创新药物研发中的CMC要求学习笔记.docx
关于cmc的知识
关于cmc的知识CMC作为一种水溶性食品添加剂，具有增稠、稳定、乳化、赋形等作用，在食品工业中具有广泛的用途。
CMC是英文CarboxyMethylCellulose的缩写，中文名为羧甲基纤维素钠，分子式为C6H7（OH）2OCH2COONa，是天然纤维素经化学改性后得到的纤维衍生物，是重要的水溶性聚合物之一。
CMC具有增稠、分散、悬浮、粘合、成膜、保护胶体和保护水分等优良性能，广泛应用于食品、医药、牙膏等行业。
CMC为白色或微黄色粉末、粒状或纤维状固体，无臭、无味、无毒。
CMC是一种大分子化学物质，能够吸水膨胀，在水中溶胀时，可以形成透明的粘稠胶液，在酸碱度方面表现为中性。
固体CMC对光及室温均较稳定，在干燥的环境中，可以长期保存。
CMC具有吸湿特性，其吸湿程度与大气温度和相对湿度有关，当到达平衡后，就不再吸湿。
CMC水溶液具有优良的粘结、增稠、乳化、悬浮、成膜、保护胶体、保持水分、抗酶解以及代谢惰性等性能。
CMC水溶液与锡、银、铝、铅、铁、铜及某些重金属相遇时，会发生沉淀反应；CMC水溶液与钙、镁、食盐共存时，不会产生沉淀，但会降低CMC水溶液的粘度。
食用CMC具有增稠、乳化、赋形、保水、稳定等作用。
在食品中添加CMC，能够降低食品的生产成本、提高食品档次、改善食品口感，还能够延长食品的保质期，是食品工业理想的食品添加剂，可广泛用于各种固体和液体饮料、罐头、糖果、糕点、肉制品、饼干、方便面、卷面、速煮食品、速冻风味小吃食品及豆奶、酸奶、花生奶、果茶、果汁等食品的生产之中。
酸性奶饮料是一种调配型的奶饮料，口味表现为甜酸，是一种以水、牛奶（或者奶粉、发酵灭活后的酸奶）、乳化稳定剂、柠檬酸、果味香精、合成色素等为原料，加工而成的饮品。
在酸性奶饮料中使用CMC，可以起到稳定饮料组织状态的作用，具有防止饮料沉淀分层、改善口感、提高耐高温能力等特性。
在生产过程中，有些酸性奶饮料企业采用单一的CMC作为增稠稳定剂；有些企业则将CMC和其他的增稠稳定剂、乳化剂复合在一起，用于酸性奶饮料的生产之中。
生物医药CMC工作内容
生物医药CMC工作内容随着生物医药行业的快速发展，越来越多的新药物被研发出来并投入市场。
而药物的质量控制是确保药物安全有效的关键，因此生物医药CMC（化学、制剂、控制）工作显得尤为重要。
本文将深入探讨生物医药CMC工作的内容和要求。
一、生物医药CMC工作的概念生物医药CMC工作是指从药物研发到批准上市的整个过程中，涉及到药物的化学、制剂和控制等方面的工作。
它主要包括药物的物质特性分析、制剂工艺开发、生产工艺优化、质量控制体系建立等方面的工作。
二、生物医药CMC工作的内容1. 药物的物质特性分析药物的物质特性分析是药物研发的重要环节。
它主要包括药物的结构分析、纯度分析、杂质分析等方面的工作。
药物的结构分析是指通过各种手段对药物的分子结构进行分析，以确定药物的化学结构和物理性质。
药物的纯度分析是指对药物进行定量分析，以确定药物的纯度、含量和稳定性等方面的指标。
药物的杂质分析是指对药物中的各种杂质进行分析，以确定药物的质量和安全性。
2. 制剂工艺开发制剂工艺开发是指对药物进行制剂工艺设计和工艺优化，以确定药物制剂的配方、生产工艺和工艺参数等方面的指标。
制剂工艺开发需要综合考虑药物的物理化学性质、稳定性、生物学特性等因素，确定最优的制剂工艺方案。
同时，还需要对制剂工艺进行验证和调整，确保药物的质量和稳定性。
3. 生产工艺优化生产工艺优化是指在药物生产过程中，通过改进工艺流程、优化操作条件等手段，提高药物生产的效率和质量。
生产工艺优化需要综合考虑药物的生产成本、生产效率和质量等因素，确定最优的生产工艺方案。
同时，还需要对生产工艺进行验证和调整，确保药物的质量和稳定性。
4. 质量控制体系建立质量控制体系建立是指建立药物质量控制体系，确保药物的质量和安全性。
质量控制体系包括药物生产过程中的质量控制、药物质量检测和质量管理等方面的工作。
质量控制体系需要综合考虑药物的生产成本、生产效率和质量等因素，确保药物的质量和稳定性。
药分笔记
MC：甲基纤维素EC：乙基纤维素HPC：羟丙基纤维素HPMC：羟丙甲纤维素CAP：醋酸纤维素酞酸酯HPMCP：羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCAS：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯CMC-Na：羧甲基纤维素钠MCC：微晶纤维素PVP：聚维酮PEG：聚乙二醇PVA：聚乙烯醇CMS-Na：羧甲基淀粉钠PVPP：交联聚维酮CCNa：交联羧甲基纤维素钠执业药师-药物分析笔记来源：点击：25 更新时间：2006-10-31 15:44:40第一章药物分析的任务与发展药物分析是一门研究药品及其制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查及其有效成分的含量测定等的一门学科。
目的是保证人们用药安全、合理、有效。
药品用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强机体抵抗力的物质。
药典是一个国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据。
第2章药物分析的基础知识第一节药品检验工作的基本程序一般为取样、鉴别、检查、含量测定、写出报告。
取样：鉴别：判断真伪。
检查：称纯度检查，判定药物优劣。
含量测定：测定药物中有效成分的含量。
检验报告必须明确、肯定、有依据。
计量仪器认证要求：县级以上人民政府计量行政部门负责进行监督检查。
符合经济合理、就地就近。
第二节药品质量标准分析方法验证目的是证明采用的方法适合于相应的检测要求。
验证内容：准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
一、准确度：是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以百分回收率表示。
至少用9次测定结果进行评价。
二、精密度：是指在规定的条件下，同一个均匀样品，经过多次取样测定所得结果之间的接近程度。
用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。
1、重复2、性：相同3、条件下，4、一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复5、性。
至少9次。
6、中间精密度：同7、一个实验室，8、不同9、时间不同10、分析人员用不同11、设备12、测定结果的精密度。
药物开发过程CMC的重要性
药物开发过程CMC的重要性CMC是chemistry, manufacturing, and controls的缩写，它包括的主要技术部门有三个：Process chemistry，负责从化学合成前体（starting material）到原料药（drug substance，又称API）的部分；Formulation，负责从原料药到成药的部分；Analytical，负责着整个过程中所有的分析方法。
在这三个主要的技术部门之外，还有一些重要的非技术部门，例如Quality Assurance （QA），Outsourcing，Regulatory等等，在CMC project team里占有重要的地位。
CMC的职能有两大方面，一是development，把从早期研发中得到的lead compound有效地转化为可以上市的药物；另一个是manufacturing，在临床阶段以及上市后，负责把药物供给到临床研究或者市场中去。
这也就是为什么现在很多的支持CMC部分的contract organization把自己叫做CDMO，contract development and manufacturing organization。
2CMC团队在药物开发中的作用下图比较清晰地描述了CMC在药物开发不同环节的作用：CMC的项目团队组建一般是从late stage preclinical开始的。
企业里面，当有一个lead compound，在preclinical 阶段做了大量的研究，认为这个化合物有潜力，有一定的数据可以支持安全性以及体内外proof of concept的结果后，就会提交公司内部申请立项。
此时这个化合物就进入到了development的阶段，为了支持之后的生产和研发，公司就会组建CMC project team来接手。
通常来讲，一个早期的CMC project team会有起码7个成员，包括：project lead，project manager，process lead，formulation lead，analyticalanalytical lead，QA lead，和regulatory affairs lead。
3CMC与新药研究
采用传统微粉化与PVP增溶方式制造的 恩替卡韦片均匀度比较
6
5.2
15
5
4
%
3.0R S Dຫໍສະໝຸດ 32.72
0.9
1.8
1.4
1.3 0.83 0.9
1
0 Micronized API (Reference)
Batch size: 2 kg; Traditional wet granulation; 0.5 mg strength
12
举例1：为何不采用恩替卡韦盐
恩替卡韦是碱性化合物,在人体生理pH范围内，其水溶解度 至少是2 毫克/毫升，对临床0.5mg与1mg剂量水溶性足够且 性质稳定,属BCS分类三药物,其一水合物晶型稳定1,2 恩替卡韦盐为有机弱酸盐，在水溶液中更易于解离而产生 可能具有毒副作用的降解产物
所以，我们决定使用恩替卡韦碱而不是恩替卡 韦盐作为原料药，将其进一步研制成为博路定 （恩替卡韦）片
质量源于设计
－ 2003年，FDA和“人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)”提 出了“质量源于设计(quality by design，QbD)”的理念3 － 要达到理想的质量控制状态，必须从药物开发(QbD)、质量风险 管理及药物质量体系三方面入手2
1 Brenda Uratani, ICH Q8, Q9 slides. 2 吕东等.浅谈中国药品质量控制模式的变迁。中国医药工业杂志.2008;39(7):51-53. 3 Georges FRANCE, Q- IWG.Introduction to Q10 Pharmaceutical Quality System. ICH-GCG Asean Training Workshop on ICH Guidelines Q8,Q9 and Q10 (New Paradigm).Kuala Lumpur, Malaysia 26-28 July 2010。
创新药物研发中的CMC阶段性研究
创新药物研发中的CMC阶段性研究创新药物的研发是一个相当复杂和漫长的过程，包括临床前研究和临床阶段研究。
其中，临床前研究阶段包括了CMC（化学、制造和控制）的研究。
CMC阶段研究是确保药物安全性和有效性的关键部分，它集中在药物的化学特性、制造过程和质量控制上，为药物的下一阶段开展提供了坚实的基础。
CMC阶段研究的目标是确保药物的一致性、稳定性和制造可行性。
这个阶段通常在药物获得初步的活性、毒理学和药代动力学数据之后开始。
CMC阶段研究借助严格的实验室和制造过程来确定药物的物质特性、药物的结构、纯度和稳定性等方面的信息。
在CMC阶段研究中，研究人员将进行药物的溶解度、稳定性、晶型、热力学性质等物理化学性质的研究。
他们还会研究药物在不同储存条件下的降解和分解机制，以便确定药物在实际储存和使用条件下的稳定性。
在制造过程方面，CMC阶段研究关注的是药物的制造可行性、工艺控制、污染物，以及适应不同制造规模的要求。
研究人员将开发和优化药物的制造工艺，并确保药物的批次间和批内一致性。
他们还需开展相关的分析测试，以评估药物的纯度、杂质水平和稳定性。
同时，CMC阶段研究还需要进行药物的质量控制研究。
研究人员需要确保药物的质量标准符合相关规定，并开发适当的分析方法来监测药物的质量。
他们还需要制定合适的质量控制方案，确保药物在生产过程中的质量和稳定性。
CMC阶段的研究不仅涉及实验室研究，还需要与制药厂商密切合作，确保药物的制造和质量控制过程得以规范和有效。
这些合作包括制定早期制造方案、设立质量标准、规模化生产和监控和管理药物的供应链等。
总之，CMC阶段研究是创新药物研发过程中至关重要的一部分，它确保了药物的一致性、可行性和质量控制，为药物在临床研究和上市后的生产提供了重要的科学支持和技术指导。
只有在CMC阶段研究得到充分的验证和确认后，药物才能进入下一个阶段的研究和开发。
cmc的测定方法以及影响因素doc
浓度对胶束结构的影响以扩散法和光散射法对胶束研究证实，浓度在cmc以上不太高的范围内胶束大都呈球状，为非晶态结构，有一个与液体相似的内核，由碳氢链组成。
当浓度高于l0倍c仇c时，胶束呈棒状，这种棒状结构有一定的柔顺性。
浓度再增高，棒状胶束聚集成六角束。
浓度更高时则形成层状结构。
弗罗姆黑尔兹(Fromherz)从热力学观点提出了一种块状胶束模型。
(三)胶束的形成表面活性剂的稀溶液服从理想溶液所遵循的规律。
表面活性剂在溶液表面的吸附量随溶液浓度增高而增多，当浓度达到和超过某值后，吸附量不再增加，这些过多的表面活性剂分子在溶液内以何种方式存在呢。
实践和理论均证实，它们在溶液内形成缔合体，这种缔合体称为胶束(micelle)。
1．临界胶束浓度表面活性剂在溶液中形成胶束的起始浓度称为临界胶束浓度(critical micelle concentration，缩写为cmc)。
低于此浓度，表面活性剂以单分子体方式存在于溶液中，高于此浓度它们以单体和胶束的方式同时存在于溶液内，并处于不停地缔合分解过程中。
故在温度和压力一定的条件下，测定溶液的表面张力、当量电导、渗透压、洗涤力等一系列物理化学性质随浓度变化时发现，在某一狭窄浓度区间它们发生急剧变化(见图1)。
严格地说，此狭窄浓度区间的适当值才是临界胶束浓度。
出现这种狭窄浓度区间是因为测定方法不同，临界胶束浓度也稍有不同。
不同的表面活性剂各自有其临界胶束浓度特征值。
构成胶束的表面活性剂分子，其亲油基之间的作用力为范德华力。
当表面活性剂水溶液的浓度达到cmc值后，再加入表面活性剂，其单体分子浓度不再增加，，而只能增多胶束的数量。
2．胶束的结构以扩散法和光散射法对胶束研究证实，浓度在cmc以上不太高的范围内胶束大都呈球状，为非晶态结构，有一个与液体相似的内核，由碳氢链组成。
当浓度高于l0倍c仇c时，胶束呈棒状，这种棒状结构有一定的柔顺性。
浓度再增高，棒状胶束聚集成六角束。
创新药物研发中CMC要求学习笔记
创新药物研发中的CMC要修业习笔录一、背景1、2015 年 11 月 11 日原食药监局公布2015 年第 230 号文指出：第三条、优化临床试验申请的审评审批对新药的临床试验申请，推行一次性同意，不再采纳分期申报、分期审评审批的方式；审评时要点审察临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。
增强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的交流交流，实时解决注册申请和临床试验过程中的问题。
申请人需按要求实时补报最新研究资料。
在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验达成后，申请人应实时提交试验结果及下一期临床试验方案。
未发现安全性问题的，可在与药审中心交流后转入下一期临床试验。
申请人应照实报告临床试验中发生的严重不良事件，准时提交研究年度报告；对不可以控制临床试验安全性风险的，应立刻停止临床试验。
药审中心与申请人当面交流，应就地形成会议纪要列明议定事项。
并将创新药物申请归入优先审评之中。
2、2016 年 6 月，国家食药监总局公布《药物研发与技术审评技术交流交流管理方法（试行）》，并于2018 年 3 月公布改正稿向民众征采建议：方法指出，创新药物能够在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。
3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局公布 2018 年第 50 号文，就交流交流会给出了详细安排，并重申了展开Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前交流交流会的重要性。
（十一）关于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在看管系统完美的国家和地域已经获准实行临床试验的，申请人可不经交流交流直接提出临床试验申请。
（十二）已获准展开新药临床试验的，在达成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、展开Ⅲ期临床试验以前，申请人应向药审中心提出交流交流会议申请，就包含Ⅲ期临床试验方案设计在内的要点技术问题与药审中心进行议论。
ADC药物评审遇到的CMC问题
ADC药物评审遇到的CMC问题ADC类药物技术较普通“裸”抗体药物更为复杂，技术难题多、门槛高。
ADC的设计需要考虑抗体、连接子、小分子毒素三个组成成分及它们之间的合理组合。
其中抗体的选择是ADC 设计的起点，连接子与连接技术是决定ADC成药性的关键因素，小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作用。
ADC药物也一直围绕着这三部分不断发展。
ADC药物的工艺包括了小分子药物和抗体的制备，ADC分析也相较于传统生物制药分析更为复杂，需要多种生物制药研究和分析方法，以及执行这些技术和解释数据的专业知识。
CMC(Chemical,Manufacturing and COntrOl)主要是指生产工艺、杂质研究、质量研究、稳定性研究等药学研究资料, 是药物成功开发并注册上市的关键环节之一。
CMC是Discovery与临床之间非常重要的环节。
从药物研发至最终上市，及上市后，药物CMC信息持续更新，且应用于药物开发全流程，药物分析方法开发及验证，被用于生产制造过程中监控产品的质量。
药物的物理化学性质会被详细地表征，其中含有的杂质会被鉴别并且定量，这一部分的数据会用于药物支持非临床特别是毒理学部分的研究。
制剂的处方开发，为了在整个临床研究中提供有效稳定的测试物品。
此外，药物必须制成适宜的剂型才能用于临床, 制剂工艺研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定。
ADC药物的结构复杂且设计呈现多样化，以及体内作用过程和代谢过程的复杂性，为CMC研究及药物研发全流程带来诸多挑战。
生产制造环节ADC的制造主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等过程。
连接子和小分子药物可能会作为连接子-小分子药物中间体生产，然后将连接子-小分子中间体与抗体相偶联，之后去除未连接小分子药物和裸抗，并且去除有机溶剂杂质，再根据产品配方, 配置成能够使用前的ADC 原液，并且冻干定型，中间需要对杂质的检测和药品稳定性检测，最后通过质量检测放行。
羧甲基纤维素钠(CMC)生产新工 艺技术
胰岛素抵抗，保护 β 细胞功能，具有心血管保护，减少动脉粥 样硬化发生等作用。
散稳定性等，可用作增稠剂、保水剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、助悬 浮剂、药片基质、生物基质和生物制品载体等。 （三） CMC的溶解性 CMC是一种天然的亲水物质，CMC颗粒分散在水中，会马上溶胀然后溶 解。 1、在搅拌情况下，徐徐加入CMC，可加速溶解； 2、在加热情况下，分散加入CMC，可提高溶解速度，但加热温度不宜过 高，适宜范围50°C-60°C； 3、在和其它物料混合使用时，先进行固体混合，然后再溶解，溶解速 度亦可提高； 4、在加入一种与CMC不相溶的但能和水相溶的有机溶剂如乙醇、甘油 等，然后再溶解，溶解速度将很快。 （四）包装、贮存 1、采用聚丙烯编织袋，内衬塑料袋；或采用牛皮纸复合袋，内衬塑料 袋，每袋净重25kg； 2、CMC易吸水，贮存过程中应避免包装袋破损及与水接触，应放在干燥 处． 产品规格及质量指标
CA登记号
2295-31-0
分子式
C3H3NO2S
结构式
产品规格：
外观
浅黄色片状固体
含量（ % ）
≥99
熔点（°C）
121-124°C
干燥失重（%）
≤ 0.5
包 装：25公斤/桶，纸板桶内衬双层塑料薄膜
用 途：主要用于合成马来酸罗格列酮（文迪雅），盐酸罗格列 酮（艾汀），吡格列酮，匹格列酮，安可妥的重要中间体，该类 药物在美国已成为 Ⅱ 型糖尿病患者的一线用药，它能有效改善
主要规格
型号 代替度 粘度 氯化 （DS） mpa.s 物%
PH 水份%
砷%
重金属 用途
PM7 PM7
300600 ≥0.7 6001000
≤2.068..50- ≤10 ≤0.0002≤0.0002药料用辅
儿科药物开发过程中辅料选择的cmc经验
儿科药物开发过程中辅料选择的cmc经验在儿科药物开发过程中，辅料选择是一个关键的环节。
辅料是指在制剂中起到辅助作用的非活性成分，包括流变剂、溶剂、稳定剂等。
辅料的选择对于儿科药物的安全性和药效性至关重要。
在这篇文章中，我将探讨儿科药物开发过程中辅料选择的几个关键点，并分享一些CMC经验。
1. 辅料的安全性和适用性：在儿童体内，药物代谢和消化吸收的生理过程与成人有所不同。
在选择辅料时，首先要确保其在儿童体内的安全性。
辅料的毒性研究和临床试验数据对于评估其安全性至关重要。
要考虑到儿童的特殊用药需求，如口服液体剂型的味道，应选择无刺激、易于接受的辅料。
2. 辅料的稳定性和可用性：稳定性是药物研发过程中不可忽视的因素，对于儿科药物而言，更是至关重要。
辅料的选择应考虑到其与活性药物成分之间的相互作用，以及对药物的保持稳定性的作用。
辅料的可用性也是一个重要的考虑因素，需要确保辅料易于获得并符合药物生产的要求。
3. 辅料的生物利用度和药效性：辅料的选择对药物的生物利用度和药效性有一定的影响。
在儿科药物开发中，需要考虑到辅料对药物生物利用度的影响，以确保药物能够在儿童体内获得预期的药效。
一些辅料可能会影响药物的溶解度、溶出度和吸收性。
辅料的选择应基于对药效的理解和优化。
4. 辅料的成本效益和合规性：辅料的成本效益是制定药物开发策略时需要考虑的一个重要因素。
优质的辅料可能会增加药物开发的成本，但对于确保药物的质量和安全性非常重要。
辅料的选择还要满足相关的法规和法律要求，确保药物的合规性和可上市性。
个人观点和理解：在儿科药物开发过程中，辅料选择是一个既复杂又关键的任务。
我认为，辅料的选择应该基于对儿童体内生理特点的充分了解和考虑。
在实际操作中，需要综合考虑辅料的安全性、稳定性、生物利用度、药效性、成本效益和合规性等多个因素，并根据具体药物的特性进行个体化的选择。
回顾和总结：本文讨论了儿科药物开发过程中辅料选择的重要性和关键点。
创新制剂IND,CMC研究的那些关键点
创新制剂IND，CMC研究的那些关键点药品三大属性：安全、有效、质量可控。
质量可控，对应的是药学研究，关联的是CMC，是药物进行安全性、有效性研究的基础，也是整个药物开发的基石，不容有失。
进一步细分，质量可控对应两个物质基础，原料药&制剂。
原料药IND阶段的药学研究已有很多同行进行总结，现在此重点对制剂的IND药学研究进行细述。
（PS：全文以化药创新药为研究背景。
）1. IND药学制剂－前期可以获得的信息基础创新药，除了长周期、高风险、“高利润”的习惯性标签外，实际上更重要的技术特点还有阶段性、渐进性、不确定性。
对于Ⅰ期临床申请，安全性是评价的核心；且往往由于受试者少，暴露时间相对较短，通常不需要提供完整的药学研究信息，药学审评重点为安全性相关问题，如杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等。
基于上述药学工作的一个研究逻辑和基调，药学制剂工作的开展还需要拿到尽可能多的原料药开发信息，如原料药的早期物化数据、早期质量研究数据、早期稳定性数据等。
由于早期的创新药制剂剂型多为经典剂型，如普通片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂，相对较少的接触微球、微囊、脂质体等；因此留给制剂学科的开发时间通常不多，也很少将不易解决的技术难题放在制剂学科。
故，在上述研究策略、研究逻辑的基础上，创新药早期制剂工作开展相对要求快一些。
2. I期临床试验～制剂要求&具体内容早期新药的制剂研究，通常不会占比较多的项目运转时间，所以，必须要明确做哪些最为基础的项目以支撑IND及安全性的要求。
国内可重点关注《新药I期临床试验申请技术指南》，其对制剂需要做的具体内容和要求具有非常重要的指导作用。
如，制剂处方组成、工艺描述、试制规模、灭菌除菌、质量控制、项目限度、溶出释放、批分析、关键质量属性、稳定性考察、降解产物研究，等等。
具体内容可见下表。
表2.1 I期临床试验－制剂要求3. 临床样品制备要求物质基础的来龙去脉，可以更好地解释IND药学研究的制剂要求。
【药品研发】药物研发初期CMC的研究重点
【药品研发】药物研发初期CMC的研究重点CMC(Chemical，Manufacturing and Control)主要是指生产工艺和杂质研究、质量研究、稳定性研究等药学研究资料，是药物研发的重要方面，CMC申报也是药品申报资料中非常重要的部分。
临床前研究、I期临床研究阶段属于药物研发的初期，这个阶段是药物研发淘汰率最高的阶段。
在临床前研究阶段，CMC的研究重点主要有以下几项。
1、化合物的性质对化合物的性质要有明确的认识,一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方提供重要的依据；另一方面明确了化合物的结构,可以保证化合物的稳定，保证后续研究药物的一致性。
2、剂型、处方和规格由于该阶段属于药物研发的初期阶段，随着研究的深入剂型、处方均有可能变化，同时，化合物的规格没有明确，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致及杂质的可控。
3、工艺研究在此阶段由于化合物的开发价值尚未明确，因此，研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以共药理毒理和I期临床的研究，同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质，如反应副产物、有机溶剂、重金属等进行有效的控制。
CMC申报中原料药中常见问题：（1）杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等；（2）对原料药的了解不够充分；（3）遗传毒性研究不充分；（4）缺乏药物与安全相关的临床与临床前关联评价；（5）方法及放行标准不适用。
制剂中常见问题：（1）方法及放行标准不适用；（2）处方组成中辅料的了解程度不够；（3）没有足够的稳定性数据支持临床周期；（4）设备适用性问题（5）包材相容性问题。
辅料：（1）IND中对辅料缺乏说明；（2）与药物的相容性问题；（3）标准问题（USP/NF;FDA非活性成分数据库），用CP标准可能会存在问题；（4）供应商信息（Ⅲ期以后，供应商改变后标准有没有变）；（5）创新辅料的问题；动物型辅料来源问题（如疯牛病风险）。
药物研发的基本流程 cmc
药物研发的基本流程cmc下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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儿科药物开发过程中辅料选择的cmc经验
1. 儿科药物开发过程中辅料选择的CMC经验在儿科药物开发过程中，辅料的选择对于药物的安全性、有效性和品质具有至关重要的作用。
CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls）方面的经验尤为重要，因为它涉及到药物的化学特性、生产工艺和质量控制等方面。
在选择辅料时，需要考虑到对儿童的安全性、口感和服用便利性等因素，同时确保符合相关法规和标准。
下面将从深度和广度两方面探讨儿科药物开发过程中辅料选择的CMC经验。
深度探讨：我们需要了解辅料对儿童的安全性和口感的影响。
在儿科药物开发中，辅料需要经过严格的筛选和评估，以确保其对儿童的安全性。
口感的优化也是辅料选择的重要考量因素之一。
在这方面，可以借鉴食品工程和口服制剂技术的经验，选用对儿童口感好、易接受的辅料，提高药物的服用便利性和依从性。
考虑到儿科药物的特殊用药需求，辅料的选择需要灵活和个性化。
儿科药物的剂量、给药方式、溶解性等方面与成人药物有很大的不同，因此在辅料选择上需要更加灵活和个性化。
在CMC方面的经验需要结合儿科用药的特点，采用符合儿童用药特点的辅料，并且合理设计生产工艺和质量控制方案。
广度探讨：儿科药物开发过程中的辅料选择不仅需要考虑到具体产品的特点，还需要考虑到整个行业的发展趋势和监管要求。
随着儿童药物需求的增加，该领域的相关法规和标准也在不断更新和完善。
辅料选择的CMC 经验需要紧跟行业发展的步伐，了解最新的监管政策和标准要求，确保产品的合规性和竞争力。
强调总结和回顾性内容在儿科药物开发过程中尤为重要。
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个人观点和理解：对于儿科药物开发过程中辅料选择的CMC经验，我认为需要充分考虑到儿童的用药特点和需求，选择有利于提高儿童用药依从性和安全性的辅料。
生物医药CMC工作内容
生物医药CMC工作内容随着生物医药技术的不断发展，药品的研发和生产也在不断提高。
CMC（化学、制造和控制）是生物医药研发和生产过程中的重要环节之一。
CMC工作内容涵盖了药品的化学成分、制造工艺和质量控制等方面，是保证药品质量和安全的关键环节。
一、药品化学成分药品的化学成分是药品的重要组成部分，直接关系到药品的疗效和安全性。
CMC工作人员需要对药品的化学成分进行分析和评估，确保药品的纯度和活性符合要求。
具体工作包括：1.1 药品分析技术的开发和优化，包括色谱、质谱、核磁共振等技术的应用。
1.2 药品的物理化学性质的研究和评估，包括溶解度、稳定性、pH值等指标的测试。
1.3 药品的结构鉴定和确认，包括核磁共振、质谱等技术的应用。
1.4 药品的杂质分析和控制，包括对杂质的鉴定、分离和去除等工作。
二、药品制造工艺药品的制造工艺是CMC工作的另一个重要方面。
CMC工作人员需要对药品的制造工艺进行设计和优化，确保药品的生产过程稳定可靠、符合要求。
具体工作包括：2.1 药品制备方法的开发和优化，包括发酵、纯化、结晶等技术的应用。
2.2 药品的生产工艺的设计和优化，包括反应条件、操作步骤、设备选择等方面的考虑。
2.3 药品的产量和成本分析，包括对生产过程中的各种因素进行评估和优化。
2.4 药品的质量控制，包括对生产过程中各个环节的控制和监测，确保药品的质量符合要求。
三、药品质量控制药品的质量控制是CMC工作的最终目标。
CMC工作人员需要对药品的质量进行全面的控制和监测，确保药品的质量符合要求。
具体工作包括：3.1 药品质量标准的制定和评估，包括对药品的物理化学性质、纯度、活性等方面进行评估和制定标准。
3.2 药品的稳定性研究和评估，包括对药品在不同条件下的稳定性进行研究和评估。
3.3 药品的质量监测，包括对药品的生产过程进行全面监测，确保药品符合质量标准。
3.4 药品的质量变更管理，包括对药品质量变更进行评估和管理，确保药品的质量和安全性不受影响。
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创新药物研发中的CMC要求学习笔记一、背景1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出：第三条、优化临床试验申请的审评审批对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。
加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。
申请人需按要求及时补报最新研究资料。
在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。
未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。
申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。
药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。
并将创新药物申请纳入优先审评之中。
2、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见：办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。
3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。
（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。
（十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。
申请人也可在临床研发不同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。
（十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。
药审中心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。
（重大药学变更？）药学的重大变更（包括但不限于以下）：生产 API 的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和 / 或结晶步骤所用溶剂的改变）；对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的API 质量产生影响的生产工艺；对于发酵生产或者从天然原料生产的API ，能直接或间接影响病毒或杂质清楚的生产工艺；从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产方法；对于天然原料衍生的 API ，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产国；对于发酵生产的 API ，微生物种属和 / 或菌种；质量标准的一些方面（？）；API 或者制剂的灭菌方式；给药途径；制剂的组分和 /或剂型；能影响药物质量的制剂生产工艺；能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等）参考文献：FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译；问题：盐型改变呢？以上措施，都是为了加快创新药物的研发。
那么作为研究基础之一的 CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。
二、分阶段的CMC 研究（一）、一般考虑：1、 CMC 分阶段研究的必要性在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。
在创新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。
变更是创新药研发过程中一个永恒的主题，一般情况下变更主要发生 I 、II 期临床试验阶段，进入 III 期临床后很少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存在很大的不确定性。
2、杂质研究杂质研究根据 CMC研究的阶段不同，会采取不同的要求，研究到不同的深度，但是有些一般考虑：2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证；2.2 研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中杂质的完整记录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据；2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性。
2.3.1对于创新药物中超过鉴定限度的杂质，要特别加以注意；2.3.2对于结构明确，并已知毒性的杂质，可以直接计算出每日的最大摄入量；2.3.3对于未知毒性的杂质，应该进行毒性试验（包含遗传毒性），根据 NOEL值，计算杂质的每日克接受的最大摄入量；2.3.4 要关注 API 以及制剂稳定性研究过程中产生的杂质（未知结构和已知结构都要关心），建议有意识地增加强制降解条件，并对较大杂质进行定型和/或定量研究。
3、临床试验的目的：创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。
首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持；3.1 I期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据；3.2 II期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据；3.3 III 期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分的依据。
4、晶型研究晶型研究直接关系到药物的治疗效果和制剂质量，是药物研究过程中物质研究的最高阶段，是控制药物质量的关键技术之一（特别对于难溶性API 的口服固体制剂等）。
晶型研究也有一些一般考虑。
4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性密切相关（稳定性、吸收代谢特征、毒性的影响等）；4.2 完全筛选方法的运用；4.3 晶型和制剂的相结合的系统研究方法。
参考文献：1、创新药药学研究的特点及技术考虑, 康建磊 , 《药物审评研究》， 2016年， 39（4）， 664；2、FDA，1995 年发布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译3、FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译；4、创新性化学药物杂质研究目的、思路和技术要求，魏农农，《中国新药杂志》，2008年17（16）， 14615、创新药物研发中的 CMC阶段性研究，何伍、潘卫三，《中国新药杂志》，2010 年 19（2），956、创新药物晶型研究的现状与发展需求，杜冠华等，《第五届全国晶型药物研究技术学术研讨会》大会特邀报告（二）、分阶段的 CMC 研究：1、支持Ⅰ期临床的CMC研究此阶段研发重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究；同时形成一套能有效控制产品质量的生产流程、检验放行的质量文件。
因此对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注产品质量可控，继而对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息。
1．1原料研究：1）、化合物的理化性质可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性的研究2）、制备工艺应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，要注明研究使用的溶剂、试剂和催化剂等，一般情况下不要求工艺验证。
对于无菌工艺步骤应研究灭菌 / 除菌工艺以及无菌保证措施。
3）、质量控制初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。
代表性批次的质量数据比较等。
3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析，3.2 ）有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，3.3 ）潜在遗传毒性杂质分析和控制、溶剂残留和元素杂质应符合相应的法规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。
4）、稳定性原料药稳定性研究资料：4.1 ）合适的分析方法，4.2 ）代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。
4.3 ）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。
4.4 ）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。
直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）1．2制剂研究I期临床通常采用的剂型比较简单，例如口服制剂采用粉末装胶囊，或者制备成混悬液、溶液等，以方便剂量摸索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定、安全。
应注意说明临床试验拟采用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度，保证用于临床前动物实验、临床试验等所用的药物在药物的质量上具有可比性。
1）、剂型及产品组成研究处方组成、用量（及其依据？）；辅料应符合相应的药用标准（辅料的元素杂质，基因毒性杂质、内毒素、微生物控制？）；国内外制剂中尚未使用的全新辅料应关联申报（按照要求提交辅料的CMC资料？）2）、工艺无菌制剂做灭菌工艺及无菌保证措施的验证工作；非常规工艺制剂要研究的更加详细（？，什么程度可能要具体问题具体分析，保证质量可控、批次均一等？）3）、质量控制初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法（应根据急性、产品特点等设置适宜的质控项目）。
3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步研究。
3.2 ）分析方法的专属性、灵敏度的方法学验证，3.3 ）潜在遗传毒性杂质分析和控制、元素杂质应符合相应的法规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。
3.4 ）代表性、关键的批次（安评、稳定性、拟用于临床研究等）的质量数据等。
4）、稳定性制剂稳定性研究4.1 ）合适的分析方法，4.2 ）代表性样品（动物药理毒理研究、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。
4.3 ）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。