临床药代动力学研究和相关问题培训课件

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PK基础
吸收
吸收
=
药物从给药部位转移 到附近的组织
4
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口服进入
剂量
例如：药物S
已不是吸收的问题了
肠
肠壁
腔
吸收
代谢
体循体
代谢
测量 部位
粪便
小肠
肝
首过效应（两部分）
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PK基础
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吸收
分布
消除
6பைடு நூலகம்
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蛋白结合
f (u) =
1 n [P] 1+ [K]+[D]
[P]：蛋白浓度 n ： 固定作用部位的数量 [K]：亲和常数 [D]：药物浓度
1.0
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尿排泄的机制 4. 肾小球过滤 + 分泌物 + 重吸收
0＜CLR＜625ml/min －在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物
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P450所涉及的药物代谢%
CYP2C9 10%
CYP3A 43%
CYP1A2 CYP2
6%
E1
5%
CYP2A6 2% CYP2C19 4%
CYP2D6 30%
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肠肝循环
肝 胆汁
肠
药物和代谢物的消除
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制定I期临床研究方案经常遇到的问题
起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量 （e.g.,half log or less）。
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浓度
分布 + 消除
纯粹消除
Ci Ci/2
t 1/2
时间
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浓度
= 药物暴露的评估
AUC
=曲线下面积
时间
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I期临床药代动力学研究的方案设计
• SFDA指导原则 • 根据药物的特点设计研究
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制定I期临床研究方案经常遇到的问题
？如何确定起始剂量 ？如何进行剂量分组 ？如何确定最大耐受剂量 ？为什么要进行单剂给药的药代动力学研究 ？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究 ？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究 ？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究
碱性药物
0.8
0.6
a-酸性 糖蛋白
白蛋白
酸性药物
0.4
0.2
0
10-6 0.25
10-5
10-4
10-3
2.5
25
250
药物浓度
10-2 2500
相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和
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吸收
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I期研究起始剂量的确定
确定起始剂量的原则：安全、科学 确 定 起 始 剂 量 参 考 的 文 献 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER) FDA 对 于 I 期 临 床 研 究 提 出 了 人 体 等 效 剂 量 HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据 推算可能产生等价药效的人体剂量。
代谢 化合物
酶
活动
Ⅰ相代谢产物
酶
Ⅱ相 代谢产物
毒性
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代谢
肝代谢，还有肠、肺、血液… 代谢 = 酶类
➢ 抑制、诱导、互动 ➢ 基因、年龄、环境的影响 ➢ 区域内和区域间的个别差异性
冬夏食物不 同诱导可能 不同
药物在体内发生了什么
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定义
分布
吸收
Resorption= Absorption + first pass effect
消除
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概念
药代动力学（PK）
药效动力学（PD）
治疗
剂量 途径
血浆浓度 作用部位
效应
PK/PD
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PK基础
定义
药物代谢动力学 =
分布
消除
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代谢 吸收和分布
Ⅰ相代谢 例：CYP酶－微粒体
Ⅱ相代谢 例：磺基转移酶－胞浆
排泄
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不同剂型采用不同的给药途径
血液样品
尿，粪便，胆汁…
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浓度
Cmax
Resorption
吸收（主要的）
＋
分布
＋
消除
时间
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