肝胆系统疾病诊断与药物治疗

发病机制
可预测性：药物的直接毒性作用所致，毒性与剂量成正 比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短， 诊断相对容易
不可预测性：大多数药物肝损伤为不可预测性，与剂量 无关，潜伏期不定，诊断较为困难
代谢特异体质：与个体细胞色素P450酶遗传多态性密切相关 过敏特异体质：通过激活细胞毒性T淋巴细胞或B淋巴细胞
5.
（2）重要疾病并发症：临床和/或实验室提示CMV、EBV或疱疹病毒感染。
除
外 其
所有原因，包括（1）和（2）完全排除
＋2
他
（1）中5个原因排除
＋1
原
因
（1）中4个原因排除
0
（1）中少于4个原因被排除
-2
非药物原因高度可能性
-3
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
6. 药物既往肝 损伤的报道
阳性
7. 可疑 再
甚至肝癌
分类
分类
肝细胞性损伤
急性 胆汁淤积性损伤
混合性损伤
亚急性
慢性肝炎
脂肪变性 肝实质损伤
磷脂沉积症
肝纤维化和肝硬化
胆汁淤积 慢性
肝内胆汁淤积 胆管硬化
肝静脉血栓
血管病变
静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病
非肝硬化性门脉高压
肿瘤
相关药物举例 氟烷、对乙酰氨基酚、四环素 同化激素、甾体类避孕药、氯霉素、红霉素酯 异烟肼、环氟拉嗪 辛可芬、异烟肼、甲基多巴 甲基多巴、磺胺药、对乙酰氨基酚、阿司匹林 丙基戊酸 胺碘酮、己烷雌酚胺 甲氨蝶呤 有机砷、氯丙嗪 氟去氧尿苷、福尔马林 甾体类避孕药 吡咯双烷生物碱、乌拉坦 同化激素、甾体类避孕药 化疗药、免疫抑制剂、无机砷 甾体类避孕药
1.
未知
服
药
至
发
病 时 间
从服药 开始
提示 可疑
从停药 开始
可疑
无法计算服药至发病时间
初次治疗
后续治疗
5-90天
＜Biblioteka Baidu天或 ＞90天
≤15天
1-15天 ＞15天 ≤15天
胆汁淤积或混合型
评价
反应前已开始服药或停药后 超过30天
无相关性
无法计算服药至发病时间 无法评价
初次治疗
后续治疗
5-90天
1-90天
评价
＋1 0
＋1 0 0 -1 -2 -3
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
肝细胞型
胆汁淤积或混合型
评价
（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV
感染（抗HCV）；有非甲非乙肝炎感染背景的证据；胆道梗阻（B超）；
酗酒（AST/ALT≥2）；近期有急性高血压史（特别有重要的心脏疾病）。
所有情况
胆汁淤积或混合型
ALP或TB峰值与正常上限 之间差值
不适用
评价 ＋3
180天内下降≥50%
＋2
180天内下降＜50%
＋1
不变、上升或没有资料
0
不适用
-2
所有情况
0
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
3. 有 危 险无 因 素
4. 伴 随 用 药
肝细胞型 酒精
胆汁淤积或混合型 酒精或怀孕
年龄≥55岁 年龄＜55岁 无或伴随用药至发病时间不合适 伴随用药至发病时间合适或提示 伴随用药已知有肝毒性且至发病时间合适或提示 有证据支持伴随药物致肝损伤（如再用药反应等）
临床表现
急性药物性肝病
混合性损伤：主要是肝细胞性损伤伴胆汁淤积，在药物 撤除后，部分胆汁淤积性损伤可持续1年之久，偶可发生 胆管消失综合征
亚临床肝损伤：仅表现为血清肝酶升高，转氨酶和ALP 轻微升高（小于3倍ULN），通常不会进展或在继续服药 情况下自行缓解
临床表现
急性药物性肝病
全身表现
病理表现
局灶性边界较为明显的坏死和脂肪变性 汇管区炎症程度较轻，可有胆管破坏性改变 多数为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润 可见类上皮肉芽肿形成 微泡性脂肪变和脂肪性肝炎 肝窦内皮细胞受损，可导致肝窦阻塞综合征
临床表现
急性药物性肝病
急性肝细胞性损伤 病理表现为坏死、脂肪变或两者均有 生化表现为ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP轻度
变态反应：发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多 假性单核细胞增多症：淋巴结增生、淋巴细胞增多和异型淋巴细胞 抗核抗体 抗微粒体抗体 造血系统损伤：再生障碍性贫血、血小板减少症、溶血性贫血 其他脏器损伤
临床表现
亚急性药物性肝损伤：亚急性肝坏死综合征的特点是严 重的进行性肝损害，伴深度黄疸和肝硬化表现
升高（低于3倍ULN），胆固醇正常或降低 临床表现为乏力、全身不适、恶心和黄疸，严重者表现
为急性或亚急性肝衰竭（深度黄疸、出血倾向、腹水、 昏迷等）
临床表现
急性药物性肝病
急性胆汁淤积性损伤 通常不发生肝衰竭，急性期预后良好 单纯性胆汁淤积：主要病变为胆管损伤，临床表现为黄疸
明显和瘙痒，转氨酶轻度升高（低于5倍ULN），ALP升 高（不超过2倍ULN），胆固醇水平正常 炎症性胆汁淤积：主要病变为毛细胆管损伤，转氨酶升高 （不超过8倍ULN），ALP升高（超过3倍ULN），胆固 醇升高
用 阴性
药
反 应
未做或不 可判断
肝细胞型
胆汁淤积或混合型
药物反应在产品介绍中已标明 曾有报道但未标明
未报道过有反应
单用该药ALT升高≥2ULN
再用同样药ALT升高≥2ULN
再用同样药ALT升高 仍在正常范围
单用该药ALP或TB升高≥2ULN
再用同样药ALP或TB升高≥2ULN
肝胆系统疾病的诊断与药物治疗
宋志强 北京大学第三医院消化科
药物性肝病 Drug Induced Liver Injury
DILI
定义
药物性肝病是指使用一种或多种药物后，由药物本身或其 代谢产物引起的肝脏损伤 发病率逐年上升，年发病率1-10/10万人 临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化，
＋2
＜5天或 ＞90天
＞90天
＋1
≤30天
≤30天
＋1
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
高度提示
肝细胞型
ALT峰值与ALT正常上限 之间差值
8天内降低＞50%
2. 病 停药后 程
提示 可疑 无结论
药物仍 在使用
与药物作 用相反
无结论
30天内降低≥50%
在30天后不适用 没有相关资料或在30天后
下降≥50% 30天后下降＜50%或再升高
慢性药物性肝病：包括肝实质损伤、胆汁淤积、血管病 变、肿瘤、肉芽肿性病变和间质病变等
诊断
明确的用药史（用药后发病） 肝细胞损害和/或胆汁淤积的生化特征 停药后肝损害减轻 排除其他病因 必要时肝活检
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
肝细胞型
不相关
反应前已开始服药或停药后 超过15天