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创新药物研发中的CMC要求学习笔记

一、背景

1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出：

第三条、优化临床试验申请的审评审批

对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审

批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时

解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。

在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。

并将创新药物申请纳入优先审评之中。

2、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理

办法（试行）》，并于2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见：

办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验

申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会

议申请。

3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出了

具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。

（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申

报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的

国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。

（十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临

床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验

方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不

同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。

（十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等

可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中

心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。（重大药学变更？）

药学的重大变更（包括但不限于以下）：

生产 API 的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和 / 或结晶步骤所用溶剂的改变）；

对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的API 质量产生影响的生产工艺；

对于发酵生产或者从天然原料生产的API ，能直接或间接影响病毒或杂质清

楚的生产工艺；

从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产

方法；

对于天然原料衍生的 API ，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产

国；

对于发酵生产的 API ，微生物种属和 / 或菌种；

质量标准的一些方面（？）；

API 或者制剂的灭菌方式；

给药途径；

制剂的组分和 /或剂型；

能影响药物质量的制剂生产工艺；

能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等）

参考文献：

FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译；

问题：盐型改变呢？

以上措施，都是为了加快创新药物的研发。那么作为研究基础之一的 CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。

二、分阶段的CMC 研究

（一）、一般考虑：

1、 CMC 分阶段研究的必要性

在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量

可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。在创新药研

究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方

工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过程中一个永

恒的主题，一般情况下变更主要发生 I 、II 期临床试验阶段，进入 III 期临床后很少

再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存在

很大的不确定性。

2、杂质研究

杂质研究根据 CMC研究的阶段不同，会采取不同的要求，研究到不同的深度，

但是有些一般考虑：

2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证；

2.2 研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中杂质的完整记

录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据；

2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性。

2.3.1对于创新药物中超过鉴定限度的杂质，要特别加以注意；

2.3.2对于结构明确，并已知毒性的杂质，可以直接计算出每日的最大

摄入量；

2.3.3对于未知毒性的杂质，应该进行毒性试验（包含遗传毒性），根

据 NOEL值，计算杂质的每日克接受的最大摄入量；

2.3.4 要关注 API 以及制剂稳定性研究过程中产生的杂质（未知结构和已知结

构都要关心），建议有意识地增加强制降解条件，并对较大杂质进行定型和

/或定量研究。

3、临床试验的目的：

创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。

首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进

行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持；

3.1 I期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据；

3.2 II期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应

症患者的治疗作用和安全性，也为III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提

供依据；

3.3 III 期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者

的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分的依据。

4、晶型研究

晶型研究直接关系到药物的治疗效果和制剂质量，是药物研究过程中物质研究的最高阶段，是控制药物质量的关键技术之一（特别对于难溶性API 的口服固体制剂等）。晶型研究也有一些一般考虑。

4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性密切相关（稳定性、吸收代谢特征、

毒性的影响等）；

4.2 完全筛选方法的运用；

4.3 晶型和制剂的相结合的系统研究方法。

参考文献：

1、创新药药学研究的特点及技术考虑, 康建磊 , 《药物审评研究》， 2016年， 39（4）， 664；

2、FDA，1995 年发布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译