间充质干细胞功能及应用PPT课件

活化APC
活化T-cell
诱导免疫耐受
遗憾：当时没有明确涉及dangerous signals和safe signals的定义和内涵。
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Danger Model
2001年Matzinger提出具体的“dangerous 应sig用n受al限s”
Signals
Dangerous siganls
（2001年）
间充质干细胞 功能及临床应用
.
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MSC简介 MSC安全性评价 MSC功能与应用 中国的政策
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1#
间充质干细胞 简介
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间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC），来源 于发育早期的中胚层，1968年MSC在骨髓中发现，后发现其具 有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自 我复制等特点而日益受到人们的关注。
MSCs是免疫系统“安全信号”的来源
应用受限
self-MSCs
chronic phase acute phase
safe signals
Cell Immunol. 2012;272(2):112-6
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思考
人体含丰富 的MSC
MSC具有很 强的免疫调
节功能
为何还会出 现自身免疫
性疾病？
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2#
间充质干细胞 安全性评价
3，间充质干细胞作为药品，已经在国外上市，那是否意味着安全性已经 得到国外的认可？能否得到中国专家、医生、民众的认可？
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安全性评价
临床使用安全性报道：
------ J Gastroenterol Hepatol 2012;27 Suppl 2112-120
------ Stem Cells Transl Med 2012;1(10):725-731
J Invasive Cardiol 18: 552–556；Chin Med J (Engl) 117: 1443–1448； J Am Coll Cardiol 54: 2277–2286；Stem Cells 28: 1099–1106； Clin Pharmacol Ther 83: 723–730；Leukemia 22: 593–599； Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 34: 107–110(Chinese)； Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research 11: 1277–1279 (Chinese)
MSC药物
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负面消息（包括无效）的特点
1，活性差、功能低的间充质干细胞（自体骨髓间充质干细胞） 2，脐血单个核细胞（mononuclear cell，不是monocytes）冒充间充质干细胞 （部分医院和企业） 3，干细胞制剂里添加各种药物（激素） 4，治疗方案没有经过优化 5，各种忽悠的干细胞类型，比如：外周血干细胞（外周血含有少量的间充质 干细胞，但目前无法扩增到临床所需的细胞数）、母乳干细胞（退一步说，即 使母乳里含有干细胞，但经过胃酸和肠道消化，早就死翘翘了）、植物干细胞、 心脏干细胞（专业上有心肌干细胞）等
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值得反思的三点
1，间充质干细胞广泛存在于人体中，包括外周血、骨髓、脂肪、所有组 织器官的基质（ Ann Med 2005;37(7):469-479 ）。 如果间充质干细胞具有成瘤性，那么肿瘤一定伴随着每个人的完整人生！
2，每次患者输血或造血干细胞移植（骨髓移植），都伴随着输入少量的 间充质干细胞。 但从来没有证据证明输血和造血干细胞移植能导致肿瘤的出现！
分化
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研究的里程碑
3，2002年Exp Hematol和blood 发表文章，首次 证明MSC具有免疫抑制能力！
免疫调节
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研究的里程碑
4，2006年国际细胞治疗协会（ISCT）颁布了间 充质干细胞的定义（最低鉴定标准）。
统一的标准
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研究的里程碑
5，2012年Osiris公司申报MSC作为药品上市得到 加拿大FDA的批准，MSC的临床应用达到一个历 史性高度！
• 多向分化潜能
CD45 CD34 CD14 or CD11b CD79 or CD19 HLA-DR
体外分化能力: 软骨，成骨，脂肪
The International Society For Cell Therapy
Cytotherapy, 8:315-317, 2006
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Annu Rev Pathol 2011;6457-478
Fra Baidu bibliotek17
MSC的新理解
MSC是机体免疫系统安全信号的来源！
Cell Immunol 2012;272(2):112-116
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Danger Model
1994年Matzinger提出“danger model ”
核心：免疫系统只关心其是否受到损坏来启动免疫反应或诱导免疫耐受
signals
血液病
受到损坏（dangerous） 未受到损坏（not dangerous ）
endogenous: Hsp, DNA, RNA, TNF,CD40L exogenous: unmethylated CpG sequences in microbial
?? Safe signals
意义：能够解释更多免疫学现象，成功地解释了坏死细胞为何能诱导免疫应答反应。
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MSC在免疫中的作用
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安全性评价
临床使用安全性报道：
------ Stem Cells Dev 2013;22(24):3192-3202
------ J Tissue Eng Regen Med 2011;5(2):146-150
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安全性评价
临床使用安全性报道：
8个随机对照临床试验（RCTs）发现MSC治疗组和对照 组的感染率没有差异，明确提出MSC治疗不会增加感染的风 险，MSC治疗组和对照组在恶液质和成瘤方面没有差异。
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“成瘤性/致癌”的担忧和恐惧是干细胞临床应用的最大障碍！
担忧和恐惧的最早来源是胚胎干细胞的强致癌性，包括后来的iPS。 What about mesenchymal stem cell (间充质干细胞)？ Think about hemopoietic stem cell (造血干细胞)！ 不是所有的干细胞都具有成瘤性/癌变！
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BM-MSC接种在珊瑚状羟基磷灰石微载体（3小时后的扫描电镜500X）
——Tissue Eng 2002;8(6):911-920
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间充质干细胞
长满 4X
没满 4X
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间充质干细胞
鉴定标准（最低标准）：
• 贴壁生长
• 特定表面标志
阳性 (≧95%)
阴性 (≦2%)
CD105 CD73 CD90
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无处不在
牙髓
外周血
脐带
MSC
胸腺 羊膜
骨髓
脂肪
脐带血
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富含MSC的人体组织
图片来自网络
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年龄与骨髓MSC含量的变化
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研究的里程碑
1，1995年间充质干细胞首次应用于临床治疗， 评价血液肿瘤患者使用后的安全性和有效性。
安全
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研究的里程碑
2，1999年science发表文章，首次证明MSC的多 向分化能力！