天津工业大学药物合成——合成大题——必考

MeO COCl MeO CO2H MeO
MeO MeO COCl MeO
MgBr
CO2H
+
CO2
Br FGI - CN FGI
OH
FGI
O
+
Cl O
FGA
+_
O
O _ Zn Hg 浓 Cl O Br 1. MgBH4 2. PBr3 NaCN , , CN H3O+ COOH
COCl AlCl 3
MeCOCl AlCl3
OH FGA
O
BrMg +
_ 佛 克 H + MeCOCl
H
MeCOCl AlCl3
O
_ 异 PrMgBr
OH
H+
烯烃
H 2 _Pd _C
OHC OHC
O O
O O
CHO CHO
练习十二
N O
羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断
CO2
NH HO O
+ BrMg
CHO
+ MgBr
HO
Br
1. Mg , Et2O Br 2. EtCHO HO
1. PBr3 2. Mg , Et2O 3. CO2
HO O
1. SOCl2 2. N
NH
请设计一条不用格氏试剂的合成路线
O
小
1. 醇 2. 烯烃 3. 羧 酸 R 4. 羰 基 化 合 物 Ar R R CO2H CH2CO2H COR CH2COR R R' R'' C OH
反合成分析基本原则
• • • • • • • • • • 对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键相邻的C—C键优先切割 C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 C—C键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加至活基， 多分支优先添加
ROH 醇 氧 化 RCOOH 羧酸
消除反 应 RCH=CHR ' 烯
RCOCl 或 (RCO)2O RCOOR ' 酯
羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计
RCOCl . . RCO O COR ' . RCO OR ' RCO. NR'2 RCO2H RMg Br + CO2 R-Cl + NaCN SOCl2 或 PCl5
OHC OHC
O O
O O
CHO CHO
综合练习讲解
TM1 OMe OMe
OMe OMe MeO FGl + MeO NH2 HO2C
MeO MeO HN O
Cl
FGI
RO RO
H + CH2O
RO RO
FGI
RO CN RO
CI HO H Me2SO4 HO MeO MeO NH2 MeO MeO COCl HN O MeO MeO CH2O, H Cl AcOH , 80% MeO NaCN H2 O ,EtOH OMe MeO OMe CN LiAIH4
醇的合成设计
R1 O
R2
R1 R2
C
OH X
R1 + R2
OH
_
X
生成稳定的离子
切断原则(1): 最佳反应机理
CN CCR
R-(MgBr)
Me Me
C
OH CN
Me + Me
OH
_
CN
H Me Me + O
Me O Me
+ H
Me Me O
NaCN Me + H Me
OH CN
Ph Me
Ph Me
R-CN
RCOCl RCO . O .COR ' RCO .OR ' ' RCONR2
最活泼
, , R2NH R' OH RCO. OR RCOCl
. RCO NR'2
最稳定
饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计
综合练习题
• 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线
TM1 OMe OMe
CO2H
MeO MeO HN O
HO H 1 碱 CH2O H 2 碱 CH2O HO H2 Pd C HO HO O O O H+
HO HO
+ CH2 + CH2
CH CH -
H
BaSO4
练习六
HO
O
OHC O
O
OHC
O
O
Br
COOEt
COOEt
羧酸的合成设计
RCOCl . . RCO O COR ' . RCOOR ' RCO. NR'2 RCO2H RMg Br + CO2 R-Cl + NaCN SOCl2 或 PCl5
R-CN
RCOCl RCO . O .COR ' RCO .OR ' ' RCONR2
最活泼
, , R2NH R' OH RCO. OR RCOCl
. RCO NR'2
最稳定
练习十
CO2H
H2C
COOEt
-
COOH
COOEt
+
Br
OH
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
1.LiAIH4 2. PBr3
R O R' + H-
H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键
练习一
COOEt CH2OH CHO
a
b
COOEt
CHO
醇衍生物的合成设计
醚 ROR ' H 卤烃 R-X PX3 或 HX 醛 RCHO 酮 RCOR '
ROH 醇 氧 化 RCOOH 羧酸
O
b
Ph
b
OH
a
Ph
MgBr
HCHO
a
练习四
+
B OH
MgBr CH2O
Br
C
烯丙基正 离 子 A
OH
O
+ OH
_ CH=CH2
HC CH
_ HC =CH
1. Na, 液 氮 2.丙 酮 OH
H 2 _ Pd _ C BaSO4 OH H Br Br
练习五
O O
FGI HO O + HO
H O=CH2 O=CH2
CH2O
Br 1. Mg,Et2O 2 . CH2O
CHO
Mg Br Ph
练习二
OH Ph
MgBr H O
Ph
O Br
O Br H Ph H OH MgBr Ph O
Ph
H
练习三
OAc Ph
FGI
OH Ph Ph
Ph MgBr O H MgBr OEt Ph
Ph
FGI
Ph Br
FGI
MgBr + CH2CH2OH Ph
消除反 应 RCH=CHR ' 烯
RCOCl 或 (RCO)2O RCOOR ' 酯
醇的衍生物均可转化成醇再切断
练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线
OH
OAc
Ph
Ph
Ph
HO
O
Br
O O
练习二
OH
CHO
Ph
Ph Br Mg
+
FGI CH2OH
Mg Br +
OH HCl,CrO3 OH Ph
切断原则(2): 最大步骤简化 切断原则(3): 最适反应试剂
O Ph
PhMgBr
Ph
c
a
a
Ph b OH
b
最佳
O OEt
试剂简化
c
MgBr
2 PhMgBr
反应更易
Ph O Ph
叔醇含有两个相同基团可同时切断
O
COOEt
OEt
六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切 断
R R'
H O H
结
R' R MgBr + R'' + PPh3 + O O
维蒂 希反 应
RMgBr + CO2 或 R-Br + NaCN
RBr +
CH2(COOEt)2
_ ArH + ClCOR 费 克 R EtO RBr + O O
用于碳骨架延伸构建
醇衍生物均可转化成醇进行设计
醚 ROR ' H 卤烃 R-X PX3 或 HX 醛 RCHO 酮 RCOR '
OH _ C CH
OH _ _CH C
Ph Me O
_ _ Na CH _ C 液氮 O
_ - _ C CH
Ph Me
HC CH
Ph Me Ph Me
OH Et OH Et
Ph O Me Ph O Me
-
Et
Et MgBr 或 Et - Li
O
a
a
+ MeMgI
b
OH
b
最佳反应路线
MgBr + O
Br
CH2_ (COOEt)2 EtO ,EtOH
COOEt 1. 脂 水 解 _ 2.加 热( co2) COOEt
COOH
P33
练习十一
O
新合成路线
?
O + _ MeI
FGI
O
O _ CO2Et +
Br
O
Baidu Nhomakorabea
请写出合成反应
O O CO2Me 1. EtONa 2. Br CO2Me O NaNH2 MeI O O HC l H2O Me _ _ H Pd C 2 BaSO4 Me TM HO H+ OH O O