肿瘤疫苗研究进展201706
肿瘤疫苗研究进展(综述)
类 常 用 的肿 瘤 疫 苗 类 型 来 进 行叙 述 ， 力 图从 近 年 的研 究 中寻找 到 肿 瘤 疫 苗的 发 展 脉 络 。
【 关键词 】 肿瘤
疫苗
抗肿 瘤作 用
随着 肿瘤 生 物学 和免 疫学 的发展 ，肿 瘤免 疫 治 疗 得 到 了迅速 的发 展 。在 过去 的 十年见 证 了肿瘤 免
酸 性 磷 酸 酶 ）制 成 翻 。Ｃ ｅ ｌ ｌ Ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｙ ｓ 公 司 提 出 的
疫疗 法是 一 种越 来 越 有效 的治疗 模 式 ， 以Ｆ Ｄ Ａ批 准 的 以免疫 治 疗 为基 础 的两个 产 品 为例 ，即治 疗前 列
Ｇ Ｖ Ａ Ｘ治疗 前 列腺 癌是 一个 最著 名 的研究 案例 。 由 稳定分 泌 Ｇ Ｍ— Ｃ Ｓ Ｆ的 两种 前 列 腺 肿瘤 细胞 系 组 成 疫苗 。 遗 憾 的是 ， 在 早期 有效 的成果 之 后， Ｇ Ｖ Ａ Ｘ在 Ⅲ
肿瘤疫苗预防癌症的新途径
肿瘤疫苗预防癌症的新途径近年来，癌症的发病率逐年上升，成为人类健康的头号杀手之一。
然而，随着研究不断的深入，科学家们发现肿瘤疫苗作为一种全新的预防癌症的途径，具有巨大的潜力。
本文将就肿瘤疫苗的研究进展、工作原理以及未来的发展方向进行探讨。
一、肿瘤疫苗的研究进展肿瘤疫苗的研究可以追溯到几十年前，但真正取得突破的时间是相对较近的。
现代医学技术的进步为肿瘤疫苗的研发提供了有利条件。
目前，研究人员主要关注的是两类肿瘤疫苗：预防性疫苗和治疗性疫苗。
预防性疫苗旨在提前阻止癌细胞形成，目前较为成功的案例是宫颈癌疫苗，通过激活免疫系统，使其识别并清除可能导致宫颈癌的致病病毒。
而治疗性疫苗则侧重于在癌症发生后，帮助免疫系统主动攻击和杀死癌细胞，并防止其扩散。
二、肿瘤疫苗的工作原理肿瘤疫苗的工作原理较为复杂，但其核心思想是通过激活和增强患者自身的免疫系统，让其主动攻击和清除癌细胞。
具体来说，肿瘤疫苗通过引入一定剂量的抗原物质，激发人体的免疫细胞产生特异性的免疫应答，从而让人体的免疫系统学会识别和攻击癌细胞。
此外，肿瘤疫苗可以通过多种途径进行投放，例如注射、吞咽、喷雾等。
科学家们还在不断探索新的传递方式，以提高疫苗在人体中的吸收效率。
通过与其他免疫治疗方法的结合，如免疫检查点抑制剂等，肿瘤疫苗未来有望实现更好的癌症预防效果。
三、肿瘤疫苗的未来发展方向虽然肿瘤疫苗已经取得了一些突破，但其研究仍处于初级阶段。
未来有几个方向可以进行深入研究：首先，进一步开发预防性疫苗，覆盖更多类型的癌症。
目前，肿瘤疫苗主要关注的是通过感染病毒导致的癌症。
但实际上，癌症的发生与人体免疫系统的紊乱以及环境因素的影响有着紧密关联。
因此，未来的研究需要更全面地考虑预防癌症的各种途径。
其次，提高治疗性疫苗的效果。
虽然治疗性疫苗在治疗某些类型的癌症方面具有显著的效果，但对于其他类型的癌症，其效果尚不明确。
因此，科学家需要进一步改进治疗性疫苗的设计，提高其针对性和杀伤力，以适应不同类型癌症的治疗需求。
肿瘤疫苗研究进展
３２３ 碳水化合物疫苗： ．． 碳水化合物疫苗是指使用 碳水化合物（ 如神经节昔脂） 作为 Ｔ Ａ的疫苗。 Ａ Ｃｒ等［ 选取２ 例ｍ一Ｎ期的乳腺癌患者， ａ Ｅ ｒ ｌ ｌ ］ １ 其中 １ １例 有 转 移。应 用 嗜 异 染 神 经 节 昔 脂 （ ｅ ｃＭ ） Ｎ ｕ Ｇ ３ 作为疫苗。所有患者均产生了抗 Ｇ
Ｍ Ｇ － 白及佐 剂 Ｓ Ａ － 〔 ＭＰ Ａ Ｅ３蛋 ＢＳ 含 ２ Ｌ和皂素 （ Ｓ１的水包油乳剂〕 Ｑ ２） 接种， ３ 在３ 例黑色素瘤中有 ４ 例产生了免疫应答， ３ 在 例膀肌癌中 １ 例产生了 持续 １ 个月的应答。 ０ ３２２ 抗独特型疫苗： ．． 抗独特型疫苗是基于免疫网
瘤 胞系应用于临床。 ａｈ ｐ ａ 等６ 细 Ｖｉａ ａ ｎ ［使用两 ｓｍ ｙ １
Ｗｔ 挂ｇ＂ 肿瘤学分册２０ 生Ｉ 直 ３ 望． ｈ １ １ ４ ） ；１ ． １ １ ｏｉ Ｍｄ Ｏｍ ｋ Ｊ ｕ 期二 ｒ ｎ Ｓ ｎ ｌ ， ｅ ｅｃ ｇ ｉ ｎ
２ ０ ． ０ ４ Ｖ ３ １ ．
Ｎ ． ．Ｉ
肿瘤疫苗研究进展
王建鑫综述 陈丈明 王世鑫审校
摘要 肿瘤疫苗是通过激活患者自 身免疫系统以清除或控制肿瘤的治疗方法。以肿瘤细胞为 基础的疫苗取得了较满意的临床疗效。近几年随着免疫学、 分子生物学等的发展， 以及肿瘤相关抗 原（Ａ ） Ｔ Ａ 的鉴定， 出现了以Ｔ Ａ为基础的肿瘤疫苗， Ａ 产生了明显的免疫应答。随着对肿瘤免疫逃 避机制认识的深人和更多Ｔ Ａ的鉴定， Ａ 肿瘤疫苗将成为肿瘤治疗的有效手段。
以 肿瘤细胞为基础的疫苗是第 １ 代疫苗。在研 制疫苗早期， 于对 Ｔ Ａ缺乏认识， 由 Ａ 所以以完整肿 瘤细胞或肿瘤细胞裂解物作为免疫原制备疫苗。
肿瘤疫苗研究进展介绍PPT课件
前列腺癌 • 据英国广播公司6月20日报道，由世界各地的科学家组成的研发小组表示，
他们采用新的方法开发疫苗并用来治疗前列腺癌。这种方法利用从健康细 胞提出的DNA来开发一种新疫苗，这种疫苗用于患前列腺癌的老鼠，治 愈率高达80%。试验中，实验者用从健康的前列腺细胞分解到的DNA植 入病毒，然后用这种病毒不断感染试验老鼠。前列腺DNA使这一病毒生 成多项前列腺抗原，当免疫系统抵抗病毒时学会了对前列腺癌细胞发起攻 击。然而，此过程中，健康的前列腺细胞和其它身体部分并不会受到影响。 此项研究虽然还未进行人体实验，但已为新疫苗的研发开启了一扇天窗。
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结束语
• 综上所述，虽然当前目前肿瘤疫苗主要是作为辅助手段，或对 肿瘤起预防作用，而且已进入临床应用的肿瘤疫苗数量寥寥无 几。但是，在对肿瘤的研究方面，人类已取得了一定的进展， 尤其是近年提出的MUC1蛋白和DC疫苗，这几乎可以称之肿瘤 疫苗发展之路的一块里程碑。因此，随着科学的发展以及研究 手段的提升，笔者相信，在不久的将来，肿瘤将不再是无法逾 越的难关。人类将可以过上更好的，更高质量的生活。
• 这种疫苗目前尚未在中国上市，但专家预计最 快明年可以在中国获得上市许可。预计今年年 内，6000名来自少数民族聚居县的少女将率先 接种预防子宫颈癌的疫苗。
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黑色素瘤疫苗
• 黑色素瘤是一种恶性肿瘤，也是皮肤癌中最严重的一种，可由表皮黑色素细胞、痣细胞或真皮层黑色素细 胞形成，一旦扩散就难以治疗。
宫颈癌HPV疫苗
• 子宫颈癌疫苗，这是世界上第一个，也是惟一 一个获准上市的用来预防由HPV 6、11、16和 18型引起的宫颈癌和生殖器官癌前病变的癌症 疫苗
肿瘤疫苗研究进展及未来前景
肿瘤疫苗研究进展及未来前景肿瘤疫苗是一种可以刺激免疫系统识别和攻击肿瘤细胞的治疗手段。
它在预防和治疗肿瘤方面具有很大的潜力，可以大大提高治疗效果，减少患者的痛苦。
目前，肿瘤疫苗的研究已经取得了一定的进展。
本文将介绍肿瘤疫苗的研究进展及未来前景。
一、肿瘤疫苗的研究进展肿瘤疫苗的研究已经进行了很长时间，并取得了一些进展。
近年来，随着生物技术和免疫学研究的不断发展，肿瘤疫苗的研究进展也越来越快速。
目前，肿瘤疫苗的研究可以分为两类：1. 抗原疫苗抗原疫苗是指基于肿瘤细胞表面的特定蛋白质或糖类分子而设计的疫苗。
其工作原理是通过诱导免疫系统识别和攻击具有这些特定蛋白质或糖类分子的肿瘤细胞来治疗肿瘤。
抗原疫苗的研究早在上世纪就已经开始，但是由于抗原疫苗的疗效并不理想，并没有造成太大的影响。
2. DNA 疫苗DNA 疫苗则是一种全新的肿瘤疫苗。
它的工作原理是将一段经过修改的 DNA 植入患者的细胞中，然后让细胞自行合成蛋白质。
这些蛋白质就是肿瘤细胞的抗原，可以刺激免疫系统产生抗体，在识别和攻击肿瘤细胞的过程中发挥作用。
DNA 疫苗的研究还比较新，目前还处于实验室研究阶段。
虽然研究尚不成熟，但是它具有巨大的潜力，并且正在吸引越来越多的科学家的关注。
二、肿瘤疫苗的未来前景肿瘤疫苗的未来前景非常广阔，这种疫苗可以被用来预防和治疗多种肿瘤。
肿瘤疫苗的未来前景可以从以下几个方面进行预测：1. 提高肿瘤治疗效果由于肿瘤疫苗可以刺激免疫系统识别和攻击肿瘤细胞，因此肿瘤疫苗在提高肿瘤治疗效果方面具有很大的潜力。
在肿瘤治疗中，肿瘤疫苗可以与其他治疗方法如化疗和放疗等结合使用，可以提高治疗效果，减少患者的痛苦。
2. 减少肿瘤复发率肿瘤疫苗的一大优势是可以减少肿瘤复发率。
由于肿瘤疫苗可以刺激免疫系统识别和攻击肿瘤细胞，因此在肿瘤术后使用疫苗可以增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击，从而减少肿瘤复发的可能性。
3. 预防肿瘤肿瘤疫苗不仅可以用于肿瘤治疗，还可以用于肿瘤预防。
肿瘤疫苗的临床研究进展
近几十年来随着人们对基础免疫研究 的深入 ， 免疫 系 使 统对肿瘤 的识别和肿瘤 逃避免 疫监视 等 的机 制有 了更深 的 理解 ， 肿瘤疫苗的研究也有 了很大 的进 步。在过去五年里 肿 瘤疫苗经历了失败 、 挫折 ， 随着人 们对免疫 系统 的深入 理 但
解、 临床试 验方案 的改进 、 苗制作工 艺的提高 ， 疫 更有 效、 更
现代肿瘤医学
２０ ０ ９年 １月
第 ｌ ７卷第 期
・
ｌ ６ｌ ・
肿瘤疫苗的Ｊ 床研究进展 ｉ Ｇ
杜 娟 ， 晓萍 ， 钱 刘宝瑞
Ａ ｒｖｅ ０ ｌ ｉ Ｉｒ ｌ ｆｒｃ ｎ ｅ ａ ｃｎ ｅ ｉ ｗ ｆｃｉ ｃ １ａｓ ｏ ａ ｃ ｒ ｃ ｉｅ ｎ ａ ｉ ｖ
Ｄ ｕ ｎ Ｑ Ａ ｉ —ｐｎ ，Ｉ ａ ｕ Ｕ Ｊ ａ ， Ｉ Ｎ Ｘａ ｏ ｉｇ ＬＵ Ｂ ｏ—ｒｉ
传统 的肿瘤细胞疫 苗是通 过照射灭 活 自体 或同种异 体
肿瘤细胞或其粗提取物 ， 抑制其增殖能力 ， 留其免疫原性 ， 保 但这种疫苗 的免疫原性弱 ， 以引起免疫反应 。将肿瘤 细胞 难 与免疫佐剂如弗氏完全佐 剂 、 卡介苗 （ Ｃ 、 Ｂ Ｇ） 明矾 和短小棒
安全的疫 苗得 以产生并 迎来 了令人 鼓舞 的结果 。２０ ０ ６年人
ａ ｄ ｓ ｍ ｍａ ｚ ｓ ｔｅ ｒｃ ｒｅ ｔａ ｌｃ ｔｏ ｎ ｃｉ ｉａ ｒａ ｓ ｎ ｕ ｉ ｒ ｅ ｈ ｉ ｕ ｒ ｎ ｐｐｉ ａｉｎｓｉ ｌｎｃ ｔｉｌ ． ｌ
【 ｅ ｏｄ 】ａｃｒ ａｃ ｅ ｉｍ ｎｔ ｒ ｙ ｃｎ ａｔａ Ｋ ｙ ｒቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｃｎｅ ｖｃ ｎ ；ｍ ｕｏ ｅ ｐ ； ｌｉ ｌｒ ｗ ｉ ｈａ ｉｃ ｉ ｌ
Ｄｐ ｒ ｅｔｆＯ ｃｌ ｙ Ｄ ｕ ｏ ｅ ｏ ｈ ｌ ｆ ｌ ｔ ｄｃｌ ｃｏｌｆＮ ｎ ｎ ｅａｔ ｎ ｎｏ ｇ ， ｒｍ Ｔｗ ｒ ｓ ａ ｆ ｉ ｅ ｔ Ｍｅｉ ｈｏ ｏ ａｆ ｇ ｍ ｏ ｏ Ｈ ｐ Ａ ａｄｏ ｉ ａＳ ｉ
基于树突细胞的肿瘤疫苗研究进展
基于树突细胞的肿瘤疫苗研究进展陆虹旻;李林凤;高建新【摘要】肿瘤免疫治疗虽然早已提出，但作为战胜癌症必不可少的途径是近几年才有的共识。
肿瘤免疫治疗可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，但要真正战胜癌症，还是需要安全、有效的主动免疫治疗途径。
树突细胞（DC）是衔接天然免疫和适应性免疫的桥梁，也是决定适应性免疫性质，即免疫或耐受的关键细胞。
因此，以 DC 为载体的安全、高效、特异和广谱的肿瘤疫苗在肿瘤免疫治疗中具有不可替代的重要地位。
由于DC 的高度异质性，基于DC 的肿瘤疫苗研究遇到了瓶颈。
本文结合笔者的研究经历，综述 DC 肿瘤疫苗的研究进展及其迫切需要解决的问题。
%Although tumor immunotherapy has been proposed for many years,the consensus denoting it as an essential approach for fighting against cancer is reached only in recent years. Tumor immunotherapy can be categorized as active and passive ones. In order to successfully cure cancer,safe and efficient active immunotherapy is required. Dendritic cells (DCs)are not only the bridge linking innate and adaptive immunity,but also the key determinants of the quality of adaptive immunity:immunity versus immune tolerance. Therefore,the safe and efficient DC-based tumor-specific and broad-spectral tumor vaccine has an irreplaceable important position in tumor immunotherapy. Because of the high heterogeneity of DCs, the research on DC-based tumor vaccine has encountered a bottleneck. Here,we reviewed the progress in research on DC-based tumor vaccine and related problems needed to be resolved with the incorporation of our experiences.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2016(021)005【总页数】6页(P257-262)【关键词】树突细胞;癌症疫苗;抗原,肿瘤【作者】陆虹旻;李林凤;高建新【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院临床干细胞研究中心肿瘤发生与免疫研究室; 200127 上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科;上海交通大学医学院附属仁济医院临床干细胞研究中心肿瘤发生与免疫研究室;上海交通大学医学院附属仁济医院临床干细胞研究中心肿瘤发生与免疫研究室【正文语种】中文“Dendritic cells”一词于1973年由加拿大免疫学家Ralph Steinman在描述小鼠脾脏细胞中具有特异性树枝状形态的一小群细胞时引入[1]。
肿瘤疫苗研发和临床应用的最新进展
肿瘤疫苗研发和临床应用的最新进展近年来，肿瘤疫苗作为一种新兴的治疗手段备受关注。
通过激活免疫系统，肿瘤疫苗可以帮助身体识别并消灭癌细胞。
在过去的几十年里，关于肿瘤疫苗的研究取得了显著进展，不断有新的技术和策略被开发出来，为临床应用提供了更多可能性。
一、个体化肿瘤疫苗——精确匹配患者特征在过去，传统的肿瘤疫苗通常是由抗原制备而成，然后通过注射给予患者。
然而，由于不同患者之间存在基因差异和抗原表达异质性等问题，这种一蹴而就的通用性肿瘤疫苗效果有限。
因此，个体化肿瘤疫苗的出现成为了重要突破。
个体化肿瘤疫苗是根据患者自身癌细胞表面抗原进行设计制备，并且适应性调整剂量和频率。
通过个体化的疫苗，可以更精确地匹配患者特征，提高治疗效果。
二、新型肿瘤疫苗——多种技术策略除了个体化肿瘤疫苗外，还有许多新型肿瘤疫苗以不同技术策略进行开发。
其中，最具潜力的包括DNA疫苗、RNA疫苗和细胞基因工程相结合的CAR-T细胞免疫治疗。
DNA疫苗是利用基因工程方法将特定的抗原编码到DNA分子中，并通过注射来触发免疫反应。
这种方法较为简单且容易扩展生产，另外由于DNA分子具有较强的稳定性，在保存和运输方面也更加便利。
RNA疫苗则是将抗原编码到RNA分子中，通过注射来诱导免疫反应。
相比于DNA疫苗，RNA在体内能够更好地触发免疫反应，并且不会经历宿主细胞的核转录过程，降低了安全性风险。
CAR-T细胞免疫治疗是指从患者抽取免疫细胞，通过基因工程方法将特定的受体引入免疫细胞中，使其能够识别癌细胞并进行消灭。
这种治疗方法在某些恶性肿瘤中取得了显著的临床效果，并且正在不断发展和优化。
三、肿瘤疫苗在临床应用中的挑战尽管肿瘤疫苗在理论上具备巨大潜力，但实际应用中还面临许多挑战。
首先，个体化肿瘤疫苗制备过程复杂，需要对患者进行基因测序和抗原鉴定，在生产和成本方面存在一定难度。
其次，肿瘤微环境常常被认为是免疫治疗抵抗的障碍之一。
肿瘤通过分泌免疫抑制分子和招募免疫抑制细胞来逃避宿主免疫监视，从而限制免疫治疗效果。
肿瘤疫苗的研究进展
１９８８，１２（１）：１８－２６．［４］Ｘｕ ＡＭ，Ｃｈｅｎｇ ＨＹ，Ｊｉａｎｇ ＷＢ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔｉ－ｓｌｉｃｅ ｔｈｒｅｅ ｄｉ－ｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｐｉｒａｌ ＣＴ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ：ａ ｎｅｗ ｔｅｃｈｎ ｉｑｕｅ ｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｉｌｉａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｐａｎｃｒｅａｔ Ｄｉｓ Ｉｎｔ，２００２，１（４）：５９５－６０３．［５］Ｚａｎｄｒｉｎｏ Ｆ，Ｃｕｒｏｎｅ Ｐ，Ｂｅｎｚｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ．ＭＲ ｖｅｒｓｕｓ ｍｕｌｔｉｓｌｉｃｅＣＴ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒａｃｔ．Ａｂｄｏｍ Ｉｍａｇｉｎｇ，２００５，３０（１）：７７－８５．［６］Ａｈｍｅｔｏｇｌｕ Ａ，Ｋｏｓｕｃｕ Ｐ，Ｋｕｌ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＭＤＣＴ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｇｒａ－ｐｈｙ ｗｉｔｈ ｖｏｌｕｍｅ ｒｅｎｄｅｒｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ ｂｉｌｉａｒｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．ＡＪＲ Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ，２００４，１８３（５）：１３２７－１３３２．［７］杨连海，韩悦，应援宁，等．肝门部胆管癌的ＭＲＣＰ表现．天津医药，２００４，３２（６）：３４２－３４４．［８］Ｃｌａｒｙ Ｂ，ＪａｒｎｉｇａｎＷ，Ｐｉｔｔ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｈｉｌａｒｃｈｏｌａｎｇ ｉｏｃａｒｃｉｎｏ－ｍａ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ，２００４，８（３）：２９８－３０２．［９］Ｐａｔｅｌ ＡＨ，Ｈａｒｎｏｉｓ ＤＭ，Ｋｌｅｅ ＧＧ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆＣＡ１９－９ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｅｓ ｏｆ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｕｔ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０００，９５（１）：２０４－２０７．［１０］Ｓｉｎｇｈａｌ Ｄ，ｖａｎ Ｇｕｌｉｋ ＴＭ，Ｇｏｕｍａ ＤＪ．Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ ｈｉｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２００５，１４（２）：５９－７４．［１１］万紫微，李松岗，杨勇，等．肝门部胆管癌外科手术治疗进展．肝胆外科杂志，２００９，１５（６）：４６９－４７１．［１２］肖梅，周宁新，黄志强，等．联合肝叶切除治疗肝门部胆管癌（附７４例报告）．中国实用外科杂志，２００６，２６（１）：４２．［１３］Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｔ，Ｓａｓａｋｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｌｙｍｐｈａｔｉｃｓｐｒｅａｄ ｄｉｆｆｅｒｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｌｅｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，５０（４９）：１７－２０．［１４］Ｍａｋｕｕｃｈｉ Ｍ，Ｔｈａｉ ＢＬ，Ｔａｋａｙａｓｕ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐｏｒ－ｔａｌ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ ｆｏｒｈｉｌａｒ ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９０，１０７（５）：５２１－５２７．［１５］Ｇａｚｚａｎｉｇａ ＧＭ，Ｆｉｌａｕｒｏ Ｍ，Ｂａｇａｒｏｌｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒ ｈｉ－ｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｎ Ｉｔａｌｉａｎ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉ－ａｒｙ Ｐａｎｃｒｅａｔ Ｓｕｒｇ，２０００，７（２）：１２２－１２７．［１６］Ｒｏｂｌｅｓ Ｒ，Ｆｉｇｕｅｒａｓ Ｊ，Ｔｕｒｒｉｏｎ ＶＳ，ｅｔ ａｌ．Ｓｐａｎｉｓｈ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｉｎ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｉｌａｒ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉ－ｎｏｍａ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，２００４，２３９（２）：２６５－２７１．［１７］Ｒｅａ ＤＪ，Ｈｅｉｍｂａｃｈ ＪＫ，Ｒｏｓｅｎ ＣＢ，ｅｔ ａｌ．Ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈａｎｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｉｌａｒ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，２００５，２４２（３）：４５１－４６１．［１８］欧迪鹏，杨连粤．肝门部胆管癌的外科治疗问题．腹部外科，２００８，２１（２）：７１－７２．［１９］许庆华，刘鹏飞，项斌，等．胆道金属支架治疗恶性梗阻性黄疸的预后因素分析．南京医科大学学报（自然科学版），２００９，２９（８）：１１８５－１１８７．［２０］陈大朝，袁亚维，陈龙华．胆管支架联合３Ｄ－ＣＲＴ治疗晚期肝门部胆管癌的疗效评价．临床肿瘤学杂志，２００８，１３（３）：２５１－２５３．（收稿日期：２０１２－０９－２６）作者简介：薛源，男，１９８２年６月生，医师，西山煤电集团职工总医院，０３００５３肿瘤疫苗的研究进展河北省秦皇岛市第二医院（０６６６００） 孔丽清 肿瘤疫苗作为预防肿瘤患者术后复发和转移的有力手段，近年来已得到广泛的研究和应用［１］。
肿瘤疫苗的研究及应用前景
肿瘤疫苗的研究及应用前景肿瘤是一种常见而严重的疾病，目前全球每年有数百万的人死于该病。
传统的癌症治疗方法包括手术、化疗和放疗等，这些治疗方法都有一定的缺陷，不能够完全治愈肿瘤。
因此，肿瘤疫苗成为了近年来研究的热点之一。
肿瘤疫苗是一种可以唤起人体免疫系统攻击肿瘤细胞的疗法。
肿瘤疫苗由肿瘤特异性抗原、配体和佐剂组成，它们与人体免疫系统中的特定部分相互作用，从而培养和激励免疫系统来攻击和消灭肿瘤细胞。
肿瘤疫苗后续开发的目标是在人体中诱导对特定抗原或其他抗原的保护性免疫反应，提供一种针对肿瘤细胞的防御机制。
肿瘤疫苗研究历程肿瘤疫苗的研究历程可以追溯到19世纪中期，当时英国流行的牛痘疫苗启发了一位实验室科学家爱德华·詹纳（Edward Jenner），他提出了“疫苗”这一词，并开始研究针对其他疾病的疫苗。
到了20世纪初期，研究者开始探索是否可以利用疫苗来预防和治疗癌症，但最初的研究都未能取得实质性的成功。
然而，经过数十年的发展，人们开始对肿瘤疫苗有了更为深入的认识，并探索了多种针对癌症的疫苗类型。
在研究中，科学家重点关注两种肿瘤疫苗——预防性疫苗和治疗性疫苗。
预防性肿瘤疫苗是一种在人体中诱导对特定抗原或其他抗原的保护性免疫反应，为预防特定的癌症提供保护。
最早的预防性肿瘤疫苗是针对宫颈癌的疫苗，这种疫苗主要以人乳头瘤病毒（HPV）作为靶标。
目前，它已经逐步普及到全球，并获得了FDA批准。
治疗性肿瘤疫苗是一种用于治疗在患者体内已经存在的癌症的疫苗。
这种疫苗是通过增强重建或系统激活患者身体自身的免疫系统来实现这一目的。
目前，治疗性肿瘤疫苗的临床试验正在进行中，其中一些已经在人类体内显示潜在的治疗效果。
肿瘤疫苗的应用前景肿瘤疫苗是治疗肿瘤的一种新方法，相较于现有的治疗方法，它具有显著的优势：1. 针对特异性抗原的靶向治疗肿瘤疫苗是一种较为靶向的治疗方式，在患者体内具有更强的特异性修复效应。
这种针对癌细胞特异性抗原的靶向治疗能够有效地促进治疗效果的提升。
治疗性肿瘤疫苗的研究进展
治疗性肿瘤疫苗的研究进展肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为人类的头号杀手，肿瘤治疗方法可谓日新月异。
自1891年Willian Coley第一次利用细菌提取物（Coley毒素）激发整体免疫来治疗恶性肿瘤，迄今已有100余年。
现在人们对肿瘤的发生、发展及其与机体相互作用机理的认识和治疗肿瘤的各种技术的发展，都发生了翻天覆地的变化。
无论是有关机体-肿瘤免疫的基础性研究，还是有关抗肿瘤治疗的临床研究，也无论是体外、体内研究或动物模型研究，肿瘤疫苗研究在今后必将大大丰富人们对肿瘤的认识，并将为人们最终战胜肿瘤提供强有力的理论与技术支持。
1 治疗性肿瘤疫苗及其设计原理肿瘤细胞能通过多种复杂机制逃避宿主的免疫防御机能：（1）上调Fas配体和下调Fas的表达；（2）MHC-Ⅰ类分子的缺陷；（3）抑制树突状细胞（DC）的成熟分化；（4）下调TAA和共刺激分子的表达；（5）下调CD3ζ链的表达；（6）Ras突变[1]。
另外，近年来人们在对肿瘤细胞亚克隆研究时还发现，肿瘤是一种具有高度异质性的群体，因此提出肿瘤干细胞假说以及肿瘤治疗后的“肿瘤休眠”假说。
认为肿瘤干细胞是肿瘤群体中最原始的细胞，是肿瘤增殖、进展及复发的根源。
因其不表达或极低表达肿瘤分化抗原，所以不能被机体免疫细胞有效地识别和杀伤而导致肿瘤逃逸[2]。
“肿瘤休眠”细胞是一类具有肿瘤干细胞特征而在肿瘤手术、放化疗后一定时期内处于相对静止状态的细胞，因此也不易被机体免疫效应细胞识别和清除而成为肿瘤治疗后复发的又一根源[3]。
尽管肿瘤细胞能逃避各种免疫监视，但毕竟不同于其正常来源的组织细胞，或多或少地会表达一些能被机体免疫细胞识别的抗原分子，藉此诱导不同程度的免疫应答。
基于对这一机理的认识，人们设想或许可以通过肿瘤（抗原）疫苗来提高免疫系统对肿瘤的识别和排斥，如今大量的研究业已证实肿瘤疫苗的应用是可行的、安全的，并从理论上提出了各种方案制备不同疫苗来激发宿主的抗肿瘤免疫。
肿瘤疫苗研发与临床试验进展
监管措施
确保试验过程符合法规要求，保障 受试者权益，包括伦理审查、数据 监查、不良事件报告等。
结果报告与解读
对试验结果进行统计分析，评估肿 瘤疫苗的疗效和安全性，为进一步 的临床应用提供依据。
临床试验结果与数
04
据分析
临床试验的主要结果
安全性评估
在临床试验中，肿瘤疫苗的安全 性是首要关注点。结果显示，大 部分受试者在接种疫苗后未出现 严重不良反应，表明疫苗具有较
肿瘤疫苗的意义
为肿瘤患者提供新的治疗途径， 降低肿瘤复发和转移的风险，提 高患者生存质量。
肿瘤疫苗的发展历程
早期探索阶段
临床试验阶段
20世纪初至中期，研究者开始尝试利 用灭活或减毒的肿瘤细胞制备疫苗， 但效果不佳。
21世纪初至今，多种肿瘤疫苗进入临 床试验阶段，部分疫苗已显示出一定 的疗效和安全性。
肿瘤疫苗研发与临床试 验进展
演讲人： 日期：
目 录
• 引言 • 肿瘤疫苗的研发策略与技术 • 临床试验设计与实施 • 临床试验结果与数据分析 • 肿瘤疫苗的安全性与有效性评价 • 未来展望与挑战
引言
01
肿瘤疫苗的概念与意义
肿瘤疫苗定义
通过激活患者自身免疫系统，诱 导针对肿瘤细胞的特异性免疫反 应，达到预防和治疗肿瘤的目的 。
肿瘤疫苗的研发流程
抗原筛选与疫苗设计
首先通过生物信息学、蛋白质组学等方法筛选肿瘤特异性 抗原，然后基于这些抗原设计相应的肿瘤疫苗。
Hale Waihona Puke 体外与体内实验验证在实验室条件下，通过细胞实验和动物模型验证疫苗的免 疫原性和抗肿瘤效果。
临床试验评估
经过严格的体外和体内实验验证后，进入临床试验阶段。 通过逐步扩大的临床试验，评估疫苗在人体中的安全性、 免疫原性和抗肿瘤效果。
谈肿瘤疫苗的作用机制及研究进展.
谈肿瘤疫苗的作用机制及研究进展摘要：一直以来，对于肿瘤的治疗多采用手术，放疗和化疗三大常规方法. 一百多年前，Caley用细菌疫苗免疫机体时，观察到肿瘤缩小. 此后人们认识到肿瘤可以诱发免疫反应，而机体免疫系统对肿瘤也具有监视作用. 肿瘤疫苗的产生正是基于这种认识，运用增强肿瘤特异性抗原的免疫原性的基本方法，诱发机体的抗肿瘤免疫应答，以达到缩小和消除肿瘤的目的.关键词：肿瘤；肿瘤免疫；肿瘤疫苗1肿瘤特异性免疫机制及肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤在机体内能引发体液免疫应答和细胞免疫应答，而以后者为主. 肿瘤抗原在细胞内加工成肽段后与细胞表面的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)类分子结合并呈递给CD8+细胞毒性T淋巴细胞，或先从肿瘤细胞上脱落，再由抗原提呈细胞摄取、加工成肽段后与表面MHC类分子结合并呈递给CD4+辅助性T淋巴细胞，进而诱发机体的抗肿瘤细胞免疫应答. 值得注意的是CD4+ T淋巴细胞和CD8+ T淋巴细胞的激活都需要MHC抗原肽复合物和免疫共刺激分子的协同刺激作用［1］，而共刺激分子的缺失正是肿瘤引发的机体外周免疫耐受的可能机制之一. 肿瘤由于其极大的异质性和遗传不稳定性，在机体环境长时间的免疫选择压力下，会启动一系列的免疫逃避机制，对抗机体的抗肿瘤免疫反应. 这些机制分别针对T细胞对肿瘤的识别阶段和效应阶段，包括肿瘤抗原的丢失、MHC类分子表达下调、抗原加工缺陷、表达干扰细胞毒作用的蛋白酶及表达FasL等［2］.2肿瘤疫苗的设计策略2.1总体思路针对肿瘤抗原在机体内免疫原性下降，造成特异性细胞免疫激活不足，外周免疫耐受的状况，肿瘤疫苗设计策略的总体思路是应用各种技术，增强免疫系统对肿瘤抗原的识别能力，改善免疫微环境，引发有力的特异性抗肿瘤细胞免疫，阻止肿瘤进展，最终消除肿瘤.2.2肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗是将整个肿瘤细胞作为抗原导入患者体内，诱导特异性的抗肿瘤免疫应答. 由于肿瘤细胞带有肿瘤的全部抗原，无需考虑分离肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA），而且由于自体肿瘤细胞具有和正常组织相同的人类白细胞抗原，不会引发机体的免疫排斥反应，因此被认为是理想的肿瘤疫苗方案. 但是自体肿瘤组织来源十分有限，并且考虑到TSA的表达具有一定的组织特异性，因此这种方法的应用受到了限制［3］. 后来，人们开始使用人工培养的同种异体肿瘤细胞系进行肿瘤疫苗的研究. 不同肿瘤细胞的混合能够提供一系列的TSA，有利于增加肿瘤疫苗的免疫原性，减小其发生抗原丢失的几率［2］. 但是，单独使用自体或异体的肿瘤细胞难以产生足够强度的免疫应答，免疫佐剂的使用极大地改善了这种情况. 随着基因工程的进展，人们开始对肿瘤细胞进行基因修饰，将编码免疫共刺激分子如CD80，CD86的基因，导入肿瘤细胞中，为T细胞活化提供第二信号，有效地打破了肿瘤的外周免疫耐受. 近年来，也有人将编码一些细胞因子如IL2， IL12，粒巨噬细胞集落刺激因子（granulocytc macrohage colony stimulatihy factor,GM CSF）等的基因导入肿瘤细胞，期望通过细胞因子蛋白的表达，改善肿瘤组织局部免疫微环境，增强T细胞的抗肿瘤免疫效应［4］. 然而，近些年来临床实验表明，即使在实验中能够诱发满意免疫反应的肿瘤细胞疫苗，在转化成临床有效的治疗性肿瘤疫苗时都遇到了困难. Fifis等［5］的研究发现，大鼠结肠癌细胞系经体外培养后免疫同源小鼠，引发了免疫反应和肿瘤保护效应. 然而，当他们对荷瘤小鼠进行同样处理时，却大大促进了肿瘤的生长，提示肿瘤细胞能够通过一系列机制抑制机体的抗肿瘤免疫反应，包括分泌免疫抑制因子IL10，肿瘤生长因子β阻止有效的免疫反应；分泌血管内皮细胞生长因子，GM CSF等因子活化具有免疫抑制作用的骨髓源性细胞；激活特异的调节性CD4+CD25+T细胞以下调细胞毒性T淋巴细胞的效应等.2.3肿瘤抗原疫苗肿瘤能够引起机体特异性免疫反应的现象引发了对肿瘤抗原的研究. 肿瘤抗原包括多个层次：完整的蛋白质分子、抗原肽及纯化的DNA. 关于肿瘤DNA疫苗，下文将另行讨论. 目前将肿瘤抗原分为TSA和肿瘤相关抗原（tumor associated,TAA）. TSA是指只存在于肿瘤细胞，而TAA并非肿瘤细胞特有的抗原，只是在发生肿瘤时此类抗原的表达明显上调. Tabi等［2］认为，肿瘤抗原必须在全部或大多数患有相同肿瘤患者的大部分肿瘤细胞中呈普遍的高表达状态. 他将肿瘤抗原分为5类：① 突变抗原；② 肿瘤细胞过度表达抗原；③ 癌睾抗原; ④ 组织特异性分化抗原；⑤ 病毒抗原.单独应用肿瘤抗原蛋白存在免疫原性差的问题，这是由于肿瘤细胞可通过抗原、HLA缺失等机制发生逃逸. 刘宏利等［6］结合了肽疫苗和DNA疫苗各自的特点，以P815肿瘤细胞的CTL表位（P815A3543）为模型，合成该表位加多聚赖氨酸的颗粒性多肽，并制备含有编码此表位和GM CSF基因的表达质粒，制成了新型的颗粒性肽DNA复合疫苗，这种疫苗利于APC的摄取加工，可诱导有效的CTL应答，从而预防小鼠致命性P815肿瘤细胞攻击，并可部分根除肿瘤.超抗原能够激活全部携带T细胞抗原识别受体Vβ片段的T细胞,激活的T细胞克隆数约是普通抗原的1000倍,产生强大的杀伤靶细胞的作用. 马文学等［7］用已构建的重组跨膜型超抗原的表达载体pET28a TM SEA转化E.coli BL21(DE3)pLysS宿主菌,并诱导其表达跨膜型超抗原融合蛋白，实验结果显示，跨膜型超抗原融合蛋白能够锚定在肿瘤细胞膜上，显著抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，并延长其生存期,为肿瘤抗原疫苗的研究提供了新思路.热休克蛋白（heat shock protein, HSPs）作为细胞内的分子伴侣，通过其多肽结合结构域与一系列肿瘤相关抗原形成复合物，同时HSPs通过HSP受体CD91和LOX1介导被APC摄取［8-9］，于是，将肿瘤抗原与HSPs在基因或蛋白水平进行连接，可使机体提高特异性和非特异性抗肿瘤免疫的水平. 自体肿瘤HSPgp96抗原肽疫苗已进入临床Ⅲ期，但是由于这种疫苗具有很强的个体特异性，因此只对同源肿瘤起作用，而且由于自体肿瘤HSP抗原肽复合物需要从肿瘤患者体内提取，来源受到了很大限制. 目前研究方向是体外合成HSP抗原肽疫苗，如将HSP与肽或全蛋白进行连接；将HSP的DNA与抗原DNA 连接后表达融合蛋白［10］；或将HSP基因直接注入肿瘤细胞提高其免疫原性［11］. 独特型(idiotype，Id)单抗原显著优点在于它能引发针对相应自身抗原的体液免疫应答，抗Id的抗体(Ab2)能够模拟TAA，并作为TAA的内影像诱发抗肿瘤免疫. Chang等［12］研究了小鼠抗独特型模拟人类高分子量黑色素瘤相关抗原（）的结构基础，发现重链的互补决定区（CDR）3（H3）、轻链的CDR1（L1）在三维结构上紧密相连，该区域的部分氨基酸序列与核心蛋白的相似折叠区具有同源性，同时发现组成环的15氨基酸残肽在体内和体外均可与引发相似的免疫反应. 抗Id抗体已进入临床研究阶段，在淋巴瘤、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤的治疗中表现出了较好效果. CD55是表达在结直肠癌细胞表面的糖蛋白，可保护肿瘤细胞免受补体的攻击，Ullenhag等［13］用模拟CD55的人类抗Id mAb 105AD7对67例结直肠癌患者进行了免疫，大多数患者在酶联免疫斑点试验和免疫细胞增殖反应中表现出了抗肿瘤免疫反应.2.4肿瘤DNA疫苗肿瘤DNA疫苗的原理就是将编码肿瘤特异性抗原的裸DNA分子直接注入机体或者经载体携带后注入机体，肿瘤DNA被体内肿瘤细胞或正常细胞识别并摄入，在细胞内表达肿瘤特异性抗原，引发机体持久的细胞和体液免疫. 肿瘤DNA疫苗由质粒DNA骨架、抗原DNA和真核细胞基因调控序列组成.肿瘤特异性DNA分子在体内被肌肉、皮肤、黏膜等易感处的细胞摄取后，表达出抗原蛋白，经加工处理后与分子结合呈递于细胞表面，激活CD8+T细胞，刺激CTL的形成和分化，产生细胞免疫作用；还有一部分抗原蛋白分泌至细胞外，被抗原提呈细胞吞噬加工后与分子共同表达于细胞表面，呈递给CD4+T细胞，激活体液免疫应答［14-15］. DNA疫苗不仅激活了肿瘤特异性体液免疫应答，产生了大量抗体，还激活了被认为是人体抗肿瘤免疫关键细胞的CD8+T细胞［16］，这无疑是肿瘤DNA疫苗的一大优势. 而且由于DNA疫苗分子进入人体后才开始其抗原蛋白的合成表达，因此DNA疫苗能够模拟病毒感染的自然过程，合成蛋白被降解加工，作为内源性分子由分子提呈给CD8+T细胞，激活强有力的细胞免疫应答，较之肿瘤抗原肽进入人体经APC加工提呈给CD4+T细胞，再激活体液免疫要有效得多. 同时，携带肿瘤抗原基因的质粒DNA可长期在宿主细胞内控制表达肿瘤抗原蛋白，因此具有长期持续的效果，有望使机体获得持久的抗肿瘤免疫功能.Niethammer等［17］用携带编码癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）基因的沙门氏菌感染小鼠，联合抗体融合蛋白，观察到的表达，大量CD8+T细胞被激活，100%的小鼠皮下肿瘤完全消除，75%的小鼠肺转移得到抑制. CD2，CD25，CD28以及CD48，CD80水平的明显上调表明CTL和负责抗原提呈的DCs在接受DNA疫苗的免疫刺激后得到了有效的激活. 然而在临床研究中，DNA肿瘤疫苗没有达到令人满意的效果. Conry等［18］用表达CEA和HBV表面抗原的质粒DNA免疫17例结肠癌转移患者，未见明显的临床变化，患者产生针对CEA的淋巴细胞增殖但未检测到CEA特异性抗体. 然后,人们对DNA疫苗做了一系列改进，主要从递送系统和免疫佐剂两方面加强质粒DNA的免疫原性. 基因枪运载质粒DNA的效率远远高于普通注射器和生物注射器，在 Trimble等［19］对此进行的比较中，基因枪运载质粒DNA的方法诱导出了最多的CD8+T细胞和最佳的抗肿瘤免疫反应. 由于这种途径能直接转染组织局部的Langerhans细胞［20］，因此诱导免疫所需要的质粒DNA用量可大大减少，同时，免疫佐剂也被用于质粒DNA. 研究证明，将编码细胞因子、细菌毒素、蛋白佐剂的DNA 与携带抗原基因的质粒DNA有机融合后，能加强质粒DNA的免疫原性［21］. 然而，Lima等［22］的研究发现,用CEA和融合DNA疫苗免疫小鼠后，高剂量组CEA引发的特异性体液和细胞免疫得到大大激活，但同时也产生了大量抗的自身抗体，而用单独的CEA DNA疫苗免疫小鼠，肿瘤生长被完全抑制. 这提示肿瘤抗原基因和细胞因子基因的融合疫苗在增强疫苗免疫效能的同时打破了机体对于细胞因子的免疫耐受,从而降低细胞因子的免疫佐剂功能,甚至可能对致敏宿主造成长期的损害［22］.除了质粒DNA外,病毒载体的DNA疫苗也进入了临床研究阶段. 病毒载体的DNA疫苗有更强的激活固有免疫反应的能力，通过TLR依赖和非依赖途径募集和活化抗原特异性T细胞，同时病毒载体激活的炎症信号能够影响依赖的CD8+T细胞的局部扩增和免疫记忆的形成. 最常用的病毒载体是重组腺病毒和重组痘病毒载体［23］，重组腺相关病毒、α病毒、口腔泡状病毒、单纯疱疹病毒还处于早期研究阶段. ATP依赖的抗原呈递相关转运蛋白（TAP1）在抗原直接提呈给CD8+T细胞和外源性抗原在树突状细胞（DCs）中交叉提呈的过程中发挥着重要作用. 由于TAP1在肿瘤细胞中表达极度低下，肿瘤细胞表面抗原的表达缺失造成其极易发生免疫逃逸. Lou等［24］给恶性黑色素瘤小鼠注射编码人TAP1的重组不复制腺病毒，诱导出了有效的抗肿瘤CTL反应，肿瘤浸润性的DCs细胞增加，记忆性T细胞亚类增多，动物存活期延长. 而在此病的研究中，携带表达和迷你基因的重组ALVAC在30例黑色素瘤患者中仅有1例出现免疫反应，2例病情稳定［25］ . 这可能与患者血清中存在的抗病毒载体的抗体有关.2.5树突状细胞（dendritic cell, DCs）肿瘤疫苗DCs是体内最强大的专职抗原提呈细胞，它能够识别、捕获、加工、提呈抗原引发初始免疫反应. 将TAA直接导入DCs，使其发挥提呈抗原并激活T细胞的功能，成为肿瘤免疫治疗的有效途径. 方法有用肿瘤细胞裂解产物、肿瘤抗原蛋白、肿瘤抗原多肽、合成肿瘤抗原肽冲击DCs细胞，或用肿瘤来源的RNA冲击DCs，也可以将肿瘤细胞与DCs细胞进行融合，或用肿瘤抗原病毒载体转染DCs.近年来，热休克蛋白抗原肽复合物激活DCs诱导抗肿瘤免疫受到了广泛关注. HSP70－抗原肽复合物负载的DCs比单独用抗原肽或HSP负载的DCs能更有效地激活Ｔ细胞、抑制肿瘤生长，而且HSP辅助提呈肿瘤抗原时使用更小量的抗原肽［26］. Moran等［27］将委内瑞拉马脑炎病毒复制子转染DCs细胞，用其免疫过表达neu原癌基因蛋白的荷瘤小鼠，结果转基因高水平表达，DCs细胞成熟并分泌前炎症因子，诱导活化NEU特异性CD8+T细胞，产生抗NEU 的IgG抗体. 有趣的是，耗竭小鼠CD4+T细胞而非CD8+T后，T细胞完全失去了抑制肿瘤生长的能力，提示CD4+T细胞在肿瘤生长抑制中发挥了重要作用. 肿瘤组织来源的RNA转染DCs被证明具有强大的抗原性、更多的作用靶点和更高的安全性，经过一系列动物实验，目前已进入临床研究. Su等［28］将PSA mRNA转染DCs，免疫治疗转移性前列腺癌，检测了患者外周血PSA水平和癌细胞数量，证明疫苗可引起有效的抗原特异性免疫反应，未见明显毒副作用.3问题与展望随着对肿瘤免疫机制研究的深入，肿瘤疫苗成为临床预防和治疗肿瘤有效方法的趋势日益明显. 尽管肿瘤疫苗的有效性在动物实验中取得了振奋人心的效果，但其在临床研究中的治疗结果尚未令人满意. 如何寻找和筛选有效的肿瘤抗原，激活机体的细胞和体液免疫应答；如何打破机体对肿瘤的外周耐受从而更有效的行使其免疫监视功能；如何改善免疫微环境，减少肿瘤对机体免疫反应的抑制；以及后续肿瘤疫苗进入机体的有效途径，免疫方法等均需要进一步的研究. 使用佐剂、细胞因子及其它有效的方法，如利用DCs强大的抗原提呈能力，大大增加了肿瘤疫苗的免疫原性；抗肿瘤T细胞的活化需要双信号，共刺激分子B7通过激活T细胞表面的CD28分子活化免疫反应，通过激活细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原（C）分子则抑制免疫反应，有人已设想通过阻断T细胞表面的以利于肿瘤杀伤性T细胞克隆的激活；近年来CD4+CD25+自身调节T细胞（Treg）在肿瘤免疫中的抑制作用受到了关注，如何拮抗Treg细胞对抗肿瘤免疫的抑制，优化局部免疫微环境，从而活化免疫细胞识别、排斥肿瘤的作用也是研究的方向. 有研究证明，不同的疫苗接种途径及程序会对肿瘤疫苗的治疗效果产生有意义的影响，据此寻找最佳的免疫程序，发挥肿瘤疫苗的优势也值得研究. 此外，实验和临床研究发现，肿瘤疫苗对早期肿瘤、手术切除肿瘤或经放化疗已明显缩小的肿瘤具有更好的治疗效果，提示将肿瘤疫苗与手术、化疗、放疗及移植等手段结合起来应用，以达到满意的治疗效果.随着基础研究和临床试验进一步的开展，我们对肿瘤疫苗的认识也将更加深入，有理由相信，新的安全、有效、抗原性更强、适应范围更广的肿瘤疫苗终将为广大肿瘤患者带来福音.【参考文献】［1］林文棠，朱平. 临床免疫学［M］. 西安:第四军医大学出版社，2002：100-102.［2］ Tabi Z, Man S. Challenges for cancer vaccine development［J］. Adv Drug Deliv Rev, 2006, 58(8):902-915.［3］ Hockertz S. 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肿瘤疫苗临床研究评价及进展
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62+OLL 能够同时表达 PQ/ 类限制性抗 原激活 /?GR O 细胞和 /?AR辅 助 O 细胞诱发 全 面抗肿瘤免疫应答随着基因工程技术的发展现可 将全细胞疫苗进行细胞因子趋化因子等基因修饰 克服其免疫原性低的弱点 以此激发更强劲有效的 免疫应答 粒细胞I巨噬细胞集落刺激因子6*,+) -(57M2 D,5*(S0,62 5(-(+7 3M1D)-,M1+6 .,5M(*@P/TK 是一种免疫调节细胞因子 能够刺激巨噬细胞和树 突状细胞N2+N*1M15 52--3?/等抗原递呈细胞,+M1 62+S*232+M1+6 52--LU/增殖分化和成熟 @P/TK 基因修饰的肿瘤细胞疫苗称为 @:LV 疫苗 @:LV 疫苗在体内可分泌 @P/TK增加局部炎性反应募 集粒细 胞 巨噬细胞 和 ?/ 等浸润 LU/ 加工处理 OLL在 @P/TK 作用下逐渐增殖成熟并迁移到局 部引流淋巴结将 OLL 递呈给 O 细胞激活 O 细胞 依赖的抗肿瘤免疫应答
结直肠癌肿瘤疫苗研究进展
·综述·*通信作者:崔诗允,主治医师,E-mail :******************.cn结直肠癌肿瘤疫苗研究进展汪雨彤1,叶凡1,张霄1,邹睿涵1,崔诗允2*1.南京医科大学第一临床医学院,江苏南京2111662.南京医科大学第一附属医院肿瘤科,江苏南京210029【摘要】结直肠癌作为全球三大常见恶性肿瘤之一,每年约有数百万例新病例产生。
在生物免疫治疗的迅速发展下,免疫疗法为结直肠癌的治疗带来新的方案。
肿瘤疫苗通过放大抗肿瘤免疫应答,激活患者体内特异性抗肿瘤反应,从而对肿瘤进行预防或治疗。
本文就结直肠癌肿瘤疫苗的研制基础、临床研究进展以及疫苗开发遇到的挑战进行综述。
【关键词】结直肠癌;肿瘤疫苗;研究进展;解决策略Advances in vaccines for colorectal cancerWang Yutong 1,Ye Fan 1,Zhang Xiao 1,Zou Ruihan 1,Cui Shiyun 2*1.Nanjing Medical University,Nanjing 211166,Jiangsu,China2.Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,Jiangsu,China【Abstract 】Colorectal cancer is one of the three most common malignant tumors worldwide,with millionsof new cases predicted each year.With the rapid development of biological immunotherapy,immunotherapy has brought new solutions to the treatment of colorectal cancer.Tumor vaccines can prevent or treat tumors by ampli ⁃fying anti-tumor immune responses and activating specific anti-tumor responses in patients.Here,we conduct a comprehensive review concerning the advance of vaccine for colorectal cancer in preclinical and clinical research.【Key words 】Colorectal cancer;Tumor vaccine;Advance;Resolvent结直肠癌(colorectal cancer ,CRC )是全球第三大常见的恶性肿瘤,在美国,CRC 是癌症相关死亡的第二大原因[1]。
肿瘤细胞疫苗研究进展
变性的细胞 ， 监视突变细胞并将之消灭 。肿瘤细胞是人体 的
变异细胞 ， 只要充分调 动人体 的免疫功能 ， 尤其 是肿瘤特 异
性免疫功能 ， 就能将肿瘤 细胞清除 。肿瘤疫苗的抗瘤作用就
苗 ， 已进入临床 Ｉ 期试验 ， 现 Ｉ Ｉ 尽管总体 生存率未见改善 ， 但
在预防肿瘤复发方 面取得 了很好 的疗效。
３ 细 胞 全 瘤疫 苗 的优 点 、 限性 及 改 进 方 法 局
３ １ 优 点及 缺 点 ．
是利用肿瘤细胞或肿瘤 抗原物质 诱导机体 的特异性 细胞免
疫 和体液免疫应答 ， 增强机体抗肿瘤能力 。 在研制疫 苗早期 ， 由于对肿瘤相关抗 原（ｕ ｏ ｓｏｉ ｅ ｔｍ ｒ ｓｃ￣ ｄ ａ
及价值。
【 关键词 】 肿瘤免疫 ； 细胞疫苗 ； 免疫治疗
【 中图分类号】１ ０５ ［ ３．１ ７
【 文献标识码】 Ａ
【 文章编号】６２ ４９ 一（００ ０ — ６８ ０ １７ — ９２ ２ １）３ ０ １ － ３
瘤疫苗 ， 患者接受 自体肿 瘤疫苗治 疗后 ， 可激发特异性 细胞
苗进行修饰 ， 将一些在免疫 反应 中起重要作用 的分子在体外
转入肿瘤细胞 ， 籍此提 高肿瘤 细胞 的免疫 原性 ， 强瘤苗引 增 发 的免疫排斥 活性 。 目前 ， 这种 瘤苗 的研 究 已进 入临床 Ⅱ 期 Ｊ 。用于基 因修饰 的分 子包括 细胞 因子 、 共刺激 因子、 肿
自体瘤细胞辅助以重组人 白细胞 介素 ２ 重组人 粒细胞单细 、
进行 临床研究 … 。
２ 全瘤 苗 免 疫 的 效 果
一
些病人用细胞全瘤苗以后确实 出现 了肿瘤 消退 ， 患者
身存 在免疫原性弱 、 Ｃ分子表达 下调或异常 、 ＭＨ 共刺激 分子 缺失 等特点 ， 细胞全瘤 疫苗 引发的免疫 排斥反应 较弱 ， 疗效
肿瘤疫苗研究进展
肿瘤疫苗研究进展作者：周伟张冬云李新伟来源：《中国实用医药》2009年第05期【摘要】随着肿瘤发生率及死亡率的日益提高，肿瘤治疗的手段不断改进和完善，采用疫苗治疗的方法成为肿瘤治疗的新途径。
目前，针对肿瘤治疗的疫苗主要包括以下几种类型：细胞载体疫苗，单克隆抗体疫苗，肿瘤基因疫苗以及肿瘤多肽疫苗等，尤其是肿瘤多肽疫苗，在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。
本综述对目前肿瘤相关疫苗的类型及研究进展情况进行了总结和分析，从而为进一步的研究提供一定的参考和借鉴。
【关键词】肿瘤；疫苗；肿瘤多肽疫苗恶性肿瘤已成为威胁人类健康和生命的“第一杀手”，在人类死亡原因中，因患恶性肿瘤致死的病例已上升到首位，因此，对肿瘤治疗方法的探索成为目前疾病治疗的一个主要方面。
由于肿瘤本身易侵袭转移和复发的生物学特性，使传统的手术、放疗和化疗效果比较局限。
而在肿瘤治疗中，疫苗治疗已成为一种比较有效的治疗方法，在个体体内注射肿瘤疫苗，可以达到有效减轻患者病情并防治高危个体癌症的复发的效果，由于肿瘤的疫苗治疗无明显的毒副作用[1]，所以近年来发展很快，目前的肿瘤疫苗主要有以细胞为载体的肿瘤疫苗、单克隆抗体(mAb)肿瘤疫苗、肿瘤基因疫苗、肿瘤多肽疫苗[2-4]等。
肿瘤疫苗的来源多采用来自于肿瘤细胞的抗原或相应的抗原抗体，目前已有2000多种肿瘤抗原被识别，这些抗原中大部分是自身抗原。
在识别人癌症抗原之前，进行接种免疫的疫苗采用的是全癌抗原，癌抗原的识别为癌疫苗的发展开辟了新途径[5]。
其中多肽疫苗有一些独特的优点使其成为人们关注的焦点，但他也存在很多缺陷，这提示我们可以从设计和改造肿瘤抗原表位着手，试图设计出能打破免疫耐受的抗原肽[6-7]，从而克服肿瘤免疫过程中的主要难题。
1 以细胞为载体的肿瘤疫苗肿瘤疫苗，既可来源于细胞，也可来源于癌抗原。
而通过细胞为载体来制备相应的肿瘤疫苗，是目前制备肿瘤疫苗的一种手段。
作为载体的细胞，包括肿瘤细胞以及树突状细胞两类，其各有特点。
肿瘤疫苗的研究进展
肿瘤疫苗的研究进展
何艳
【期刊名称】《国际肿瘤学杂志》
【年(卷),期】2002(029)002
【摘要】利用肿瘤细胞或抗原物质制备肿瘤疫苗是目前肿瘤生物治疗的有效方法
之一。
肿瘤疫苗主要通过调节机体的免疫反应，促进T细胞增殖和活化及细胞因
子释放，不仅使肿瘤疫苗的致瘤性明显下降，而且抑制肿瘤生长和转移，临床试验已取得一定效果。
【总页数】4页(P89-92)
【作者】何艳
【作者单位】中南大学湘雅二医院肝病研究中心湖南长沙 4100111
【正文语种】中文
【中图分类】R730.1
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基因工程肿瘤疫苗研究进展
基因工程肿瘤疫苗研究进展
付劲蓉
【期刊名称】《重庆医学》
【年(卷),期】1998(027)001
【总页数】3页(P18-20)
【作者】付劲蓉
【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院
【正文语种】中文
【中图分类】Q78
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CD11c+, MHC IIhigh, CD80+, CD86+
DC 成熟 LPS TNFα sCD40L TNFα/IL-1β/IL-6/PGE2
抗原负载成 熟的 DC
低温储藏 DC疫苗
单核细胞 PBMC
白细胞采集
体外 肿瘤抗原 杀死/凋亡的肿瘤细 胞，肽，蛋白质
成熟 干扰素，TLR配体，
炎性细胞因子
中国癌症发病率和死亡率趋势
Year
中国新发癌症病例和死亡人数的趋势
Year
在美国按照性别选择的癌症发病率趋势
Year
1991年至2014年期间美国男性和女性的癌症死亡人数总数
选择的男性癌症发病趋势
Year
选择的女性癌症发病趋势
Year
肿瘤预防
健康生活
快乐生活
疾病早期筛查
➢ 单基因病基因检测 ➢ 地中海贫血基因检测 ➢ 新生儿耳聋基因检测 ➢ 新生儿遗传代谢疾病检测
Michael J.P. Lawman and Patricia D. Lawman, Cancer Vaccines--Methods and Protocols, 2014
DC免疫治疗方法
抗原
抗原负载
CD11c+, MHCII+, CD80low, CD86low
未成熟DC
GM-CSF/IL-4
DC免疫治疗方法
抗原
负载抗原
CD11c+, MHCII+, CD80low, CD86low
GM-CSF/IL-4 未成熟的DC细胞
CD11c+, MHC IIhigh, CD80+, CD86+
DC 细m胞at成ur熟ation LPS TNFα sCD40L TNFα/IL-1β/IL-6/PGE2
遗传性肿瘤风险检测
肿瘤具有很强的家族遗传性，患肿瘤的家族中，往往携带相同的致癌易感基因。
安吉丽娜·朱莉 2013年2月
了解自己的基因易感性可以有效地预防癌症的发生
预防性疫苗
肿瘤治疗
放疗和化疗
放化疗作为癌症巩固治疗的重要手段，是把双刃剑，在杀癌的同时也会 对身体免疫系统进行破坏，同时带来多种副作用，掉发、面色惨白、便 秘失眠、皮肤干燥，口腔溃疡、白细胞低等也常令患者痛苦不堪。很多 患者无奈中被过度放化疗，身体反而越来越差 。
Th2
Th17
CTL
Treg
增强针对肿瘤或感染的 体液和细胞免疫应答
抑制免疫反应以改善自身免疫性， 过敏性和炎症性疾病，并改善皮肤 同种异体移植物存活
Li et al. J Ethnopharmacol, 2015
PFWE 可以增强DCs的成熟
CD40
CD80
CD86
CpG 1 mg/ml PFWE 0.1 mg/ml PFWE 0.01 mg/ml PFWE Untreated
目前常用的抗肿瘤化疗药物、靶向药及放疗的疗效有个体化差异，甚至 出现耐药性。
肿瘤个体化用药基因检测
肿瘤放化疗敏感基因检测能够发现患者对哪些药物敏感，哪些药物可能有不 良反应，在选择时可以选择有效的药物及药物剂量进行治疗，做到有的放矢。
免疫治疗
Tumor, infected cells, effector cells
BALB/c C57BL/6
P=0.008
% Cytokine+ DCs
Untreated CpG Untreated CpG Untreated CpG Untreated CpG
Untreated CpG Untreated CpG
Li et al. Hum Vaccin Immunother, 2015
发现成熟的DC 细胞
用MHC-I / II 限制肽加载抗
原
使用离体产生的树突状细胞在人类免疫治疗试验中测试癌 症适应症
甲状腺癌， 肽/肿瘤裂解液负载， Schott et.al, Stiff et.al
肝癌， 肿瘤裂解液负载， Stiff et.al, Midgley et.al
肾细胞癌，Wilm肿瘤， 肿瘤裂解液负载/融合细胞，
这类以昆虫细胞表达纯化的病毒样颗粒疫苗主要诱导产生针对L1蛋 白的中和抗体，但是其成本高，这种疫苗在发展中国家或落后地区不 可能被广泛应用。另外，这类疫苗对已经感染的HPV没有治疗效果。
治疗性HPV疫苗
➢目前没有临床应用的治疗性HPV疫苗，为了加速控制宫颈癌和治疗 已经感染HPV的患者，非常迫切需要研制以细胞介导的免疫反应为主 的治疗性HPV疫苗，用以清除已感染的HPV病毒。
宫颈癌疫苗研究
➢宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，宫颈癌在妇女癌症死亡率中位居第二； 每年全球大约有50万例新发宫颈癌病例，其发病率在发展中国家居妇科恶 性肿瘤首位。 ➢据统计，我国每年约有5万人死于宫颈癌。新疆南部维吾尔族聚居区是 宫颈癌的高发区，且研究表明该地区宫颈癌高发与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）16感染密切相关。 ➢HPV是一种无包膜的嗜上皮的DNA肿瘤病毒，大量研究资料证明，生殖 道的HPV感染与宫颈癌发生密切相关，尤其是高危型HPV16和18。
建立DC疫苗方案
淋巴结
肿瘤
Tregs 不理想的 肿瘤促进剂
Th2 不理想的 肿瘤促进剂
Th1/CTL/NK细胞 理想的， 肿瘤清除剂
Th17 作用不祥， 可能是肿瘤促进剂
趋化因子调节剂 （干扰素，TLRs，COX-2抑制剂）
Kalinski et al. Expert Rev. Vaccines 12(3), 285–295 (2013)
癌症疫苗治疗策略
基于树突细胞（DC）的疫苗
基于DC疫苗发展的相关过程的历史概述
人类血液中DC 细胞的鉴定
DC控制免疫 耐受
DC疫苗的首次 试用
化疗和直流疫苗 接种的第一次联
合试验
Ralph M Steinman获得
诺贝尔奖
DC的发现
从血液中产生 DC细胞前体
首例由FDA批准的基 于APC的癌症疫苗
抗原负载成熟的 DC细胞
低温储藏DC疫苗
单核细胞 外周血单核细胞
白细胞采集
DC细胞依赖性疫苗需要改进
肽脉冲DCs比DNA电穿孔DCs诱导出更强的CD8 T细 胞应答
0
4
6 weeks
prime
boost Collect spleen
E-mDC
BALB/c
P-mDC
DNA
P=0.004 P=0.008
DC成熟和抗原呈递
Nat Immunol. 2010 Aug;11(8):647-55
MASCT多靶点自体免疫细胞治疗技术（DC/CTL技术）
MASCT优势：具有抗原特异性，可以覆盖多个肿瘤抗原表位，结合了DC疫苗 产生免疫记忆和CTL快速清除肿瘤的优势。
以DC疫苗为基础的抗原
全瘤抗原DC疫苗的研究
肺癌， RNA/肽负载， Morse et.al, Fong et.al
胃癌， 肽负载， Sandanaga et.al,
胰腺癌， 肿瘤裂解液负载， Stiff et.al, Schott et,al, Gjersten et,al 多发性骨髓瘤，特异性疫苗接种， Cull et.al, Lacy et,al, Lim et,al, Liso et,al Mackenize et,al, Titzer et,al Maecker et,al, Reichardt et,al Wen et,al, Ishisaka et,al, Yi et,al
CHM
iDC
促进DC成熟： 上调共刺激分子和MHC I / II表 达，增加促炎细胞因子产生
iDC
CHM通过TLRs, NFB, MAPK信号通路 调节DC的成熟
抑制DC成熟： 下调共刺激分子和MHC I / II 表达，并减少促炎细胞因子 产生; 增加IL-10产量
mDC
iDC
B cell
Th1
Holtl et,al, Cajal et,al Geiger et,al, Hinkel et,al Marten et,al, Kugler et,al
卵巢癌， 肽/肿瘤裂解液负载，
Brossart et.al, Aoyama et.al
神经母细胞瘤， 肿瘤裂解液负载， Chang et.al, Geiger et.al
来自C57BL / 6小鼠的BM-DCs具有比BALB / c 小鼠更为成熟的表型
CD40
CD80
BALB/c
CD86
MHC II
CCR7
CpG Untreated
C57BL/6
IL-12
P=0.036 P=0.002
P=0.008
IL-6
P=0.036 P<0.001
TNF-
P=0.036 P=0.01
肿瘤疫苗研究进展
到2015年，中国出现新发癌症病例492.2万和癌症死亡病例 28.14万。
预计在2017年美国将有1,688,780新发癌症病例和600,920癌症 死亡病例。
CA Cancer J Clin 2016;66:115-132 CA Cancer J Clin 2017;67:7–30
Kandalaft et al. Journal of Translational Medicine 2013, 11:149
细胞死亡的诱导实验
（早期）凋亡
肿瘤细胞 冻融 细胞坏死
晚期凋亡
（继发性坏死）
Spel, OncoImmunology (2013) 2:11, e26403
我们研究的以DC细胞为基础的疫苗
但目前该技术使用的很多抗原在正常组织中 也有表达，容易造成自身免疫疾病。