肿瘤的免疫逃逸机制
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肿瘤的免疫逃逸机制 tumor evasion of the immune
system
李文衢 孙冬 缪祎 潘永昇
引言
虽然机体的免疫系统能产生抗肿瘤免 疫应答，但是，许多肿瘤仍能在机体内进 行生长，甚至导致宿主死亡，表明肿瘤能 够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某 种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫 应答。
继续不安全。
• 补体调节蛋白抑制补体的作用
• 多种肿瘤表面高表达一种或多种补体调节蛋白， 从而抑制补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃 避免疫攻击。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最 主要的CRP补体调节蛋白。CD35，CD46能参与C3b 和C4b的降解，CD55与C3b和C4b结合，可加速C3和 C5的降解，而CD59则可与C8，C9结合，组织膜攻 击复合物MAC的作用。
ＴＧＦ－В
• 是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的免疫 抑制因子。
• 拮抗ＩＬ－２，ＴＮＦ和ＩＦＮ等细胞因 子的免疫调节作用，抑制ＮＫ和单核细胞 的杀伤活性，抑制抗原特异性ＣＴＬ的诱 导活化剂Ｔ，Ｂ细胞的增殖
前列腺素E2（PGE2）
• 活化的巨噬细胞和许多肿瘤细胞产生前列 腺素，它能引起免疫抑制他能诱导产生抑 制性T细胞和抑制性巨噬细胞，降低ＬＡＫ 细胞的活性，抑制ＣＤ３单抗诱导的Ｔ细 胞增殖等。
Fas相关的磷酸酶1（FAP-1）表达上调 • 3启动子区的甲基化使Caspase-8表达下调 • 4血清sFas(soluable Fas )水平升高。
其中两种治疗方法
• 1阻断Fas介导的对抗肿瘤T细胞的杀伤作用。 • 2增强肿瘤细胞表达Fas分子，回复肿瘤细
胞对Fas的敏感性
五、肿瘤细胞的漏逸
细胞因子 2、某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑
制性分子 3、还可诱导调节性T细胞和抑制性细胞
从而抑制免疫应答
ＩＬ－１０
• 在单核细胞存在的前提下，可直接抑制 Ｔ细胞的增值和细胞因子的产生
• 通过抑制ＮＯ的产生来干扰ＩＦＮ－У对巨 噬细胞的活化 要通过抑制Ｔｈ１，ＣＤ８＋Ｔ变成“Ｃ Ｄ８＋Ｔ细胞”，ＮＫ细胞产生ＩＦＮ－У 来间接抑制ＮＫ细胞的活性。
• 宿主体内激活的УδT细胞，体外培养后可产 生抑制CTL火星的CTL-抑制因子（CTL-IF）
• 数量不巧 • 双管齐下 • 防守反击
口诀
• 2 Fas/FasL反击导致肿瘤特异性CTL细胞的凋亡 T细胞表面一般都表达Fas分子，某些肿瘤细胞
高表达FasL，他们与浸润到肿瘤周围的T细胞上 的Fas结合，导致这些T细胞凋亡
肿瘤细胞抵抗Fas接到凋亡 敏感性的可能机制
• 1 Fas基因突变 • 2凋亡抑制基因的高表达，如bcl-2家族，
太多：主要原因是因为肿瘤细胞的大量生长，导 致宿主无法有效的清除。 太少 • 免疫刺激：少量肿瘤细胞不能引起诉诸足够的免 疫应答，反而可能刺激瘤细胞不断生长。、
存在于某些肿瘤组织内的淋巴细胞能为肿瘤细 胞提供某些肿瘤营养因子并刺激肿瘤细胞生长。
六、肿瘤细胞导致的免疫抑制 1、肿瘤细胞分泌TGF-β,IL-10等抑制性
二、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
1、肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小。
免疫选择免疫原性较强的肿瘤可以游到有效的抗 肿瘤免疫应答，已被机体消灭，而那些免疫原性 相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择 性的繁殖。经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越 来越弱。
瘤病毒诱发的肿瘤免疫最强，化学致癌物诱导的肿瘤 免疫原性次之，动物自发性肿瘤的免疫原性最弱。
2抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿 瘤细胞表面的抗原减少，减弱或消失，从而使免 疫系统不能识别。
• 还是不安全、、、、
抗原覆盖：肿瘤细胞表面抗原被某些物质覆盖的 现象。
肿瘤叛乱:肿瘤细胞可高水平表达包括唾液酸在内 的粘多糖或其他肿瘤激活的凝聚系统。
机体倒戈： 血清中的封闭因子可封闭肿瘤细胞的 抗原表尾货效应细胞的抗原识别受体。
三、肿瘤细胞缺乏共刺激信号
CD28 B7
LFA-1 ICAM-1
LFA-2 LFA-3 B7主要表达在激活的B细胞表面，树突状细胞，及活动巨 噬细胞也有B7分子表达，而在肿瘤细胞表面的表达缺如。 由于缺乏共刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导了T细 胞耐受。
四、肿瘤细胞的凋亡抵抗和反凋亡
• 1 正常情况下，肿瘤细胞表达Fas，活化的肿瘤 特异性T系报告表达FasL，两者结合介导肿瘤细 胞凋亡。在人类多种肿瘤细胞有Fas的转录水平 下调，有些肿瘤还发生FasL基因突变，从而抑制 FasL介导的细胞凋亡，使得肿瘤细胞逃避免疫攻 击。
TAP参与内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入 内质网，并与MHCⅠ类分子结合。 LMP表达低下导致泛素-蛋白酶体途径的异常，引起靶蛋白的 降解功能异常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白异常降解， 突变细胞凋亡受阻和增值加速，从而导致肿瘤的发生。
NK也没用
问：若MHCⅠ丢失，则NK来杀伤肿瘤细胞， 因为CTL比NK厉害？
答： 肿瘤细胞表面可以表达某些非经典的 MHCⅠ类分子如HLA-E,HLA-G，被NK细胞 表面KIR识别，从而启动抑制性信号，抑制 NK细胞的肿瘤杀伤作用。
DC也没失效了
• 宿主在外周血获得的专职性抗原提呈细胞 DC往往对抗原提呈功能良好，而曲子诉诸 骨髓细胞在体外与GM-CSF，IL-4，TNF-a 公共同培养扩增的ＤＣ抗原提呈功能良好， 表明肿瘤宿主的ＤＣ可能从骨髓释放到体 内的成熟过程中收到了宿主体内某些因素 的干扰而削弱了对肿瘤抗原的提呈作用、
抑制性Ｔ细胞
• Ｔｓ是活化Ｔ细胞的不同亚型，既可以来 自CD8+T细胞也可来自CD4+T细胞，具有 免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特异 性的，肿瘤宿主可增强这种非特异性免疫 抑制。Ts还可通过释放的可溶性ＴＣＲ可 溶性IL-2受体及免疫抑制因子（如ＴＧＦ－ В,ＩＬ－１０等）抑制抗肿瘤免疫。
• Ts细胞也可以是高度抗原特异性的。抗原 特异性一直由CTL介导，他们识别辅助性T 细胞TCR上的独特型，并且破坏这些细胞。 CD4+Th1细胞识别APC上的抗原，并破坏 APC。
相关机制
一、肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下（主要 原因） 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低缺陷或 者低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。
MHCⅠ类分子表达Hale Waihona Puke Baidu缺陷的原因： 1缺失编码MHCⅠ重链基因的第六号染色体，部分缺失MHCⅠ
重链基因或MHCⅠ等位基因转录下调 2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能异常
假如我是肿瘤细胞。。。
1应对对手，避其锋芒 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下
2减少弱点，刀枪不入 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
3削其羽翼，独树难支 肿瘤细胞缺乏共刺激信号
4抵抗凋亡，防守反击 肿瘤细胞的抗凋亡作用和反凋亡作用
5疯狂繁殖，免疫漏逸 肿瘤细胞的漏逸
6大难不死，反守为攻 肿瘤细胞导致的免疫抑制
system
李文衢 孙冬 缪祎 潘永昇
引言
虽然机体的免疫系统能产生抗肿瘤免 疫应答，但是，许多肿瘤仍能在机体内进 行生长，甚至导致宿主死亡，表明肿瘤能 够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某 种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫 应答。
继续不安全。
• 补体调节蛋白抑制补体的作用
• 多种肿瘤表面高表达一种或多种补体调节蛋白， 从而抑制补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃 避免疫攻击。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最 主要的CRP补体调节蛋白。CD35，CD46能参与C3b 和C4b的降解，CD55与C3b和C4b结合，可加速C3和 C5的降解，而CD59则可与C8，C9结合，组织膜攻 击复合物MAC的作用。
ＴＧＦ－В
• 是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的免疫 抑制因子。
• 拮抗ＩＬ－２，ＴＮＦ和ＩＦＮ等细胞因 子的免疫调节作用，抑制ＮＫ和单核细胞 的杀伤活性，抑制抗原特异性ＣＴＬ的诱 导活化剂Ｔ，Ｂ细胞的增殖
前列腺素E2（PGE2）
• 活化的巨噬细胞和许多肿瘤细胞产生前列 腺素，它能引起免疫抑制他能诱导产生抑 制性T细胞和抑制性巨噬细胞，降低ＬＡＫ 细胞的活性，抑制ＣＤ３单抗诱导的Ｔ细 胞增殖等。
Fas相关的磷酸酶1（FAP-1）表达上调 • 3启动子区的甲基化使Caspase-8表达下调 • 4血清sFas(soluable Fas )水平升高。
其中两种治疗方法
• 1阻断Fas介导的对抗肿瘤T细胞的杀伤作用。 • 2增强肿瘤细胞表达Fas分子，回复肿瘤细
胞对Fas的敏感性
五、肿瘤细胞的漏逸
细胞因子 2、某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑
制性分子 3、还可诱导调节性T细胞和抑制性细胞
从而抑制免疫应答
ＩＬ－１０
• 在单核细胞存在的前提下，可直接抑制 Ｔ细胞的增值和细胞因子的产生
• 通过抑制ＮＯ的产生来干扰ＩＦＮ－У对巨 噬细胞的活化 要通过抑制Ｔｈ１，ＣＤ８＋Ｔ变成“Ｃ Ｄ８＋Ｔ细胞”，ＮＫ细胞产生ＩＦＮ－У 来间接抑制ＮＫ细胞的活性。
• 宿主体内激活的УδT细胞，体外培养后可产 生抑制CTL火星的CTL-抑制因子（CTL-IF）
• 数量不巧 • 双管齐下 • 防守反击
口诀
• 2 Fas/FasL反击导致肿瘤特异性CTL细胞的凋亡 T细胞表面一般都表达Fas分子，某些肿瘤细胞
高表达FasL，他们与浸润到肿瘤周围的T细胞上 的Fas结合，导致这些T细胞凋亡
肿瘤细胞抵抗Fas接到凋亡 敏感性的可能机制
• 1 Fas基因突变 • 2凋亡抑制基因的高表达，如bcl-2家族，
太多：主要原因是因为肿瘤细胞的大量生长，导 致宿主无法有效的清除。 太少 • 免疫刺激：少量肿瘤细胞不能引起诉诸足够的免 疫应答，反而可能刺激瘤细胞不断生长。、
存在于某些肿瘤组织内的淋巴细胞能为肿瘤细 胞提供某些肿瘤营养因子并刺激肿瘤细胞生长。
六、肿瘤细胞导致的免疫抑制 1、肿瘤细胞分泌TGF-β,IL-10等抑制性
二、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
1、肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小。
免疫选择免疫原性较强的肿瘤可以游到有效的抗 肿瘤免疫应答，已被机体消灭，而那些免疫原性 相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择 性的繁殖。经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越 来越弱。
瘤病毒诱发的肿瘤免疫最强，化学致癌物诱导的肿瘤 免疫原性次之，动物自发性肿瘤的免疫原性最弱。
2抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿 瘤细胞表面的抗原减少，减弱或消失，从而使免 疫系统不能识别。
• 还是不安全、、、、
抗原覆盖：肿瘤细胞表面抗原被某些物质覆盖的 现象。
肿瘤叛乱:肿瘤细胞可高水平表达包括唾液酸在内 的粘多糖或其他肿瘤激活的凝聚系统。
机体倒戈： 血清中的封闭因子可封闭肿瘤细胞的 抗原表尾货效应细胞的抗原识别受体。
三、肿瘤细胞缺乏共刺激信号
CD28 B7
LFA-1 ICAM-1
LFA-2 LFA-3 B7主要表达在激活的B细胞表面，树突状细胞，及活动巨 噬细胞也有B7分子表达，而在肿瘤细胞表面的表达缺如。 由于缺乏共刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导了T细 胞耐受。
四、肿瘤细胞的凋亡抵抗和反凋亡
• 1 正常情况下，肿瘤细胞表达Fas，活化的肿瘤 特异性T系报告表达FasL，两者结合介导肿瘤细 胞凋亡。在人类多种肿瘤细胞有Fas的转录水平 下调，有些肿瘤还发生FasL基因突变，从而抑制 FasL介导的细胞凋亡，使得肿瘤细胞逃避免疫攻 击。
TAP参与内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入 内质网，并与MHCⅠ类分子结合。 LMP表达低下导致泛素-蛋白酶体途径的异常，引起靶蛋白的 降解功能异常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白异常降解， 突变细胞凋亡受阻和增值加速，从而导致肿瘤的发生。
NK也没用
问：若MHCⅠ丢失，则NK来杀伤肿瘤细胞， 因为CTL比NK厉害？
答： 肿瘤细胞表面可以表达某些非经典的 MHCⅠ类分子如HLA-E,HLA-G，被NK细胞 表面KIR识别，从而启动抑制性信号，抑制 NK细胞的肿瘤杀伤作用。
DC也没失效了
• 宿主在外周血获得的专职性抗原提呈细胞 DC往往对抗原提呈功能良好，而曲子诉诸 骨髓细胞在体外与GM-CSF，IL-4，TNF-a 公共同培养扩增的ＤＣ抗原提呈功能良好， 表明肿瘤宿主的ＤＣ可能从骨髓释放到体 内的成熟过程中收到了宿主体内某些因素 的干扰而削弱了对肿瘤抗原的提呈作用、
抑制性Ｔ细胞
• Ｔｓ是活化Ｔ细胞的不同亚型，既可以来 自CD8+T细胞也可来自CD4+T细胞，具有 免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特异 性的，肿瘤宿主可增强这种非特异性免疫 抑制。Ts还可通过释放的可溶性ＴＣＲ可 溶性IL-2受体及免疫抑制因子（如ＴＧＦ－ В,ＩＬ－１０等）抑制抗肿瘤免疫。
• Ts细胞也可以是高度抗原特异性的。抗原 特异性一直由CTL介导，他们识别辅助性T 细胞TCR上的独特型，并且破坏这些细胞。 CD4+Th1细胞识别APC上的抗原，并破坏 APC。
相关机制
一、肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下（主要 原因） 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低缺陷或 者低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。
MHCⅠ类分子表达Hale Waihona Puke Baidu缺陷的原因： 1缺失编码MHCⅠ重链基因的第六号染色体，部分缺失MHCⅠ
重链基因或MHCⅠ等位基因转录下调 2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能异常
假如我是肿瘤细胞。。。
1应对对手，避其锋芒 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下
2减少弱点，刀枪不入 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
3削其羽翼，独树难支 肿瘤细胞缺乏共刺激信号
4抵抗凋亡，防守反击 肿瘤细胞的抗凋亡作用和反凋亡作用
5疯狂繁殖，免疫漏逸 肿瘤细胞的漏逸
6大难不死，反守为攻 肿瘤细胞导致的免疫抑制