细胞信号通路

Cell Signalling Pathways

--Michael J. Berridge--module 2 胞内信号通路可分为两类，大多数的信号通路受细胞表面的胞外信号刺激，通常以化学信号的形式，如神经递质、激素及生长因子等；其他类的信号通路是由细胞内产生的信号激活的。胞内信号主要来自内质网或代谢物。

一、环腺苷酸信号通路（Cyclic AMP signalling pathway）

环腺苷酸是广泛存在的一种第二信使，其形成依赖于GPCR的活化，GPCR通过异质三聚体激活放大器AC（腺苷酸环化酶）。cAMP的信号效应器有PKA、EPACs等可激活小GTP连接蛋白Rap1及环核苷酸门控通道（CNGCs），这些效应器负责进行cAMP信号功能。cAMP 的许多功能取决于PKA的准确定位，而A激酶锚定蛋白（AKAPs）家族约定了PKA及其他许多信号组分的细胞定位。

Cyclic AMP formation

环腺苷酸的形成可被许多细胞刺激活化，主要是神经递质和激素，这些刺激可被G蛋白偶联受体通过异质三聚体G蛋白检测到。在腺苷酸环化酶刺激下，外部刺激结合到G蛋白偶

联受体上，作为鸟苷酸交换因子（GEF）用GTP替代GDP，从而使得异质三聚体G蛋白分裂成Gβᵞ和Gα亚基。Gα亚基和GTP的复合体激活腺苷酸环化酶，然而抑制性GαGTP 抑制AC。Ｇα亚基具有GTP酶活性，可水解GTP成GDP，因而停止其对AC的作用。Adenylyl cyclase (AC)

AC家族由十个亚型组成，前九个为膜结合的，另外一个是水溶性的。AC1-9的域结构具有两个含六个转膜区的区域。大的细胞浆域C1和C2含有催化区，形成异质二聚体使得ATP 转化成AMP。

Cyclic AMP signalling effectors

EPACs、CNGCs等，cAMP的大多数作用都是通过PKA发挥作用的。

Protein kinase A (PKA)

PKA由两个调节亚基（R）和两个催化亚基（C）组成。环腺苷酸激活PKA是通过结合到R 亚基上，然后使C亚基磷酸化大量的不同底物。在两种PKA中，PKA1主要游离在细胞浆中，对环腺苷酸具有高亲和力，然而PKA2可更准确定位，与A激酶锚定蛋白偶联。AKAPs 是一种支架蛋白的例子，在信号通路的空间组织中，其可把PKA带到适当位置与其底物接触。

Protein kinase A (PKA) I

PKA1与RI亚型结合。对所有亚型来说，R亚基通过其N末端二聚化/对接域形成二聚体。除了使两个R亚基在一起，N末端也负责与AKAPs对接（针对PKA2）。RI对AKAPs低亲和，所以主要是水溶的。cAMP连接到串联环腺苷酸结合域释放活性C亚基，然后磷酸化特定底物。RI对环腺苷酸具有高的结合亲和力，所以PKA1可对更低浓度环腺苷酸反应。Protein kinase A (PKA) II

PKA2的特点是其调节二聚体是有RII亚基组成的。PKA2更容易与AKAPs对接，从而能更准确的定位到特定的细胞靶位。

环腺苷酸的磷酸化底物可分为主要两组，调节特点细胞过程的底物和其他信号系统组分的底

物。

Cyclic AMP signalling functions（部分）

环腺苷酸通过抑制巨噬细胞和肥大细胞的活性具有较强的抗炎作用。

环腺苷酸依赖的转录因子CREB（环腺苷酸反应元件结合蛋白）有助于调节胰高血糖素分泌alpha细胞中的胰高血糖素生物合成。

Cyclic AMP hydrolysis

环腺苷酸信号通路有两种关闭反应，即环腺苷酸流出细胞和环腺苷酸水解。后者是通过磷酸二酯酶家族水解的。前者是通过ABCC4进行的，一种ATP结合盒（ABC）转运体。

二、GTP结合蛋白（GTP-binding proteins）

GTP结合蛋白通常也成为G蛋白，这些G蛋白也是GTP酶，但其与GDP结合时无活性而与GTP结合时有活性。G蛋白可分为两种，即异质三聚体G蛋白和单体G蛋白，既有分离又有重叠功能。

Heterotrimeric G proteins

其作用是G蛋白偶联受体的传感器，激活大量的细胞信号通路。这些G蛋白由16Gα, 5 G βand 11 Gγ基因组成。G蛋白机制见上。GTP酶正常活性比率很低，所以两个亚基复合物有足够时间寻找它们各自的靶位。然而，两种机制会加速GTP酶的活性：一些靶点和G 蛋白信号调节（RGS）蛋白家族都可加速其活性。

G蛋白受体激酶（GRK）如beta肾上腺素受体激酶1（betaARK1）可磷酸化活性受体，为抑制蛋白提供结合位点从而防止异质三聚体蛋白结合受体并使受体脱敏。

Regulators of G protein signalling (RGS)

RGS的作用是作为GTP酶激活蛋白（GAP），其可显著增加Gα亚基本身低的GTP酶活性。除了Gα/GTP酶增加活性结构外，许多RGS还含有许多其他蛋白与蛋白相互作用结构域，如PDZ、PTB、PH、PX域，表明其还有其他很多功能。

Monomeric G proteins

单体G蛋白家族大约有150个成员。Ras是创始成员，这个家族常被认为是小G蛋白的Ras家族。这个家族中可认识五种亚家族：Ras、Rho、Rab、Ran和ADP核糖基化因子（Arf）。Ran家族在核转运起作用，而Rab家族在膜运输发挥作用。Ras和Rho主要参与细胞信号，作为二值开关控制许多细胞信号系统，机制是与GTP结合（开），然后GTP被水解（关）

Ras signalling mechanisms

Ras（21kD）在许多信号通路系统中起信号传感器作用。其首先被确认为酪氨酸激酶联接受体的传感器，它将信息传递给MAPK信号通路。Ras开关的控制是由Ras鸟苷酸交换因子（RasFEFfective）控制的，如SoS等。许多RasGAPs可通过加速GTP水解成GDP而关闭Ras的作用，如CAPRI（Ca2+敏感蛋白）、RasGRF、RasGRP等。