2-氨基丙醇文献综述

2-氨基丙醇（AP）技术调研

第一节概述

AP是氨基醇类化合物中比较有代表性的物质，是制药及农产品行业中的重要原料、中间体和手性助剂，尤其在在不对称合成中作为手性源和手性修饰物有着广泛的应用，除上述主要应用外, 它还可用作生物质的低温结晶抑制剂，共沸精熘分离伯胺和叔胺的混合物的夹带剂。AP具有L型和D 型两种旋光异构体，D-AP在合成和应用方面的报道极少，作为合成左旋氧氟沙星等高效抗菌药物的重要中间体，L-AP则具有广阔的市场前景，在合成及应用方面的报道较多。左旋氧氟沙星抗菌活性为氧氟沙星的两倍，且毒副作用小，水溶性大，是喹诺酮类中优秀的广谱抗菌药物之一，是国内销量排名第一的抗生素，而且需求量仍在不断增长。有文献报道，2009年L-AP仅在精细化工和医药领域的需求量就将达到500吨左右，随着AP成本的不断下降，应用范围的不断扩大，预计各行业对AP 的用量较大的增长，其年需求增长速度保持在15%左右。

AP的化学结构式如下：

OH NH2

OH NH2

L-AP D-AP

左氧氟沙星的有关介绍参见：左氧氟沙星市场分

析及前景展望.doc

国内外抗生素 10

只主要品种的销售情况

，AP的MSDS

参见：MSDS - AP.pdf

。

第二节主要公司及产能

L-AP最早是由日本第一制药株式会社开发上市的，目前我国也有多个化工厂在研制生产。从已知的信息来源得知：国内的生产厂家主要有上虞众昌、江西

仙居司太立医药化工厂、浙江凯迪药业有限公司，其中上虞众昌最大产能1800吨/年，实际产能800~900吨/年，约占市场70%，其余两家共占剩下30%。

第三节文献综述和路线分析

由于在医药、农业及不对成合成等方面有广泛应用，有关L-AP的合成研究很多，所以其合成方法也有很多种。广泛研究的主要有化学合成方法和生物合成方法两种方法。化学合成法中根据AP合成工艺的不同可以将合成方法分为以下几类：(l)丙氨酸直接还原法；(2)丙氨酸酯化-还原法；(3)催化加氢法；(4)氯丙醇法；(5)1-甲氧基-2-丙胺法；(6)环氧丙烷-液氨法；(7)羟基丙酮胺解法等。

一、化学合成方法

1、丙氨酸直接还原法

丙氨酸直接还原法制备AP主要是采用金属氢化物作为还原剂，目前国内外研究论文中报道的还原体系主要有LiAlH4等体系。其反应方程式如下：

NH2

OH

O Reducing agent

Solvent

NH2

OH

以LiAlH4作为还原剂，L-丙氨酸为起始物，用THF溶液作为溶剂，将其溶解后，进行回流反应即可得到产品溶液。反应液后处理过程采用CH2Cl2作为萃取剂，其中LiAlH4可以回收使用，再用一定量的水处理，过滤除去无机盐后，减压蒸馏滤液得到目标产品，收率可以达到75%。此法中还原剂所用水量的多少对产品的收率影响极大，用水量大容易形成Al(OH)3胶体，增加了后处理的难度，不易过滤；如果用水量少，必然使得还原物不能完全分解，导致产品的收率很低。由此看来此方法的后处理过程非常复杂，而且还原剂价格昂贵且操作危险，所以此方法目前很少有人采用。

中国专利CN1357534A报道了采用KBH4和ZnCl2为还原剂制备AP的工艺。

a、将KBH4和ZnCl2先在缩醚类溶剂中发生反应，然后加入L-丙氨酸发生还原反应，反应结束后在碱性条件水解，所述KBH4和ZnCl2的摩尔比为1.8~2.0:1.0，L-丙氨酸与KBH4的摩尔比为1:2；

b、分出有机层，水层萃取，合并有机层，干

燥蒸馏即得产物AP。

具体的实施例如下：

中国专利CN101660171A报道了采用电化学还原法还原丙氨酸制AP的工艺。采用离子交换膜将电解槽分成阴阳两室，阴极电解液中氨基丙酸的浓度为0.3~2.0mol/L，阴极电解液的pH为1~4；所述阳极电解液是按质量百分比浓度为2~20%的硫酸；控制电解液的温度为30~60℃，电流密度200~2000A/m2；在达到电解平衡后，将阴极电解液经过滤、中和、再过滤、蒸馏即得AP。

具体的实施例如下：

2、丙氨酸酯化-还原法

直接还原丙氨酸制备AP的方法并未达到较好的效果，还原丙氨酸酯化物相比还原丙氨酸要容易的多，目前工业上关于氨基醇类化合物合成的方法主要是以还原氨基酸酯化物为主（上虞众昌、江西仙居司太立医药化工厂、浙江凯迪药业有限公司等均有采用该方法的生产线），采用的还原剂以硼氢化物和金属氢化物为主，常采用KBH4作为还原剂，避免了采用LiAlH4和NaBH4生产成本较高的缺点。与使用NaBH4作为还原剂的反应相比，反应效果要低很多，这是由于KBH4

体系的碱性较高，丙氨酸酯容易水解，除此之外在较强的碱性环境中硼氢化物稳定性高，不易分解释放出氢负离子。其反应方程式如下：

NH2

OH

O

Reducing agent

Solvent

NH2

OH +ROH

NH2

OR

O

Esterification

当采用乙醇作为酯化试剂，产品后处理需使用连续萃取法，时间过长，在蒸馏时剩余较多焦油状物，损失较大，造成收率低；酯化时改用沸点低、价格便宜的甲醇为溶剂，避免了乙酰化时温度偏高易使反应生成较多副产物的缺点，甲酯化后得到氨基丙酸甲酯，直接用KBH4还原即可制得AP，后处理时先用酸化法，使AP完全成盐。采用甲醇钠代替所用的乙醇钠进行中和，然后直接蒸馏得产品，避免了后处理时造成的损失，收率可达到70%，经优化后可以达到80%以上。

丙氨酸的酯化还原法先要经过酯化反应才能得到目标产物，增加了反应步骤，这些都限制了该方法在工业生产中的应用。国内有研究者对丙氨酸酯化的还原剂硼氢化物成本高，易对环境造成污染等缺点进行了很多改良实验的研究，众多的实验证明了AlCl3，LiCl和ZnCl2能很好的克服KBH4还原过程中的众多缺点，有效的改进其还原效果，其中以ZnCl2的作用最为显著。

中国专利CN1012004331A报道了以L-丙氨酸为起始原料，经酯化后以硼氢化四甲基铵为还原剂在有机溶剂中于15~35℃还原0.5~2小时，接着在35~55℃下还原2~6小时后分离。硼氢化四甲基铵由硼氢化钾与氯化四甲基铵反应制备的，反应时加入氯化钠，反应后脱去部分水结晶分离。一次结晶分离得率≥98%，而且无需纯化，可直接用于还原。本方法由于采用了新的还原剂，使每吨L-AP 消耗的硼氢化钾由原来的2吨下降至1.25吨，大大降低了L-AP的成本。

具体的实施例如下：