创新药物不同研发阶段考虑与技术要求
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——《药品注册管理办法》第三十五条
临床试验样品的保存—所有样品
Phase samples :both API and phase 1 IND drug We recommend appropriately store and retain the samples for at least two years following clinical trial termination, or
中国医药注册技术联盟
11
创新药药学研究与评价的考虑(6)
其他方面的考虑
对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要 更详细的研究和控制
IND I期临床试验制剂？ IND阶段的稳定性研究 稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段 各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求
中国医药注册技术联盟
稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
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5
创新药药学研究与评价的考虑(1)
II/III期临床申请
✓ 临床专业是评价的核心
✓ 药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更 新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及 可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生 变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制 剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等
NDA申请
✓ 临床/药学专业是评价的核心
✓ 药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所 建立的药品质量控制体系进行全面评价
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6
创新药药学研究与评价的考虑(2)
根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计 划，协调开展相关工作，避免药学研究与其他研 究割裂进行
分别委托不同单位进行研究 研究之间没有沟通 药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；
12
IND申请（I期临床）药学研究
PHASE I申请
➢ 首次用于人体试验，目的是研究药物的药代动力学 /药效学特征、药物耐受等，根据研究结果再确定 详细的研发方案
➢ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、 稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
➢ 不需要提供完整的CMC信息 ➢ 因对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性
同时，药理毒理和临床研究之间脱节
——人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/2008
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7
A队 原料药合成工艺研究
B队 质量分析方法研究 委托 长毒试验—原料药混悬液
C队 制剂处方工艺研究
委托 药代研究—片剂颗粒
原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物 利用对比 30%
临床试验
phaseⅠ
Ⅱ Ⅲ
NDA
上市后
ADVERSE REACTION
REPORT Ⅳ
POST-APPROVAL CHANGES
IND
Safety
NDA
APPROVAL
Safety&efficacy
Safety,efficacy&consistency
cmc
CMC and Drug Development Cycle
长毒试验 VS 受试者暴露？
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8
创新药药学研究与评价的考虑(3)
创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息， 其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中 在风险控制和临床试验用药品的质量
临床研究阶段 临床试验类型和持续时间 受试者（志愿者/患者，人群，数量） 疾病的性质和严重性 产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂
创新药不同研发阶段 的考虑及技术要求
中国医药注册技术联盟
1
目录
前言 创新药药学研究与评价的考虑 创新药不同研发阶段药学研究技术要求 相关配套措施 结语
中国医药注册技术联盟
2
前言
创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应 按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略
研发者 ➢未按照创新药不同研发时 期开展研究，研发早期过分 强调药学方面研究 ➢委托式研究，缺乏系统研 发策略和计划，研发目标不 明确；研究者风险识别能力 和控制能力不足
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4
创新药药学研究与评价的考虑(1)
创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进 程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学 审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性， 审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应
I期临床申请 ✓ 药理毒理专业是评价的核心 ✓ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、
型/给药途径/给药剂量等） 已暴露的和潜在的风险
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9
创新药药学研究与评价的考虑(4)
创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔 实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如 批分析报告/图谱，批生产记录等）
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性， 及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性
——用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系 （如过程控制，质量标准的论证）Baidu Nhomakorabea
➢ 临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安 全性评价试验用样品的杂质数据支持
➢ 用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的 药物质量具有可比性
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10
创新药药学研究与评价的考虑(5)
其他方面的考虑
临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制 备过程应当严格执行GMP的要求
评价，延缓临床试验的情况
PHASE II/III申请 NDA申请
中国医药注册技术联盟
13
IND申请（I期临床）药学研究
withdrawal of the IND application. —guidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2008
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品
之间的相关性
审评部门 ➢未按照创新药研发不同时 期区分关注的重点，早期临 床阶段对药学部分的技术资 料要求过多 ➢创新药技术管理和风险控 制经验
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3
Discovery/screen
创新药药学研究与评价的考虑
临床前研究
SYNTHESIS PURIFICATION
ANIMAL TESTING Short Long
临床试验样品的保存—所有样品
Phase samples :both API and phase 1 IND drug We recommend appropriately store and retain the samples for at least two years following clinical trial termination, or
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创新药药学研究与评价的考虑(6)
其他方面的考虑
对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要 更详细的研究和控制
IND I期临床试验制剂？ IND阶段的稳定性研究 稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段 各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求
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稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
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5
创新药药学研究与评价的考虑(1)
II/III期临床申请
✓ 临床专业是评价的核心
✓ 药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更 新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及 可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生 变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制 剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等
NDA申请
✓ 临床/药学专业是评价的核心
✓ 药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所 建立的药品质量控制体系进行全面评价
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6
创新药药学研究与评价的考虑(2)
根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计 划，协调开展相关工作，避免药学研究与其他研 究割裂进行
分别委托不同单位进行研究 研究之间没有沟通 药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；
12
IND申请（I期临床）药学研究
PHASE I申请
➢ 首次用于人体试验，目的是研究药物的药代动力学 /药效学特征、药物耐受等，根据研究结果再确定 详细的研发方案
➢ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、 稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
➢ 不需要提供完整的CMC信息 ➢ 因对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性
同时，药理毒理和临床研究之间脱节
——人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/2008
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A队 原料药合成工艺研究
B队 质量分析方法研究 委托 长毒试验—原料药混悬液
C队 制剂处方工艺研究
委托 药代研究—片剂颗粒
原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物 利用对比 30%
临床试验
phaseⅠ
Ⅱ Ⅲ
NDA
上市后
ADVERSE REACTION
REPORT Ⅳ
POST-APPROVAL CHANGES
IND
Safety
NDA
APPROVAL
Safety&efficacy
Safety,efficacy&consistency
cmc
CMC and Drug Development Cycle
长毒试验 VS 受试者暴露？
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创新药药学研究与评价的考虑(3)
创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息， 其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中 在风险控制和临床试验用药品的质量
临床研究阶段 临床试验类型和持续时间 受试者（志愿者/患者，人群，数量） 疾病的性质和严重性 产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂
创新药不同研发阶段 的考虑及技术要求
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1
目录
前言 创新药药学研究与评价的考虑 创新药不同研发阶段药学研究技术要求 相关配套措施 结语
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2
前言
创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应 按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略
研发者 ➢未按照创新药不同研发时 期开展研究，研发早期过分 强调药学方面研究 ➢委托式研究，缺乏系统研 发策略和计划，研发目标不 明确；研究者风险识别能力 和控制能力不足
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创新药药学研究与评价的考虑(1)
创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进 程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学 审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性， 审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应
I期临床申请 ✓ 药理毒理专业是评价的核心 ✓ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、
型/给药途径/给药剂量等） 已暴露的和潜在的风险
中国医药注册技术联盟
9
创新药药学研究与评价的考虑(4)
创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔 实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如 批分析报告/图谱，批生产记录等）
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性， 及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性
——用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系 （如过程控制，质量标准的论证）Baidu Nhomakorabea
➢ 临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安 全性评价试验用样品的杂质数据支持
➢ 用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的 药物质量具有可比性
中国医药注册技术联盟
10
创新药药学研究与评价的考虑(5)
其他方面的考虑
临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制 备过程应当严格执行GMP的要求
评价，延缓临床试验的情况
PHASE II/III申请 NDA申请
中国医药注册技术联盟
13
IND申请（I期临床）药学研究
withdrawal of the IND application. —guidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2008
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品
之间的相关性
审评部门 ➢未按照创新药研发不同时 期区分关注的重点，早期临 床阶段对药学部分的技术资 料要求过多 ➢创新药技术管理和风险控 制经验
中国医药注册技术联盟
3
Discovery/screen
创新药药学研究与评价的考虑
临床前研究
SYNTHESIS PURIFICATION
ANIMAL TESTING Short Long