 IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激 活和抑制通路。
IKK复合物的上游信号衔接蛋白 IKK复合物的激酶
TRAFs——TNF受体相关因子
RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1
NIK——NF-κB诱导激酶
可能通过与IKKβ和IKKα的直接作用而介导IKK复合物的 组装, 并且还能促进IκB 蛋白与IKK激酶复合物的相互作 用。
IKK复合物的组装
IKKα、 IKKβ和 NEMO共同组成了
IKK复合物—— (NEMO2IKKα1IKKβ1)2。
IKKα和 IKKβ可通过亮氨酸拉链区 域形成二聚体，即IKKα：IKKβ异型二 聚体。其实IKKα和 IKKβ也具有其同 型二聚体，但是在正常情况下很难存在。
因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和 TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。
2. RIPs——受体作用蛋白
☆ RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。 ☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游，也可 以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。 ☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。 ☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。
背景
最基本的NF-κB信号通路，包括 受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和 NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激 后，IκB激酶被激活，从而导致 IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后 IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体 得到释放。然后NF-κB二聚体通 过各种翻译后的修饰作用而被 进一步激活，并转移到细胞核 中。在细胞核里，它与目的基 因结合，以促进目的基因的转 录。
三.IκB激酶的结构和激活方式
对于NF-κB信号通路的激活，IKK是非常 重要的。因此，了解IKK活性的调节已经成 为掌握NF-κB信号通路激活的核心。
★ 1. IKK复合物 ★ 2. IKK的激活 ★ 3. IKK的酶作用底物
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
▲ 在几乎所用的NF-κB信号通路中， TRAFs都是关键的信号中间 物 。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很高 的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域， 即包括一个卷曲螺旋结构，介导同 型和异型蛋白之间的相互作用。
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员： IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、 Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二 聚体结合，并对信号应答具有 重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋 白重复区域（即多个紧密相连 的钩状重复序列，每个重复序 列含有33个氨基酸 ）。
NF-κB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非 经典信号通路的主要区别就在 于：
☆在NF-κB的 经典信号通路 中， IκB蛋白的降解使NF-κB 二聚体得到释放。
☆而在NF-κB非经典信号通路 中，则是通过P100到P52的加 工处理，使信号通路激活。
背景2
NF-κB家族
说明：NBD/NEMO之 间的作用对于NEMO介 导的IKK激活很重要。
因此，我们可以知道在IKK激活中，反式自磷酸化是主要的作用机制。
IKK激活的反馈调节
IKK激活途径可能是一个反馈调节的重要机制。接受刺激后， NEMO与IKK的结合区域被磷酸化，磷酸化位点为丝氨酸68。这个磷酸 化可诱导NEMO二聚体的分离，和阻碍IKK与NEMO之间的相互作用， 从而终止信号通路。这种构象的变化可被伴侣分子HSP-90或IKK复合物 的磷酸化酶所识别，通过HSP-90或者NEMO在丝氨酸68的脱磷酸化的作 用，可以使IKK复合物恢复活性。
2.NF- κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。
※RelA(p65) 亚基在p53- 介导的凋亡过程中具有重要作用
二. IKK复合物的上信号
很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激 活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖 (LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各 种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内 早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺 激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个 传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。
另外，TRAF2-7的N-末端存在 一个RING指结构，其可以作为E3 泛素连接酶起作用，即将泛素转移 到目的蛋白上。RING 指结构后还 有5 到7 个锌指结构域
TRAFS的功能
1
通过TRADD，TRAF2和 TNF-α的 受体TNFR1结合，向下传递信号，
激活IKK。在此过程中，其RING
指区域作为E3连接酶是必须的。但
② ELKS（转录激活因子ETS样蛋白）。其作为一个IKK复合物的调节成 分。但是其对IKK复合物的重要性还需要进一步证明。
2.IKK的激活
IKK激活需要的条件
★IKK复合物的激活首先是需要IKK亚基的T环丝氨酸的磷酸化。但是目前 这种磷酸化的机制并不明确。其中，IKKβ的磷酸化位点是丝氨酸177和 181， IKKα的磷酸化位点是丝氨酸176和180。另外，激活的T环丝氨酸 如果突变成谷氨酸则会产生IKK激活，而突变成丙氨酸则会取消信号应 答。
★ IKK复合物的激活中一个普遍的元素是：对TRAF家族成员的需要和诱 导TRAF的寡聚化从而向下传递信号。这说明信号复合物的集合对于 IKK的激活的重要性。
★ NEMO的C-末端区域介导IKK的激活。被RIP1介导的NEMO的可诱导的 寡聚化被认为可以激活IKK，并且这一点已经得到了证明。
但是，根据以上的发现，我们并不能得到IKK激活的具体机制。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直 接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生 存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。
IKKβ：IKKβ是促炎症反应因子刺激诱导NF-κB 的激活的主
要激酶。IKKβ缺陷的细胞对TNFα和IL-1 等刺激不会 引起NF-κB 的活化。IKKβ的活化是避免因局部缺血或 充血引起严重炎症反应而导致多组织功能丧失所必需的。
NEMO：在经典的NF-κB信号通路中， NEMO是必需的。 NEMO
NF-κB家族由P50、P52、P65、cRel和RelB五个成员组成。它们分 别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
IKK关联蛋白1( IKKAP1) 、促分裂原活化蛋白激酶1 (MEKK1) 、NF-κB
诱导激酶(NIK) 及调节蛋白IKAP 等，但是需要进一步的证明。
IKK复合物各组分的作用
IKKα：在经典的NF-κB信号途径中， IKKα并不是必需的。
它在NF-κB 受体活化因子( receptoractivator of NFκB ,RANK) 引起NF-κB 活化转导途径及NF-κB 活化 变更途径中是必需的。IKKα的缺失可导致许多发育 上的缺陷。
② 研究发现，反式自磷酸化作为NEMO 和IKK的一种本能的高次结构构成结 果而发生，其展开的分子量近似激活 的IKK。
说明：反式自磷酸 化可能是IKK激活 的主要机制。
③ IKK的NBD区域的丝氨酸残基的磷酸 化，可以抑制IKK的活性，和阻止通 过与NEMO的共表达而发挥作用的 IKK活性的增加。
是其具体作用机制还需要深入研究。
在TNFR1信号通路中，单一的敲 除TRAF2或TRAF5， NF-κB信号 通路的激活仍会出现。但是双敲除 TRAF2和TRAF5，则会造成 NFκB信号通路中，IKK复合物的激活 出现缺陷。因此，在TNFR1信号 通路中，需要TRAF2和TRAF5的 共同作用。
2
☆3.被激活的IKK可磷酸化下游的酶作用底 物（如IκB s），从而激活NF-κB信号通路。
被激活的IKK还可磷酸化IKKβ的丝氨酸740 和NEMO的丝氨酸68,使得NEMO二聚体与IKK 的分离,阻止激酶的反复激活。
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK) IKKβ/IKK2(IKBKB) 调节亚基 NEMO
☺在特定的NF-κB 信号通路 中，IKKα和IKKβ是选择性需 求的。
背景5 NF-κB信号通路激活 对肿瘤发生发展的影响
1. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是 很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。 ※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。 ※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。
IKK激活机制的探索
最近的一些发现为我们在研究IKK的激活的机制上提供了线索：
① 在 酵母中，野生型的IKKβ表达的激 酶活性被NEMO的共表达所提高，而 那些T环被突变成谷氨酸的IKK，其 活性也很高，但是其活性不会随着 NEMO 的共表达发生变化。
说明：IKK的激酶活 性被NEMO所提高， 是通过IKK的T环磷 酸化促进而发生的。
通过IKKC-末端的NBD区域，IKKα 和 IKKβ可与NEMO结合，结合的部位 是第一个卷曲螺旋结构的47-80残基。 其中， IKKβ与NEMO结合的亲和力要 高于IKKα。
虽然， IKK复合物的核心构成只包括IKKα/ IKKβ/ NEMO，但是 其中还有两个很重要的特征需要我们注意：
① 激酶伴侣蛋白HSP-90/Cdc37。研究证明，伴侣蛋白HSP-90是与IKK复 合物结合的，同时伴侣蛋白HSP-90的抑制物会抑制IKK复合物的激活， 因此，可以说IKK复合物的激活是需要HSP-90的。由于HSP-90还与NFκB信号通路中的其他激酶结合，Cdc37已经渐渐取代了HSP-90在IKK复 合物的激活中发挥作用。
NF-κB信号通路
徐小文
主要内容
★背景介绍 ★ IKK复合物的上游信号 ★ IκB激酶的结构和激活方式 ★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
一.背景介绍
1. NF-κB信号通路 2. NF-κB家族 3. IκB蛋白家族 4. IκB激酶复合物 5. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
发展的影响
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
虽然一些实验证明在IKK复合物中，可能会含有一些其他成分，,如
IKK的激活模型
☆1.在静息状态下，(NEMO2IKKα1IKKβ1) 复合物中，IKKs通过与NEMO相互作用而被抑 制。
☆ 2.在有刺激物的情况下，NEMO结合一个 RIP蛋白（NEMO泛素化），使IKK的蛋白激 酶区域暴露，诱导T环丝氨酸残基的反式自磷 酸化或者由IKK-K磷酸化T环丝氨酸残基。
在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是 IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激 活和抑制通路。
IKK复合物的上游信号衔接蛋白 IKK复合物的激酶
TRAFs——TNF受体相关因子
RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1
NIK——NF-κB诱导激酶
可能通过与IKKβ和IKKα的直接作用而介导IKK复合物的 组装, 并且还能促进IκB 蛋白与IKK激酶复合物的相互作 用。
IKK复合物的组装
IKKα、 IKKβ和 NEMO共同组成了
IKK复合物—— (NEMO2IKKα1IKKβ1)2。
IKKα和 IKKβ可通过亮氨酸拉链区 域形成二聚体，即IKKα：IKKβ异型二 聚体。其实IKKα和 IKKβ也具有其同 型二聚体，但是在正常情况下很难存在。