创新药物研发CMC阶段性研究的思考
关于中药新药研发创新的几点思考
关于中药新药研发创新的几点思考中药新药研发创新是推动中医药事业科学发展的关键环节之一。
随着现代科学技术的不断进步和人们对健康的需求不断增加，中药新药研发创新愈发受到重视。
在这方面，我有以下几点思考。
首先，中药新药研发需要继承传统，又要求与时俱进。
传统中药博大精深，在千百年的应用和实践中积累了大量的经验和知识。
因此，中药新药研发需要从传统知识中寻找灵感，并适应现代化发展的需要。
这需要在传统医药的基础上进行创新，结合现代科学的理论和技术，从而发现和开发出更安全、更有效的中药新药。
其次，中药新药研发需要注重科学性和标准化。
在传统中药中，存在着很多药效复杂、成分不确定的情况。
因此，对中药新药的研发必须采用科学的方法来鉴定和评估。
包括从中药材的筛选、提取、纯化到药物活性和安全性的评价等方面，都需要进行科学可靠的实验研究和严格的标准化管理。
只有这样，才能确保中药新药的质量和疗效能够得到有效验证和认可。
第三，中药新药研发需要多学科的协同合作。
中医药涉及到多个学科的知识和技术，如中药学、药理学、化学、生物学等。
因此，中药新药研发需要不同学科的专家之间进行积极地合作与交流。
只有通过多学科之间的协同合作，才能更好地发挥各自的优势，解决中药新药研发中存在的难题，提高研发效率和质量。
第四，中药新药研发需要加强国际交流与合作。
中医药的研究和应用在国际上也引起了广泛的关注。
通过与国际上的相关机构和学者的交流与合作，可以共享研发经验和技术资源，借鉴国际先进的研发理念和方法，进一步推进中药新药研发的创新。
同时，还可以促进中医药在国际上的传播与应用，提高中医药在全球范围内的影响力和竞争力。
第五，中药新药研发需要加强知识产权保护。
中药新药研发是一项复杂而费时费力的工作，需要投入大量的人力、物力和财力。
为了鼓励更多的科研机构和企业参与中药新药研发，需要建立相应的知识产权保护制度，保护中药新药的研发成果和创新成果。
这可以在一定程度上激励创新者的积极性和创造性，提高中药新药研发的效率和质量。
对我国新药研发现状的几点思考
对我国新药研发现状的几点思考新药研发一直以来都是医药行业的焦点之一。
随着科技的不断进步和医学的发展，新药研发的重要性愈发凸显。
本文将对我国新药研发现状进行几点思考，包括研发投入、创新能力以及政策支持等方面。
通过深入分析这些问题，我们可以更好地了解我国新药研发的现状，并为未来的发展提供参考。
一、研发投入的不断增加新药研发是一项复杂且资金密集的过程，需要大量的研究人力和资金投入。
近年来，我国对新药研发投入不断增加，为促进医药创新提供了有力支持。
根据国家统计局数据，2019年我国医药行业研发投入超过了600亿元人民币，较10年前增长了数倍之多。
这一数字的飞速增长不仅反映了我国医药产业对科技创新的重视，也为新药研发提供了强大的资金保障。
然而，虽然研发投入正在不断增加，但与发达国家相比，我国的研发投入水平仍有较大差距。
据世界银行数据，2018年美国医药产业的研发投入占GDP的比例为2.8%，而我国仅为1.4%。
尽管研发投入逐渐增加，但仍需要进一步提升资金的支持力度，以增加新药研发的成功率。
二、创新能力的不断提升新药研发的核心在于创新能力。
创新是推动医药产业发展的关键因素，也是新药研发的核心竞争力。
我国医药产业的创新能力近年来呈现出明显提升的趋势。
我国医学科研力量不断壮大。
大量的优秀科学家和研究机构投身于医药研发的前沿领域，积极开展基础研究和临床试验，为新药研发提供了坚实的科学基础。
我国医药企业也在不断加大创新力度。
越来越多的企业开始注重自主创新，提升研发实力。
国内一些创新型药企日益崭露头角，积极开展自主研发，推动着我国新药研发的不断进步。
然而，与发达国家相比，我国在创新能力方面仍存在一定差距。
新药创新需要良好的科研环境、知识产权保护和人才培养等多方面支持。
面对这些挑战，我们需要进一步完善创新支持政策，提高创新环境，培养更多高素质的医药研发人才，从而提升我国医药产业的整体创新能力。
三、政策支持的重要性政策支持是推动新药研发发展的重要保障。
研发新药的感悟心得体会(2篇)
第1篇在我国医药行业不断发展壮大的背景下，新药研发成为了推动行业进步的重要力量。
作为一名参与新药研发的工作人员，我有幸亲身经历了新药研发的全过程，现将我在这一过程中的一些感悟和心得体会与大家分享。
一、新药研发的重要性新药研发是医药行业永恒的主题，也是保障人民群众健康的关键。
新药研发不仅能够提高疾病治愈率，降低医疗成本，还能够推动医药行业的技术创新和发展。
以下是新药研发的重要性的几个方面：1. 满足人民群众健康需求。
随着生活水平的提高，人们对医疗健康的需求日益增长。
新药研发可以满足人民群众对更高医疗水平的追求，提高疾病治愈率，降低死亡率。
2. 推动医药行业技术进步。
新药研发需要不断突破传统医学的束缚，探索新的治疗方法和药物作用机制。
这有助于推动医药行业的技术创新和发展。
3. 增强国家竞争力。
新药研发是衡量一个国家医药行业实力的重要标志。
我国在新药研发领域的突破，有助于提升国家在医药行业的竞争力。
二、新药研发的过程新药研发是一个复杂、漫长的过程，涉及多个阶段。
以下是新药研发的主要阶段：1. 筛选和合成。
在这个阶段，研究人员会筛选出具有潜在药效的化合物，并进行合成和改造。
2. 体外活性筛选。
通过细胞实验等方法，筛选出具有较高活性的化合物。
3. 体内活性筛选。
通过动物实验等方法，验证化合物的体内活性。
4. 药代动力学和药效学研究。
研究药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及药物对人体的作用效果。
5. 临床试验。
分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，逐步验证药物的安全性和有效性。
6. 注册申报。
将临床试验结果提交给药品监督管理部门，申请药品上市。
7. 上市后监测。
对上市后的药物进行监测，了解药物的不良反应和疗效。
三、新药研发的感悟和心得体会1. 团队合作的重要性。
新药研发需要多个学科领域的专家共同参与，包括药理学、化学、生物学、医学等。
团队成员之间的默契配合和沟通至关重要。
2. 创新意识。
新药研发需要不断突破传统医学的束缚，探索新的治疗方法和药物作用机制。
创新药物研发中的CMC要求学习笔记
创新药物研发中的CMC要求学习笔记一、背景1、2015年11月11日原食药监局发布2015年第230号文指出：第三条、优化临床试验申请的审评审批对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。
加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。
申请人需按要求及时补报最新研究资料。
在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。
未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。
申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。
药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。
并将创新药物申请纳入优先审评之中。
2、2016年6月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018年3月发布修改稿向公众征求意见：办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。
3、2018年7月27日，国家药监局发布2018年第50号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。
（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。
（十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。
申请人也可在临床研发不同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。
药物开发过程CMC的重要性
药物开发过程CMC的重要性CMC是chemistry, manufacturing, and controls的缩写，它包括的主要技术部门有三个：Process chemistry，负责从化学合成前体（starting material）到原料药（drug substance，又称API）的部分；Formulation，负责从原料药到成药的部分；Analytical，负责着整个过程中所有的分析方法。
在这三个主要的技术部门之外，还有一些重要的非技术部门，例如Quality Assurance （QA），Outsourcing，Regulatory等等，在CMC project team里占有重要的地位。
CMC的职能有两大方面，一是development，把从早期研发中得到的lead compound有效地转化为可以上市的药物；另一个是manufacturing，在临床阶段以及上市后，负责把药物供给到临床研究或者市场中去。
这也就是为什么现在很多的支持CMC部分的contract organization把自己叫做CDMO，contract development and manufacturing organization。
2CMC团队在药物开发中的作用下图比较清晰地描述了CMC在药物开发不同环节的作用：CMC的项目团队组建一般是从late stage preclinical开始的。
企业里面，当有一个lead compound，在preclinical 阶段做了大量的研究，认为这个化合物有潜力，有一定的数据可以支持安全性以及体内外proof of concept的结果后，就会提交公司内部申请立项。
此时这个化合物就进入到了development的阶段，为了支持之后的生产和研发，公司就会组建CMC project team来接手。
通常来讲，一个早期的CMC project team会有起码7个成员，包括：project lead，project manager，process lead，formulation lead，analyticalanalytical lead，QA lead，和regulatory affairs lead。
创新药物研发CMC阶段性研究的思考
创新药物研发CMC阶段性研究的思考administrator随着国家对创新的支持，我国具有一定实力的企业、研究单位纷纷开发具有自主知识产权的药物，创新药物的申报量日渐增多，但是由于国内企业长期以来是以仿制为主的研发模式,在进行创新药物的研发时其理念、思路和方法是以仿制药进行的，因此，药物开发的设计和研究工作有一定的欠缺。
笔者根据审评工作的实践对目前在创新药物CMC申报中存在的问题进行分析,作为药物研发的参考。
一、仿制药和创新药物研发在CMC方面的区别1、仿制药物的CMC研究相对比较明确（1)结构和性质仿制药物的结构、理化性质也比较明确，不需重新对化合物的结构进行筛选研究工作，结构和理化性质研究主要在于和已上市产品进行比较研究和验证。
（2）剂型、规格和处方由于所仿制的产品已经上市，其剂型、所用剂量已经明确，剂型和规格已经确定，对于仿制厂家来说需要证明自己的产品与上市产品的一致性,一般情况下不需要重新进行剂型选择方面的研究、剂量和规格的探索，但是需要进行详细的处方、工艺的研究工作，并且需要和上市产品进行比较，特别对于特殊的剂型来说，需要进行全面、深入的处方工艺的筛选研究。
（3）质量研究相对简单对于仿制产品来说由于主成分结构和理化性质已经明确，其疗效和毒副作用已知，其工作重点在于根据仿制产品的工艺或处方进行相关的质量研究，选择适宜的方法，并对新产生的杂质进行定性和定量的研究，制定合理的限度,确定标准中合理的考察项目。
（4）稳定性由于所仿产品已上市,其说明书中已明确了贮藏条件和有效期,仿制厂家只需根据自己产品的处方工艺情况,进行相关的稳定性研究，选择合理的包装材料，确定适宜的贮藏条件，制订自己产品的有效期。
2、创新药物具有不确定性（1）化合物的性质需要进行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及对产品的稳定性、吸收等方面的影响。
（2）剂型和规格对于创新药物来说，选择什么样的剂型才能尽可能的降低化合物的毒性，提高疗效,这在新药研发中是非常重要的方面，如果剂型选择不当会导致药物开发的失败,剂型选择应根据药理毒理和临床等方面的研究结果并且需要结合化合物的性质综合考虑确定，同时，选择合理规格也必须根据相关的药理毒理和临床的研究结果。
3CMC与新药研究
采用传统微粉化与PVP增溶方式制造的 恩替卡韦片均匀度比较
6
5.2
15
5
4
%
3.0R S Dຫໍສະໝຸດ 32.72
0.9
1.8
1.4
1.3 0.83 0.9
1
0 Micronized API (Reference)
Batch size: 2 kg; Traditional wet granulation; 0.5 mg strength
12
举例1：为何不采用恩替卡韦盐
恩替卡韦是碱性化合物,在人体生理pH范围内，其水溶解度 至少是2 毫克/毫升，对临床0.5mg与1mg剂量水溶性足够且 性质稳定,属BCS分类三药物,其一水合物晶型稳定1,2 恩替卡韦盐为有机弱酸盐，在水溶液中更易于解离而产生 可能具有毒副作用的降解产物
所以，我们决定使用恩替卡韦碱而不是恩替卡 韦盐作为原料药，将其进一步研制成为博路定 （恩替卡韦）片
质量源于设计
－ 2003年，FDA和“人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)”提 出了“质量源于设计(quality by design，QbD)”的理念3 － 要达到理想的质量控制状态，必须从药物开发(QbD)、质量风险 管理及药物质量体系三方面入手2
1 Brenda Uratani, ICH Q8, Q9 slides. 2 吕东等.浅谈中国药品质量控制模式的变迁。中国医药工业杂志.2008;39(7):51-53. 3 Georges FRANCE, Q- IWG.Introduction to Q10 Pharmaceutical Quality System. ICH-GCG Asean Training Workshop on ICH Guidelines Q8,Q9 and Q10 (New Paradigm).Kuala Lumpur, Malaysia 26-28 July 2010。
创新药物研发过程中研究思路和方向探索
创新药物研发过程中研究思路和方向探索随着现代生命科学的快速发展，人们对于治疗各类人类疾病的需求也越来越迫切。
创新药物研发作为生命科学领域中的关键任务之一，对于推动医药领域的进步具有重要意义。
然而，创新药物的研发过程充满了挑战和风险，需要科学家们探索新的研究思路和方向。
本文将探讨在创新药物研发过程中的研究思路和方向的探索。
首先，在创新药物研发过程中，研究思路的探索起着至关重要的作用。
研究思路的好坏直接决定了研究项目的可行性和成功率。
为了找到有效的研究思路，科学家们可以从以下几个方面进行思考和探索。
首先，要充分了解疾病的发病机制和病理生理过程。
对于大多数疾病而言，其发病机制并非简单明了，需要深入研究。
通过对疾病发病机制的深入探索，科学家们可以找到切入点，为创新药物的研发提供方向。
例如，对于某种肿瘤疾病的研究，科学家们要了解该肿瘤的具体类型、相关的信号转导通路，以及肿瘤细胞的异常增殖机制等。
其次，要关注科技的进步和新技术的应用。
随着科技的飞速发展，新技术的应用给药物研发带来了前所未有的机遇。
例如，基因组学、蛋白质组学、组织工程学等技术的进步，为研究人员提供了研究新靶点、筛选新药物的更为快速和高效的方法。
因此，科学家们应该密切关注新技术的发展，并结合自己的研究课题，不断探索和尝试新的研究思路。
其次，在创新药物研发过程中，确定研究方向也是至关重要的一步。
研究方向的选择直接决定了研究项目的目标和重点，影响着研究成果的实际应用价值。
那么，在确定研究方向时，科学家们应该考虑哪些因素呢？首先，要关注临床需求和市场需求。
创新药物最终是为了服务于患者，并满足市场的需求。
因此，在确定研究方向时，科学家们需要综合考虑多方面因素，包括疾病的流行病学数据、患者的需求和市场的规模等。
只有确定了与实际需求密切相关的研究方向，才有可能在短期内取得实质性的研究成果。
其次，要关注科学前沿和学术热点。
创新药物的研发需要站在科学的前沿，关注学术界的最新进展和研究热点。
创新药物研发中的CMC阶段性研究
创新药物研发中的CMC阶段性研究创新药物的研发是一个相当复杂和漫长的过程，包括临床前研究和临床阶段研究。
其中，临床前研究阶段包括了CMC（化学、制造和控制）的研究。
CMC阶段研究是确保药物安全性和有效性的关键部分，它集中在药物的化学特性、制造过程和质量控制上，为药物的下一阶段开展提供了坚实的基础。
CMC阶段研究的目标是确保药物的一致性、稳定性和制造可行性。
这个阶段通常在药物获得初步的活性、毒理学和药代动力学数据之后开始。
CMC阶段研究借助严格的实验室和制造过程来确定药物的物质特性、药物的结构、纯度和稳定性等方面的信息。
在CMC阶段研究中，研究人员将进行药物的溶解度、稳定性、晶型、热力学性质等物理化学性质的研究。
他们还会研究药物在不同储存条件下的降解和分解机制，以便确定药物在实际储存和使用条件下的稳定性。
在制造过程方面，CMC阶段研究关注的是药物的制造可行性、工艺控制、污染物，以及适应不同制造规模的要求。
研究人员将开发和优化药物的制造工艺，并确保药物的批次间和批内一致性。
他们还需开展相关的分析测试，以评估药物的纯度、杂质水平和稳定性。
同时，CMC阶段研究还需要进行药物的质量控制研究。
研究人员需要确保药物的质量标准符合相关规定，并开发适当的分析方法来监测药物的质量。
他们还需要制定合适的质量控制方案，确保药物在生产过程中的质量和稳定性。
CMC阶段的研究不仅涉及实验室研究，还需要与制药厂商密切合作，确保药物的制造和质量控制过程得以规范和有效。
这些合作包括制定早期制造方案、设立质量标准、规模化生产和监控和管理药物的供应链等。
总之，CMC阶段研究是创新药物研发过程中至关重要的一部分，它确保了药物的一致性、可行性和质量控制，为药物在临床研究和上市后的生产提供了重要的科学支持和技术指导。
只有在CMC阶段研究得到充分的验证和确认后，药物才能进入下一个阶段的研究和开发。
创新性药物研发的思路与方法
创新性药物研发的思路与方法随着医学科技的不断突破和发展，现代医学治疗的方式也与日俱增。
创新性药物研发成为了一个重要的领域，因为它可以为患者提供更好的治疗方案，同时也可以为医药企业带来更大的经济收益。
那么，在创新性药物研发的过程中，究竟需要哪些思路和方法呢？一、深度剖析疾病机理一般来说，创新性药物研发的第一步，就是要深度剖析该疾病的病理生理特点。
只有了解了疾病机理，才能有针对性地去研制药物。
比如，针对心血管疾病，早期的药物多数是直接作用于心脏的，而现代药物研发则更加注重彻底了解心血管系统的病理生理机制，研制出更加精准的靶向药物。
二、多元化技术手段在药物研发中，多元化的技术手段对于成果的提升来说至关重要。
从组合化学到糖基化反应，从酶筛选到高通量筛选，多种技术手段的协同，能够帮助科研人员更快速地筛选出有效成分，节省时间和人力资源。
三、采用先进测试平台现代医药研发需要先进的测试平台，一个好的测试平台可以在临床研究的早期，为科研人员提供先进的技术支持，完成有效的药物筛选。
比如，现代的技术平台可以通过人工智能和机器学习，帮助研究人员发现新的药品组合，有效地提高筛选效率。
四、高度关注全局创新性药物研发是一个极其复杂的过程，必须高度关注研究的全局。
从药品研发到市场推广，多部门团队的协同努力都是必不可少的。
如果一个研发团队不能做到全局视野，就会在药品研发的某个环节出现疏漏，导致整个研究进程的失败。
五、强化知识产权意识药品研发是一个非常知识产权依赖的领域，强化知识产权意识，保护自己的创新成果和知识产权，是非常重要的。
因为知识产权是一个药品研发团队的核心资产，很少有企业会肯定地分享自己最新的研究成果。
总的来说，创新性药物研发需要把握正确的思路和方法，如深度剖析疾病机理、多元化技术手段、先进测试平台、高度关注全局和强化知识产权意识等，才能够取得良好的研究成果。
创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求
列出已进行临床试验批数据
.
中国医药注册技术联盟
22
IND申请（II、III期临床）药学研 究
原料药特性鉴定
提供合理支持药物化学结构的证据（手性/立体化
学）
申请III期
单晶X线衍射数据，构象分析
影响药理学或毒理学安全性的理化性质
✓ 申请II期 溶解性、晶型、粒度、渗透性（*）
等
——目的是建立药物开发早期、后期得到数据之间的相关
性
——结合临床试验制剂的制剂特点和药物特性
✓ 申请III期 熔点、沸点、旋光点、立体化学、分配
系数、电离常数和等电点、吸水性、生物活性等
.
中国医药注册技术联盟
23
IND申请（II、III期临床）药学研 究
Safety,efficacy&consistency
cmc
CMC and Drug Development Cycle
.
中国医药注册技术联盟
4
创新药药学研究与评价的考虑(1)
创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进 程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学 审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性， 审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应
同时，药理毒理和临床研究之间脱节
——人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/2008
.
中国医药注册技术联盟
7
A队 原料药合成工艺研究
B队 质量分析方法研究 委托 长毒试验—原料药混悬液
C队 制剂处方工艺研究
委托 药代研究—片剂颗粒
原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物 利用对比 30%
中国生物药cmc国际峰会 心得
中国生物药cmc国际峰会心得回顾中国生物药cmc国际峰会，我深受启发和鼓舞。
这次峰会为我打开了一扇通往生物药领域最新发展的窗户，让我对行业未来的发展有了更清晰的认识。
在这篇文章中，我将分享我在峰会上所收获的心得体会，以及对未来生物药发展的展望和期待。
首先，峰会上最令我印象深刻的是来自各行业专家的精彩演讲和分享。
他们通过自己的研究成果和实践经验，向我们展示了生物药领域的最新科研进展和技术创新。
例如，一位来自知名生物制药公司的专家分享了他们在生物药研发和生产过程中所面临的挑战和解决方案，让我深刻认识到了生物药领域的复杂性和多样性。
其次，峰会上的圆桌讨论和交流环节也让我受益匪浅。
在与其他与会者的交流中，我了解了不同企业和机构在生物药领域的实践经验和技术创新，也了解了行业内最新的发展趋势和未来的发展方向。
这些交流让我深刻认识到了合作和共享在生物药领域的重要性，也激发了我对行业未来的期待和信心。
值得一提的是，峰会上丰富多样的展览和项目路演，也让我眼界大开。
在这些展览和路演中，我看到了各种各样的生物药产品和技术，也了解了一些新兴的生物药企业和研究机构。
这些展览和路演为我拓展了视野，也为我未来的职业发展提供了新的思路和机遇。
最后，峰会的闭幕式和颁奖典礼更是让我热血沸腾。
在闭幕式上，各界领袖和专家纷纷发表了热情洋溢的致辞，表达了对生物药领域的热爱和信心。
在颁奖典礼上，优秀企业和个人也受到了表彰和肯定，让我对行业充满敬意和信心。
通过这次峰会，我对生物药领域的未来有了更清晰的认识和期待。
我相信，随着科技的不断发展和创新，生物药领域将迎来更加光明的未来。
我也相信，作为生物药领域的一员，我们将肩负起更多的责任和使命，为人类的健康和福祉不懈努力。
在未来的工作和学习中，我将继续保持对生物药领域的关注和热情，不断学习和提升自己的专业素养，为行业的发展贡献自己的力量。
同时，我也期待能够通过自己的努力和创新，为生物药领域的发展带来新的思路和突破，为人类的健康和福祉做出更大的贡献。
创新制剂IND,CMC研究的那些关键点
创新制剂IND，CMC研究的那些关键点药品三大属性：安全、有效、质量可控。
质量可控，对应的是药学研究，关联的是CMC，是药物进行安全性、有效性研究的基础，也是整个药物开发的基石，不容有失。
进一步细分，质量可控对应两个物质基础，原料药&制剂。
原料药IND阶段的药学研究已有很多同行进行总结，现在此重点对制剂的IND药学研究进行细述。
（PS：全文以化药创新药为研究背景。
）1. IND药学制剂－前期可以获得的信息基础创新药，除了长周期、高风险、“高利润”的习惯性标签外，实际上更重要的技术特点还有阶段性、渐进性、不确定性。
对于Ⅰ期临床申请，安全性是评价的核心；且往往由于受试者少，暴露时间相对较短，通常不需要提供完整的药学研究信息，药学审评重点为安全性相关问题，如杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等。
基于上述药学工作的一个研究逻辑和基调，药学制剂工作的开展还需要拿到尽可能多的原料药开发信息，如原料药的早期物化数据、早期质量研究数据、早期稳定性数据等。
由于早期的创新药制剂剂型多为经典剂型，如普通片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂，相对较少的接触微球、微囊、脂质体等；因此留给制剂学科的开发时间通常不多，也很少将不易解决的技术难题放在制剂学科。
故，在上述研究策略、研究逻辑的基础上，创新药早期制剂工作开展相对要求快一些。
2. I期临床试验～制剂要求&具体内容早期新药的制剂研究，通常不会占比较多的项目运转时间，所以，必须要明确做哪些最为基础的项目以支撑IND及安全性的要求。
国内可重点关注《新药I期临床试验申请技术指南》，其对制剂需要做的具体内容和要求具有非常重要的指导作用。
如，制剂处方组成、工艺描述、试制规模、灭菌除菌、质量控制、项目限度、溶出释放、批分析、关键质量属性、稳定性考察、降解产物研究，等等。
具体内容可见下表。
表2.1 I期临床试验－制剂要求3. 临床样品制备要求物质基础的来龙去脉，可以更好地解释IND药学研究的制剂要求。
【药品研发】药物研发初期CMC的研究重点
【药品研发】药物研发初期CMC的研究重点CMC(Chemical，Manufacturing and Control)主要是指生产工艺和杂质研究、质量研究、稳定性研究等药学研究资料，是药物研发的重要方面，CMC申报也是药品申报资料中非常重要的部分。
临床前研究、I期临床研究阶段属于药物研发的初期，这个阶段是药物研发淘汰率最高的阶段。
在临床前研究阶段，CMC的研究重点主要有以下几项。
1、化合物的性质对化合物的性质要有明确的认识,一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方提供重要的依据；另一方面明确了化合物的结构,可以保证化合物的稳定，保证后续研究药物的一致性。
2、剂型、处方和规格由于该阶段属于药物研发的初期阶段，随着研究的深入剂型、处方均有可能变化，同时，化合物的规格没有明确，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致及杂质的可控。
3、工艺研究在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以共药理毒理和I期临床的研究，同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质，如反应副产物、有机溶剂、重金属等进行有效的控制。
CMC申报中原料药中常见问题：（1）杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等；（2）对原料药的了解不够充分；（3）遗传毒性研究不充分；（4）缺乏药物与安全相关的临床与临床前关联评价；（5）方法及放行标准不适用。
制剂中常见问题：（1）方法及放行标准不适用；（2）处方组成中辅料的了解程度不够；（3）没有足够的稳定性数据支持临床周期；（4）设备适用性问题（5）包材相容性问题。
辅料：（1）IND中对辅料缺乏说明；（2）与药物的相容性问题；（3）标准问题（USP/NF;FDA非活性成分数据库），用CP标准可能会存在问题；（4）供应商信息（Ⅲ期以后，供应商改变后标准有没有变）；（5）创新辅料的问题；动物型辅料来源问题（如疯牛病风险）。
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创新药物研发CMC阶段性研究的思考administrator随着国家对创新的支持，我国具有一定实力的企业、研究单位纷纷开发具有自主知识产权的药物，创新药物的申报量日渐增多，但是由于国内企业长期以来是以仿制为主的研发模式，在进行创新药物的研发时其理念、思路和方法是以仿制药进行的，因此，药物开发的设计和研究工作有一定的欠缺。
笔者根据审评工作的实践对目前在创新药物CMC申报中存在的问题进行分析，作为药物研发的参考。
一、仿制药和创新药物研发在CMC方面的区别1、仿制药物的CMC研究相对比较明确（1）结构和性质仿制药物的结构、理化性质也比较明确，不需重新对化合物的结构进行筛选研究工作，结构和理化性质研究主要在于和已上市产品进行比较研究和验证。
（2）剂型、规格和处方由于所仿制的产品已经上市，其剂型、所用剂量已经明确，剂型和规格已经确定，对于仿制厂家来说需要证明自己的产品与上市产品的一致性，一般情况下不需要重新进行剂型选择方面的研究、剂量和规格的探索，但是需要进行详细的处方、工艺的研究工作，并且需要和上市产品进行比较，特别对于特殊的剂型来说，需要进行全面、深入的处方工艺的筛选研究。
（3）质量研究相对简单对于仿制产品来说由于主成分结构和理化性质已经明确，其疗效和毒副作用已知，其工作重点在于根据仿制产品的工艺或处方进行相关的质量研究，选择适宜的方法，并对新产生的杂质进行定性和定量的研究，制定合理的限度，确定标准中合理的考察项目。
（4）稳定性由于所仿产品已上市，其说明书中已明确了贮藏条件和有效期，仿制厂家只需根据自己产品的处方工艺情况，进行相关的稳定性研究，选择合理的包装材料，确定适宜的贮藏条件，制订自己产品的有效期。
2、创新药物具有不确定性（1）化合物的性质需要进行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及对产品的稳定性、吸收等方面的影响。
（2）剂型和规格对于创新药物来说，选择什么样的剂型才能尽可能的降低化合物的毒性，提高疗效，这在新药研发中是非常重要的方面，如果剂型选择不当会导致药物开发的失败，剂型选择应根据药理毒理和临床等方面的研究结果并且需要结合化合物的性质综合考虑确定，同时，选择合理规格也必须根据相关的药理毒理和临床的研究结果。
（3）质量研究由于所开发化合物的性质、剂型的不确定，在质量研究时需要进行深入的研究，对有关物质检查和含量测定的方法进行探索确定适宜的方法，相关的杂质需要进行定性和定量研究，杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺的研究结果综合考虑才能确定。
（4）稳定性面对一个全新的药物其稳定性如何，光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知，需要进行不断深入的研究，逐渐认识和了解，并根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料，确定药品的包装，制订产品的有效期，同时考虑到不同的上市国家和地区的气候，可能需要进行多气候带的稳定性研究。
因此，创新药物和仿制药物CMC研究目的和侧重点是不同的，主要原因在于创新药物在其研发过程具有不确定性，药物的剂型、规格和处方需要结合其毒性和有效性进行相应的变更以达到毒性最低、疗效最佳的目的，因此创新药物的研发是具有阶段性，不同阶段CMC 的研究重点是不同的。
二、创新药物研发中CMC阶段性要求的必要性CMC阶段性研究符合药物研发的规律创新药物的研发是一个长期、复杂的过程，在这个过程中，随着对化合物的药理毒理作用、药效等方面研究的不断深入，研发者会对目标化合物的药用前景不断进行评价和评估，即，是否值得继续深入的开发，因为进行全面的开发费用要高的多，为了减少风险，在这个阶段研究随时会停止，目标化合物随时会被放弃。
在进行CMC的研究时，其主要目的是结合药理毒理的研究结果保证目标化合物的安全性，保证目标化合物的质量基本可控。
在此期间，根据临床研究的需要，药物的剂型、处方工艺、规格等均会发生变更，在此阶段进行CMC研究时，一般采用“通用”的方法，质量的控制项目采用常规的控制项目，目的是保证化合物质量的基本可控和一致性。
安全性的保障在药物研发的初期，药物的安全和有效性主要在于动物实验的结果，CMC 不是决定性的因素，通过动物实验研究，确定目标化合物的安全和有效性。
通常，在此阶段药物的毒性主要考虑来源于活性成份，杂质不是主要的方面。
在Ⅰ期或Ⅱa期临床研究时，患者数目较少，持续时间通常较短，在临床研究时需要对不良事件进行严格的监测,有序错开受试者的纳入期。
在临床研究的全过程，监管部门需要进行持续和严格的监督管理。
这一系列的措施，可以最大限度的降低患者的风险。
药物的有限批次也限制了深入的研究在研究的初期阶段由于生产的样品批次较少，积累的数据较少，因此在一些指标的限度不能确定，初步限度主要根据安全性的结果确定，随着研发的不断深入会逐渐明确和确定。
因此，创新药物的研发是一个阶段性的进程，根据不同阶段的研究结果确定研究的内容和重点工作，CMC的阶段性研究具有一定的科学性，可以避免不必要的工作，节省研发费用，对药物的开发具有重要的意义。
三、各个阶段的CMC研究重点由于创新药物的研究是一个长期复杂的工作，其研究工作可分为不同阶段，根据研发工作的特点将其分为以下阶段：研究阶段（临床前研究、Ⅰ期临床研究）、全面开发阶段（Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究）、上市申请阶段和上市后阶段，一个化合物在研发的各个阶段都有可能被淘汰，其处方、规格、制备方法等均会有一定的变更，因此不同阶段的研究重点有所不同。
1、研究阶段这个阶段一般包括临床前研究、Ⅰ期临床研究。
这个阶段属于药物研发的初期，也是淘汰率最高的阶段，一般来说这个阶段的淘汰率在85％以上。
在进行I期临床研究时患者较少、周期较短，因此CMC的研究主要保证药物质量的可控性。
如，在稳定性研究中只要能保证I期临床研究研究的质量稳定即可。
同时，由于在临床初期对临床试验的检测非常严格，因此药物的安全性也有了保障。
化合物的性质对化合物的性质要有明确的认识，一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方提供重要的依据；另一方面明确了化合物的结构，可以保证化合物的稳定，保证后续研究药物的一致性。
剂型、处方和规格由于这个阶段为药物开发的初期阶段，随着研究的深入剂型、处方均有可能变化，同时，化合物的规格没有明确，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致，杂质的可控。
工艺研究在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究，同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质（反应付产物、有机溶剂、重金属等）进行有效地控制。
质量控制在此阶段的质量研究着重采用“通用”的方法，如，按照药典对原料药和制剂的一般要求，进行相关的研究，以保证化合物的质量的可控。
对于原料药来说，根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项目、方法和质量标准。
需要注意的是，用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平，如残留溶剂或重金属，应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。
同时，该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，而这种极限需要得到相关数据的支持（比如，每日摄取溶剂的最大允许水平）。
临床研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所用的原料药的杂质水平(安全性方面)。
稳定性需要进行初步的稳定研究，以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。
由于化合物的处方工艺会发生变化，因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。
2．全面开发阶段这个阶段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，属于药物的全面开发阶段，通过对化合物的毒性和疗效的全面研究，对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。
在此阶段的研究中，对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更，以达到降低毒性、提高疗效的目的。
需要注意的是，如果处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。
通过对CMC的详细研究，也为申报阶段准备相关的资料，以供上市审批用。
处方经过临床前和临床研究，特别是经过Ⅲ期临床的研究，基本确定了药物的剂型，明确了药物的规格。
因此，需要对药物的处方进行的详细研究和筛选，经过此阶段的研究药物的处方应基本确定。
工艺需要在符合GMP要求的车间制备临床用样品。
对于原料药来说制备工艺经过不断的探索，基本成熟，工艺路线基本确定，需要进行放大实验以供临床用，同时需对工艺条件进行详细的研究并进行优化，使之符合工业化生产的需要。
比如，要确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规格，对起始原料需要制订内控标准；根据可能产生的副产物优化反应条件降低杂质的产生，确定中间体的控制标准；相对固定工艺条件，确定重要的工艺参数，特别是在完成Ⅲ期临床以后。
对于制剂来说，由于药物的处方和规格相对明确，因此，需要对制剂的工艺进行详细的研究，确定工艺参数，对于无菌产品需要确定无菌工艺。
在此阶段药物的制备工艺（包括原料药和制剂）需要在生产厂进行工业化的放大研究。
主要目的在于，第一，为以后的商业化生产作准备。
第二，确定和找出在放大工艺过程中所产生的差异。
第三，确定关键工艺过程的参数。
第四，确定和验证分析方法的可控性。
质量控制鉴于药物的处方工艺基本确定，因此，需要进行全面的质量研究工作，对于药物中的杂质需要进行定性和定量，并根据相关的研究结果确定其限度。
对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究，以考察方法的可行性。
同时要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的质量控制标准。
稳定性在完成Ⅲ期临床研究时应对药物的稳定性进行全面的研究，制定合理的稳定性研究方案，选定适宜的包装，进行全面的稳定性研究，以确定药物的贮藏条件和有效期。
因此，在全面开发阶段特别是Ⅲ期临床以后药物的开发价值基本明确，CMC的研究工作全面展开，为药物的上市作准备。
3．上市申请阶段经过临床前研究和临床研究，对药物的价值有了充分的认识，经过利弊权衡，如果研究单位作出上市的决定，需要经过药品监管当局的批准才能实施，因此需要根据相关的法规和技术要求，根据前期的研究结果准备相关的申报资料，上报审批。
在笔者进行药物的技术审评中，在CMC审评中发现以下方面的研究有一定的欠缺，在进行研究时应予以关注：（1）BCS分类明确目标化合物在BCS分类系统中属于哪类化合物，有助于剂型的选择和化合物特性的认知，有利于药物的开发。
（2）晶型、粒度的选择在药物研发中常常会忽视，对于水溶性不好的药物晶型和粒度对药物的毒性和疗效有一定的影响，对此进行深入的研究有助于药物的开发。
（3）灭菌工艺条件药物的灭菌工艺对药物的安全性影响很大，因此在进行药物工艺研究应对灭菌工艺条件进行全面深入的研究，确保药物的质量。